EA008002B1 - Промежуточные соединения для получения производных феноксиуксусной кислоты и способ их использования - Google Patents

Промежуточные соединения для получения производных феноксиуксусной кислоты и способ их использования Download PDF

Info

Publication number
EA008002B1
EA008002B1 EA200500447A EA200500447A EA008002B1 EA 008002 B1 EA008002 B1 EA 008002B1 EA 200500447 A EA200500447 A EA 200500447A EA 200500447 A EA200500447 A EA 200500447A EA 008002 B1 EA008002 B1 EA 008002B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
general formula
compound represented
acid
alkyl group
ethyl
Prior art date
Application number
EA200500447A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500447A1 (ru
Inventor
Нобуюки Танака
Тецуро Тамаи
Харунобу Мукаяма
Такехиро Исикава
Дзунити Кобаяси
Сатоси Акахане
Хирому Харада
Original Assignee
Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200500447A1 publication Critical patent/EA200500447A1/ru
Publication of EA008002B1 publication Critical patent/EA008002B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предлагает новые промежуточные продукты, представленные общей формулой (I) и так далее, предназначенные для получения производного феноксиуксусной кислоты, представленного общей формулой (X) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает β3-адренорецептор-стимулирующей активностью и является пригодным для лечения или профилактики ожирения, гипергликемии, заболеваний, вызванных кишечной гиперкинезией, поллакиурии, недержания мочи, депрессии или желчного конкремента. Настоящее изобретение предлагает также способ получения указанных промежуточных продуктов и способ использования указанных промежуточных продуктов.

Description

Настоящее изобретение предлагает новые промежуточные соединения для получения производного феноксиуксусной кислоты, представленного общей формулой (X)
где К1 представляет собой низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемых солей, которое обладает в3-адренорецептор-стимулирующей активностью и является пригодным для лечения или профилактики ожирения, гипергликемии, заболеваний, вызванных кишечной гиперкинезией, поллакиурии, недержания мочи, депрессии или желчного конкремента. Настоящее изобретение предлагает также способ получения указанных промежуточных продуктов и способ использования указанных промежуточных продуктов.
В А02000/02846 описан способ получения производного феноксиуксусной кислоты, представленного общей формулой (X), который включает стадию обработки амина общей формулы (IX)
алкилирующим агентом, представленным общей формулой (XI)
где К4 представляет собой низшую алкоксигруппу, К5 и К6 представляют собой низшую алкильную группу, Υ представляет собой уходящую группу, такую как п-толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонильную группу, атом хлора, брома или иода и тому подобное, в присутствии или в отсутствие основания.
Однако в ^02000/02846 не изучается и не предлагается соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения.
Авторы настоящего изобретения интенсивно исследовали новый промежуточный продукт, который может быть удобным образом и с высоким выходом превращен в производное феноксиуксусной кислоты общей формулы (X) или его фармацевтически приемлемую соль, и обнаружили, что производное феноксиуксусной кислоты (X) может быть получено из нового полуацетального соединения, представленного общей формулой (I), с очень высоким выходом. Кроме того, авторами настоящего изобретения обнаружен способ получения полуацетального соединения (I) из 2,5-ксиленола посредством подходящих процедур. На основании этих открытий было достигнуто настоящее изобретение.
