JP2005534640A - １−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オールを含有する、有効物質徐放性医薬 - Google Patents

１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オールを含有する、有効物質徐放性医薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2005534640A
JP2005534640A JP2004506791A JP2004506791A JP2005534640A JP 2005534640 A JP2005534640 A JP 2005534640A JP 2004506791 A JP2004506791 A JP 2004506791A JP 2004506791 A JP2004506791 A JP 2004506791A JP 2005534640 A JP2005534640 A JP 2005534640A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
weight
methoxy
dimethylamino
phenyl
pentan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2004506791A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005534640A5 (ja
JP5459818B2 (ja
Inventor
バートロメーウス・ヨハネス
ツィーグラー・イリス
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2005534640A publication Critical patent/JP2005534640A/ja
Publication of JP2005534640A5 publication Critical patent/JP2005534640A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5459818B2 publication Critical patent/JP5459818B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性薬学的調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、次の放出速度を有する[この速度は試験内で欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C でpH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール3-35 重量％(100 重量％有効物質に対して)を放出し,
1 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール5-50 重量％ を放出し,
2 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール10-75 重量％を放出し,
3 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール15-82重量％を放出し,
6 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 30-97重量％を放出し,
12 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール50 重量％より多くを放出し,
18 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール70 重量％より多くを放出し,
24時間後、 1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール80 重量％より多くを放出する
ことを特徴とする、上記薬学的調合物に関する。