Следовательно, настоящее изобретение предлагает:
(1) соединение, представленное общей формулой (I):
где каждый из К1 и К2 независимо представляет собой низшую алкильную группу;
(2) соединение по вышеуказанному п.(1), где К1 и К2 представляет собой этильную группу;
(3) способ получения соединения, представленного общей формулой (I):
где каждый из К1 и К2 независимо представляет собой низшую алкильную группу, который включает стадии:
(а) обработки соединения, представленного формулой (II):
(II) соединением, представленным общей формулой (III):
сно (III) где К3 представляет собой низшую алкильную группу, с образованием соединения, представленного общей формулой (IV):
- 1 008002
где К3 имеет указанное выше значение;
(Ъ) обработки указанного соединения, представленного общей формулой (IV), соединением, представленным общей формулой (V):
2СН2СО2К1 (V) где Ζ представляет собой атом хлора, брома или йода и К1 имеет указанное выше значение, с образованием соединения, представленного общей формулой (VI):
(VI) где К1 и К3 имеют указанные выше значения;
(с) восстановления указанного соединения, представленного общей формулой (VI), с образованием соединения, представленного общей формулой (VII):
где К1 и К3 имеют указанные выше значения;
(ά) гидролиза указанного соединения, представленного общей формулой (VII), с образованием соединения, представленного общей формулой (VIII):
где К1 имеет указанное выше значение; и (е) обработки указанного соединения, представленного общей формулой (VIII), К2-ОН, где К2 имеет указанное выше значение;
(4) способ по вышеуказанному п.(3), где К1 и К2 представляют собой этильную группу и К3 представляет собой метильную группу;
(5) соединение, представленное общей формулой (IV):
где К3 представляет собой низшую алкильную группу;
(6) соединение по вышеуказанному п.(5), где К3 представляет собой метильную группу;
(7) соединение, представленное общей формулой (VI):
где каждый из К1 и К3 представляет собой независимо низшую алкильную группу; (8) соединение, представленное общей формулой (VII):
где каждый из К1 и К3 представляет собой независимо низшую алкильную группу;
(9) соединение по вышеуказанному п.(7) или (8), где К1 представляет собой этильную группу и К3 представляет собой метильную группу;
(10) соединение, представленное общей формулой (VIII):
где К1 представляет собой низшую алкильную группу;
(11) соединение по п.10, где К1 представляет собой этильную группу;
(12) способ получения соединения, представленного общей формулой (X):
- 2 008002
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой низшую алкильную группу, который включает стадию обработки соединения, представленного общей формулой (I):
где К1 имеет указанное выше значение и К2 представляет собой низшую алкильную группу, соединением, представленным формулой (IX):
в присутствии восстанавливающего агента и после этого необязательного образования фармацевтически приемлемой соли указанного соединения (X);
(13) способ по указанному п.(12), где К1 и К2 представляют собой этильную группу.
В настоящем изобретении термин «низшая алкильная группа» относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная группа и тому подобное.
Соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, может быть получено посредством стадий от (а) до (е), как показано на следующей схеме.
Стадия Ь
Стадия а
Основание
Основание
Стадия с
Стадия ά
Кислота где К1, К2, К3 и Ζ имеют указанные выше значения. Стадия а.
Производное фенола, представленное общей формулой (IV) , может быть получено обработкой 2,5ксиленола, представленного формулой (II), соединением, представленным общей формулой (III), в присутствии водного раствора гидроксида щелочного металла, такого как водный раствор гидроксида натрия. Количество соединения (III) и гидроксида щелочного металла обычно используют в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 3 мол.экв., считая на 1 моль 2,5-ксиленола (II). Реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 10 до приблизительно 70°С в течение периода 1-10 ч. После окончания реакции реакционный раствор нейтрализуют разбавленной кислотой, такой как разбавленная хлористо-водородная кислота. После этого осаждаемые кристаллы фильтруют и сушат, получая при этом производное фенола общей формулы (IV).
Стадия Ь.
Производное фенола (IV) обрабатывают эфиром галогенуксусной кислоты общей формулы (V) в присутствии основания в инертном растворителе, получая при этом соединение, представленное общей формулой (VI). Инертные растворители, используемые в реакции, включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или тому подобное, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или тому подобное, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или тому подобное. Растворители можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Основание, используемое в реакции, включает в себя карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или тому подобное. Эфир галогенуксусной кислоты (V) включает в себя С1СН2СО2К1, ВгСН2СО2К1 или ЮЩСО^К.1. Количество галогенуксусной кислоты (V) и основания используют обычно в диапазоне приблизительно от 1 до
- 3 008002 приблизительно 5 мол.экв. на основании 1 моля производного фенола (IV). Эфир галогенуксусной кислоты (V) и основание обычно используют в эквимолярном количестве, но любой из них может быть использован в избытке. Реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 0 до приблизительно 100°С в течение периода 1-24 ч. После окончания реакции, экстракции реакционной смеси и дополнительного концентрирования обычными методами получают соединение общей формулы (VI).
Стадия с.
Восстановление соединения (VI) с использованием восстанавливающего агента в инертном растворителе дает ацетальное производное, представленное общей формулой (VII). Инертные растворители, используемые в реакции, включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан или тому подобное, эфиры органических карбоновых кислот, такие как этилацетат или тому подобное, ацетонитрил или тому подобное. Растворители могут быть использованы по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Восстанавливающие агенты, используемые в реакции, включают в себя систему йодида натрия и триалкилхлорсилана, такого как хлортриметилсилан, хлортриэтилсилан, трет-бутилдиметилхлорсилан или тому подобное, которые обычно используют в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 6 мол.экв., в расчете на 1 моль соединения (VI). Реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от -30 до приблизительно 30°С в течение периода от 10 мин до 12 ч. После окончания реакции, экстракции реакционной смеси и дополнительного концентрирования обычными процедурами получают ацетальное производное общей формулы (VII).
Стадия б.
Гидролиз ацетального производного (VII) с использованием кислоты в подходящем растворителе дает альдегидное производное, представленное общей формулой (VIII). Растворитель, используемый в реакции гидролиза, включает в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан или тому подобное, кетоны, такие как ацетон или тому подобное, ацетонитрил или тому подобное. Растворители могут быть использованы по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Растворители могут быть также использованы в комбинации с водой. Используемая в реакции кислота включает в себя 5-20% перхлорной кислоты, 1-10% хлористо-водородной кислоты, 1-10% серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты или тому подобное, ее обычно используют в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 2,5 мол.экв. в расчете на 1 моль ацетального производного (VII). Реакцию гидролиза обычно проводят при температуре приблизительно от 0 до приблизительно 50°С в течение периода 0,5-24 ч. После окончания реакции, экстракции реакционной смеси и дополнительного концентрирования обычными процедурами получают производное альдегида (VIII).
Стадия е.
Производное полуацеталя, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, может быть получено обработкой альдегида (VIII) Я2ОН, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или тому подобное. Реакция присоединения Я2ОН к производному альдегида (VIII) протекает быстро, и последующая кристаллизация из подходящего растворителя дает производное полуацеталя общей формулы (I). Количество Я2ОН обычно используют в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 10 мол.экв., в расчете на 1 моль альдегида (VIII). В случае использования кислоты, ее обычно применяют в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,1 мол. экв., в расчете на 1 моль альдегида (VIII). Растворители для кристаллизации включают в себя смешанный растворитель Я2ОН в комбинации с н-гексаном, н-гептаном, циклогексаном или тому подобное. Производное полуацеталя (I) проявляет хорошие кристаллические свойства и может сохраняться при определенном условии, например при температуре ниже 10°С, в течение продолжительного периода времени. В соответствии с этим, полуацеталь является подходящим для промышленного получения.
Способ получения производного феноксиуксусной кислоты общей формулы (X), который является применимым в качестве лекарственного средства, с использованием производного полуацеталя общей формулы (I) подробно описывается в следующей схеме.
где Я1 и Я2 имеют указанные выше значения.
Производное феноксиуксусной кислоты, представленное общей формулой (X), может быть получено обработкой производного полуацеталя общей формулы (I) амином формулы (IX) в присутствии восстанавливающего агента в инертном растворителе. Инертные растворители, используемые в реакции, включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан или тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или тому подобное, органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или тому подобное, углеводороды, такие
- 4 008002 как толуол или тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол или тому подобное, ацетонитрил или тому подобное. Растворители могут быть использованы по отдельности или в виде смеси двух или более растворителей. Восстанавливающие агенты, используемые в реакции, включают в себя гидробораны щелочных металлов, такие как ЫаВН4, Ν;·ιΒΗ3ί.’Ν. №ВН(ОЛс)3. ЫаВН(ОМе)з или тому подобное, бораны, такие как ВН3-пиридин, ВН3-№№диэтиланилин или тому подобное. Если необходимо, эти восстанавливающие агенты могут быть использованы необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористо-водородная кислота, или основания, такого как триэтиламин или тому подобное. В альтернативном случае, реакция может быть проведена в атмосфере водорода в присутствии металлического катализатора, такого как 5-10% палладий на угле, никель Ренея, оксид платины, палладиевая чернь, 10% платина на угле (сульфилированная) или тому подобное. В случае использования гидроборанов щелочных металлов или боранов в качестве восстанавливающего агента, такой восстанавливающий агент используют обычно в диапазоне приблизительно от 0,5 до приблизительно 5 мол.экв. в расчете на 1 моль производного полуацеталя (I). Реакцию проводят обычно при температуре приблизительно от 0 до приблизительно 60°С в течение периода 1-48 ч. После окончания реакции, если требуется, нерастворимые материалы отфильтровывают и реакционную смесь экстрагируют и дополнительно концентрируют обычными процедурами, получая при этом производное феноксиуксусной кислоты общей формулы (X). В альтернативном случае, реакция может быть проведена обработкой амина (IX) альдегидом общей формулы (VIII) вместо производного полуацеталя (I).