Description

本発明は、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタ-3-オール又はその薬学的に許容し得る塩をマトリックスの形で含有する、有効物質徐放性薬学的調合物に関する。
1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールは特許文献1から鎮痛に有効な医薬として公知であり、そして経口投与することができる。1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの経口投与に通常の調合物は胃腸経路で有効物質の急速な放出を生じ、その結果として鎮痛作用がすぐに開始される。それと同時に作用の急速な減少が観察される。したがって1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを用いる強い慢性苦痛の治療は、患者の血清中で十分な有効物質濃度を保証するために、従来比較的短い間隔で、たとえば１日に４〜６回薬を投与しなければならない。しかし頻繁な投薬の必要性は投薬の際して間違が起こりやすくなり、望まれない血清濃度の変動を生じる。これは患者の薬剤服用順守及び治療効果に、特に慢性苦痛状態の治療で有害である。したがって有効物質：1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの経口投与のための遅延された遊離を有する医薬投与形（徐放性調合物）が望まれる。
従来技術において、一般に多数の種々の有効物質に対する徐放性調合物は公知である。通常の徐放性調合物は特にコーティング徐放剤及びコーティング徐放剤である。
たとえば特許文献2に記載されているようなコーティング徐放剤の場合、薬学的調合物の有効物質を含有する核は、１種以上の親水性又は疎水性ポリマーから有効物質の遊離を遅延させるコーティングを有する。
マトリックス徐放剤の場合、有効物質の遊離を調節する、１種以上の担体材料から形成されたマトリックスの形で有効物質を含有する。たとえば特許文献3には担体材料として及び部分的に有効物質の徐放担体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を用いるマトリックス調合物の製造方法が開示され、この際、この担体材料は調合物の重量の３倍より多くならず、そしてこれは16-24重量％のメトキシ含量、4-32重量％のヒドロキシプロピル含量及び少なくとも50.000の数値上の平均分子量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース少なくとも１種からなる。特許文献3に開示された調合物に含有される、15 〜 30.000 cPs (15 〜 30.000 mPa・s)の粘度（20℃で2重量％水溶液中で）のHPMCsを含有する。溶解媒体のpH値に依存しない遊離挙動は特許文献3に開示されていない。
欧州特許第0 693 475 B1号明細書 ドイツ特許公開第36 25 458 A1号公報 ドイツ特許公開第33 09 516 A1号公報
したがって、本発明の課題は1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを含有する、有効物質徐放性薬学的調合物を調製することである。
したがって、本発明の課題は、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを含む、有効物質徐放性薬学的調合物を調製することである。
この課題は、次の徐放性薬学的調合物によって解決される。すなわち1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性薬学的調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、次の放出速度を有する[この速度は試験内で欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C でpH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール3-35 重量％(100 重量％有効物質に対して)を放出し,
1 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール5-50 重量％ を放出し,
2 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール10-75 重量％を放出し,
3 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール15-82重量％を放出し,
6 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 30-97重量％を放出し,
12 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール50 重量％より多くを放出し,
18 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール70 重量％より多くを放出し,
24時間後、 1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール80 重量％より多くを放出する
ことを特徴とする、上記薬学的調合物である。
驚くべきことに、本発明の有効物質：1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールは経口投与で徐放され、したがって少なくとも１２時間間隔での投与に適当である。したがって、本発明の調合物は苦痛治療又は増加した尿意又は尿失禁, 特に切迫性尿失禁及び緊張性尿失禁の治療も可能にする。その治療経過で鎮痛薬1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールが僅かに１日１回、たとえば２４時間間隔で、又は１日２回、好ましくは１２時間間隔で有効物質の十分な血漿濃度を保証するために投与しなければならない。対応する作用時間及び十分な血中濃度の持続は刺激の研究及び実験に基づく検査によって裏付けられる。
その場合、特に驚くべきことには、本発明の調合物は徐放に基づき長時間持続する治療の有効性を比較的長い時間（少なくとも１２時間）にわたって保証するばかりでなく、同時に医薬の最初の服用で血漿中に有効物質の速やかな上昇(Anfluten)を可能にする。これは患者の苦痛緩和を生じる（“急速な開始”）。したがって苦痛を患う患者に本発明の調合物を投与した場合その苦痛を急速に緩和することができ、その時鎮痛作用が同様に急速に再び低下しない。したがって、本発明の調合物は即座に有効物質を放出する調合物の特性（医薬の投与直後に十分に高い有効物質濃度によって苦痛が急速に緩和される）と徐放性調合物の特性（より長い時間にわたって十分に高い有効物質濃度に基づく長時間持続する鎮痛作用）を一体化する。したがって苦痛の患者は、本発明の調合物形での鎮痛剤の服用によってその苦痛を有効に急性に克服することができ、そして同時に別の処置をすることなくかつ12（又は24）時間間隔で規則正しく服用するだけでより長い時間にわたって効果的に治療することができる。
同様に、当該調合物によって達成される一定の、十分な1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの有効物質濃度によって、より長い時間にわたって、そして同時に別の処置をすることなくかつ12（又は24）時間間隔で規則正しく服用するだけで、比較的長い時間にわたって増加する尿意又は尿失禁、特に切迫性尿失禁及び緊張性尿失禁を効果的に治療、処置又は軽減させることも有利である。
本発明の調合物の有効物質は徐放性マトリックスの形で含まれる。しかし有効物質を通常の放出挙動を有するマトリックスの形で含み、徐放をコーティング徐放によって達成させることも考えられる。
本発明の調合物が徐放性マトリックスを含有する場合、マトリックスは薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1-80重量％を有し、たとえばゴム、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル樹脂、蛋白質由来の材料、脂肪、ロウ、脂肪アルコール又は脂肪エステルを有する。マトリックス形成剤としての疎水性ポリマーを使用する場合、マトリックスはマトリックス形成剤5〜80重量％を有するのが好ましい。
本発明の別の対象は、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール又はその薬学的に許容し得る塩を、有効物質を徐放するマトリックスの形で含有する、徐放性薬学的調合物であって、その際マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1〜80重量％、特に5〜80重量％を含有し、そしてこれは薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °C で粘度3．000〜150．000 mPa.sを有することを特徴とする（この場合粘度測定は欧州薬局方にしたがってキャピラル−ビスコメーターを用いて行う）。この調合物は上記の本発明の放出プロフィールを有する。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として2重量％水溶液の形で20 °Cで粘度50．000〜150．000 mPa.sを有するセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを使用するのが好ましい。
特に適する薬学的に許容し得るマトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースよりなる群から選ばれ、特にＨＰＭＣｓ、ヒドロキシエチルセルロース及びHPMCsよりなる群から選ばれる。最も好ましくは2重量％水溶液の形で20° C で測定された粘度約100.000 mPa.sのHPMCsである。
有効物質：1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールはそのまま、すなわち遊離塩基として、しかもまた薬学的に許容し得る塩の形で、たとえば塩酸塩として存在することができる。遊離塩基の製造は欧州特許公開第0 693 475 A1号公報から公知である。欧州特許公開第0 693 475 A1号公報に薬学的に許容し得る塩（たとえば塩酸塩）の製造が開示されていない場合にかぎり、これらは公知技術で通常の周知の方法を用いて遊離塩基から出発して得られる。
1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールは、２個の不斉中心を有するので、この化合物は４つの異なる立体異性体の形で存在することができる。本発明の調合物において、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを任意の混合割合での４つのジアステレオマーすべての混合物として、しかしまた４つの立体異性体のうちの２又は３つの混合物として又は立体異性体純粋な形で存在することができる。この際、好ましい立体異性体は(+)-(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール及び (-)-(1S,2S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールであって、これらは本発明の調合物において、混合物として、特に1:1-混合物（ラセミ化合物）として、又は特に好ましくは異性体純粋な形で存在することができる。したがって“有効物質”とは本発明の目的に関して、種々のその立体異性体の混合物として又はその純粋な立体異性体の１つとして、それぞれ遊離塩基として又は薬学的に許容し得る塩の形での1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを意味する。