Производное феноксиуксусной кислоты (X) может быть необязательно превращено в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль общепринятыми способами. Примеры таких солей включают в себя кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и тому подобное.
Амин, представленный формулой (IX), может быть получен разделением на оптические изомеры коммерчески доступной энантиомерной смеси амина общепринятыми способами. В альтернативном случае амин (IX) может быть получен методами, описываемыми в 1. Меб. Сйет., 1997, 20(7), р. 978-981.
Соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, его полупродукты синтеза (IV), (VI), (VII) и (VIII), а также производное феноксиуксусной кислоты общей формулы (X) могут быть необязательно выделены или очищены посредством стандартных способов выделения или очистки, таких как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография и тому подобное.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно. Однако должно быть понятно, что они не должны никоим образом рассматриваться, как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1. 4-(1-Гидрокси-2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенол.
Суспензию водного раствора 5,2% гидроксида натрия (630 г), 2,5-ксиленола (100 г), водного раствора 60% диметилацеталя глиоксаля (213 г) и воды (200 г) нагревают при 55°С в течение 5 ч с перемешиванием. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к смеси добавляют последовательно ацетонитрил (90 г) и 7,4% хлористо-водородную кислоту (380 г). Осаждаемые кристаллы фильтруют, получая при этом 4-(1-гидрокси-2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенол (150 г). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ ч./млн: 2,06 (3Н, с), 2,15 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 3,35 (3Н, с), 4,23 (1Н, д, 1=6,7 Гц), 4,55 (1Н, дд, 1=6,7, 4,4 Гц), 4,96 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 6,49 (1Н, с), 7,03 (1Н, с), 8,96 (1Н, с).
Пример 2. Этил-2-[4-(1-гидрокси-2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетат.
К Ν,Ν-диметилформамиду (81 г) добавляют 4-(1-гидрокси-2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенол (20,0 г), карбонат калия (15,8 г) и этилхлорацетат (12,4 г) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем перемешивают при 71°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют смесь этилацетата и гексана. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получая при этом этил-2-[4-(1-гидрокси-2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетат (21,3 г). !Н ЯМР (СБС13) δ ч./млн: 1,28 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 2,26 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,54 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 3,22 (3Н, с), 3,50 (3Н, с), 4,27 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,61 (2Н, с), 4,80 (1Н, дд, 1=6,6, 2,3 Гц), 6,48 (1Н, с), 7,25 (1Н, с).
Пример 3. Этил-2-[4-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетат.
К перемешиваемой суспензии йодида натрия (72 г) и хлортриметилсилана (52 г) в ацетонитриле (180 г) добавляют по каплям раствор этил-2-[4-(1-гидрокси-2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетата (50 г) в ацетонитриле (80 мг) на бане со льдом и солью. Смесь перемешивают в течение 30 мин и
- 5 008002 затем добавляют толуол (400 мг) и пиридин (25 мг). Реакционную смесь промывают последовательно водным раствором тиосульфата натрия, водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом этил-2-[4-(2,2-диметоксиэтил)-2,5диметилфенокси]ацетат (43 г). 1Н ЯМР (СЭС13) δ ч./млн: 1,30 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 2,24 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 2,82 (2Н, д, 1=5,6 Гц), 3,33 (6Н, с), 4,27 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,47 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 4,60 (2Н, с), 6,50 (1Н, с), 6,97 (1Н, с).
Пример 4. Этил-2-[4-(2-формилметил)-2,5-диметилфенокси]ацетат.
Этил-2-[4-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетат (23,7 г) растворяют в ацетонитриле (110 г) при перемешивании и добавляют 10% перхлорную кислоту (120 г), затем смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между толуолом (190 г) и водой (120 г). Органический слой промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. После растворения остатка в этаноле (96 г) растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток снова растворяют этанолом (96 г) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом этил-2-[4-(2-формилметил)-2,5-диметилфенокси]ацетат (20,8 г). 1Н ЯМР (СОС13) δ ч./млн: 1,30 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 2,20 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 3,59 (2Н, д, 1=2,4 Гц), 4,27 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,62 (2Н, с), 6,56 (1Н, с), 6,94 (1Н, с), 9,66 (1Н, т, 1=2,4 Гц).
Пример 5. Этил-2-[4-(2-этокси-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетат.
Этил-2-[4-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетат (43 г) растворяют в ацетонитриле (190 г) при перемешивании. К образовавшемуся раствору добавляют 10% перхлорную кислоту (216 г) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между толуолом (340 г) и водой (200 г). Органический слой промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (180 г) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют гексаном (86 г) и этанолом (37 г). После добавления затравочных кристаллов раствор перемешивают при 0-10°С в течение 2 ч. Добавляют гексан (220 г) и образовавшуюся суспензию перемешивают при 0-10°С в течение 2 ч. Осажденные кристаллы фильтруют, получая при этом этил-2-[4-(2-этокси-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетат (21 г). !Н ЯМР (ДМСО-де) δ ч./млн: 1,06 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,21 (3Н, т, 1=7=1 Гц), 2,11 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,50-2,80 (2Н, м), 3,20-3,40 (1Н, м), 3,60-3,70 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,50-4,70 (1Н, м), 4,73 (2Н, с), 5,98 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,59 (1Н, с), 6,93 (1Н, с).
Пример 6. Этил-(-)-2-[4-[2-[[(18,2К.)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5диметилфенокси]ацетат.
Суспензию этил-2-[4-(2-этокси-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетата (5,4 г), 10% палладия на угле (50% влаги, 1,4 г), (1К,2§)-2-амино-1-(4-гидроксифенил)пропан-1-ола (3,0 г) и тетрагидрофурана (30 г) перемешивают в атмосфере водорода при 40°С в течение 3 ч. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле и промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом этил(-)-2-[4-[2-[[(18,2К.)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]ацетат (7,3 г). 1Н ЯМР (СЭС13) δ ч./млн: 0,98 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,34 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 2,60-3,00 (5Н, м), 4,31 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,49 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 4,62 (2Н, с), 6,41 (1Н, с), 6,69 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, 1=8,5 Гц).
Пример 7. Гидрохлорид этил-(-)-2-[4-[2-[[(18,2К.)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино] этил]-2,5-диметилфенокси]ацетата.
Суспензию этил-2-[4-(2-этокси-2-гидроксиэтил)-2,5-диметилфенокси]ацетата (68,7 г), 10% палладия на угле (50% влаги, 17 г), (1К,28)-2-амино-1-(4-гидроксифенил)пропан-1-ола (38,0 г) и тетрагидрофурана (380 г) перемешивают в атмосфере водорода при 40°С в течение 5 ч. После удаления катализатора фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле и последовательно промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле (200 г) и этаноле (21 г) и по каплям добавляют 20 мас.%, раствор хлорида водорода в этаноле (37,3 г). Осажденные кристаллы фильтруют, получая при этом гидрохлорид этил-(-)-2-[4-[2-[[(18,2К.)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси] ацетата (70,2 г). !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ ч./млн: 0,96 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,21 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 2,15 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 2,8-3,2 (4Н, м), 4,16 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,76 (2Н, с), 4,9-5,1 (1Н, м), 5,8-6,0 (1Н, м), 6,68 (1Н, с), 6,76 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,96 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,5-9,0 (2Н, ушир.), 9,41 (1Н, с).
Посредством производного полуацеталя, представленного общей формулой (I) настоящего изобретения, производное феноксиуксусной кислоты общей формулы (X) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получено из коммерчески доступного 2,5-ксиленола с высоким выходом и при помощи
- 6 008002 подходящих процедур. Следовательно, указанное производное полуацеталя (I) является полезным в качестве промежуточного для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения, гипергликемии, заболеваний, вызванных кишечной гиперкинезией, поллакиурии, недержания мочи, депрессии или желчного конкремента.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное общей формулой (I)
    СОгР1 (I) где каждый из К1 и К2 независимо представляет собой С1-С6алкильную группу.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 и К2 представляют собой этильную группу.
  3. 3. Способ получения соединения, представленного общей формулой (I)
    Оч^СОгН1
    Р2( (I)
    Я2 где каждый из К1 и К2 независимо представляет собой С1-С6алкильную группу, который включает стадии:
    (а) обработки соединения формулы (II)
    ОН (II) соединением, представленным общей формулой (III)
    Я3
    СНО (III)
    Р3(_ где К3 представляет собой С1-С6алкильную группу, с образованием соединения, представленного где К3 имеет указанное выше значение;
    (Ъ) обработки указанного соединения, представленного общей формулой (IV), соединением, представленным общей формулой (V):
    2СИ2СО2К1 (V) где Ζ представляет собой атом хлора, брома или иода и К1 имеет указанное выше значение, с образованием соединения, представленного общей формулой (VI) (VI)
    ОН где К1 и К3 имеют указанные выше значения;
    (с) восстановления указанного соединения, представленного общей формулой (VI), с образованием соединения, представленного общей формулой (VII)
    Оч^СОгР1 (VII)
    Я31 где К1 и К3 имеют указанные выше значения;
    (б) гидролиза указанного соединения, представленного общей формулой (VII), с образованием соединения, представленного общей формулой (VIII)
    Оч^СОгР1 (VIII) онс где К1 имеет указанное выше значение; и (е) обработки указанного соединения, представленного общей формулой (VIII), К2-ОН, где К2 имеет указанное выше значение.
  4. 4. Способ по п.3, где К1 и К2 представляют собой этильную группу и К3 представляет собой метильную группу.
  5. 5. Соединение, представленное общей формулой (IV)
    - 7 008002 где К3 представляет собой С1-С6алкильную группу.
  6. 6. Соединение по п.5, где К3 представляет собой метильную группу.
  7. 7. Соединение, представленное общей формулой (VI) где каждый из К1 и К3 представляет собой независимо С1-С6алкильную группу.
  8. 8. Соединение, представленное общей формулой (VII) где каждый из К1 и К3 представляет собой независимо С1-С6алкильную группу.
  9. 9. Соединение по п.7 или 8, где К1 представляет собой этильную группу и К3 представляет собой метильную группу.
  10. 10. Соединение, представленное общей формулой (VIII) где К1 представляет собой СгС6алкильную группу.
  11. 11. Соединение по п.10, где К1 представляет собой этильную группу.
  12. 12. Способ получения соединения, представленного общей формулой (X) или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой С1-С6алкильную группу, который включает стадию обработки соединения, представленного общей формулой (I) где К1 имеет указанное выше значение и К2 представляет собой С1-С6алкильную группу, соединением, представленным формулой (IX) в присутствии восстанавливающего агента и после этого необязательного образования фармацевтически приемлемой соли указанного соединения (X).
  13. 13. Способ по п.12, где К1 и К2 представляют собой этильную группу.
EA200500447A 2002-09-05 2002-09-05 Промежуточные соединения для получения производных феноксиуксусной кислоты и способ их использования EA008002B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2002/009034 WO2004026807A1 (ja) 2002-09-05 2002-09-05 フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500447A1 EA200500447A1 (ru) 2005-08-25
EA008002B1 true EA008002B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=32012201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500447A EA008002B1 (ru) 2002-09-05 2002-09-05 Промежуточные соединения для получения производных феноксиуксусной кислоты и способ их использования

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7329771B2 (ru)
EP (1) EP1535897A4 (ru)
JP (1) JP4206071B2 (ru)
KR (1) KR100873941B1 (ru)
CN (1) CN1308283C (ru)
AU (1) AU2002328538B2 (ru)
BR (1) BR0215859A (ru)
CA (1) CA2494176C (ru)
EA (1) EA008002B1 (ru)
HK (1) HK1080453A1 (ru)
HR (1) HRP20050215A2 (ru)
HU (1) HUP0500596A2 (ru)
IL (1) IL167167A (ru)
MX (1) MXPA05002459A (ru)
NO (1) NO330806B1 (ru)
NZ (1) NZ538535A (ru)
RO (1) RO122357B1 (ru)
SI (1) SI21701A (ru)
UA (1) UA79498C2 (ru)
WO (1) WO2004026807A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090247781A1 (en) * 2004-10-26 2009-10-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
WO2006059903A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Dsm Ip Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
EP1698648A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 DSM IP Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
WO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
EP1878718A4 (en) * 2005-04-26 2010-07-28 Kissei Pharmaceutical CRYSTAL OF A HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVY HYDROCHLORIDE 1/4 HYDRATE
DE102007028924A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den dazu korrespondierenden 2-Hydroxyalkanalen
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
US9788029B2 (en) 2014-04-25 2017-10-10 Activevideo Networks, Inc. Intelligent multiplexing using class-based, multi-dimensioned decision logic for managed networks

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE1994T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
JPH06293664A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
FR2804679B1 (fr) * 2000-02-07 2002-04-26 Clariant France Sa Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050095821A (ko) 2005-10-04
CN1308283C (zh) 2007-04-04
EA200500447A1 (ru) 2005-08-25
WO2004026807A1 (ja) 2004-04-01
US7396954B2 (en) 2008-07-08
JPWO2004026807A1 (ja) 2006-01-12
BR0215859A (pt) 2005-07-05
EP1535897A4 (en) 2005-12-28
SI21701A (en) 2005-08-31
KR100873941B1 (ko) 2008-12-15
MXPA05002459A (es) 2005-06-03
US20080045741A1 (en) 2008-02-21
AU2002328538B2 (en) 2009-03-26
NO20051683L (no) 2005-04-05
CA2494176C (en) 2010-02-02
US7393968B2 (en) 2008-07-01
US20060135605A1 (en) 2006-06-22
NO330806B1 (no) 2011-07-18
CN1668572A (zh) 2005-09-14
JP4206071B2 (ja) 2009-01-07
NZ538535A (en) 2006-08-31
HRP20050215A2 (en) 2006-09-30
IL167167A (en) 2011-02-28
EP1535897A1 (en) 2005-06-01
US20080045739A1 (en) 2008-02-21
US7402692B2 (en) 2008-07-22
US20080045740A1 (en) 2008-02-21
CA2494176A1 (en) 2004-04-01
HUP0500596A2 (en) 2006-08-28
HK1080453A1 (en) 2006-04-28
AU2002328538A1 (en) 2004-04-08
RO122357B1 (ro) 2009-04-30
US7329771B2 (en) 2008-02-12
UA79498C2 (en) 2007-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7402692B2 (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
EP1444199B1 (en) Racemic tamsulosin free base and methods of making the same
JP4132020B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法
KR20080046176A (ko) 페닐 카바메이트의 수득 방법
ZA200501883B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
LT5282B (lt) Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
US6979736B2 (en) Process for the preparation of benazepril hydrochloride
PL205574B1 (pl) Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania
JPWO2009142194A1 (ja) 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法
LV13337B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
TWI844663B (zh) 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法
JP7453365B2 (ja) 高純度のｎ－（５－メトキシ―２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド及びその製造方法
US6949653B2 (en) Methods for making 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone
KR101142052B1 (ko) 자나미비어의 제조방법
SK1092004A3 (en) Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine
JP2022529916A (ja) 置換された２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
US20070088174A1 (en) Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
JP2008517886A (ja) フェノキシ酢酸誘導体の合成
WO2013080218A1 (en) Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
KR20060109626A (ko) (-)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU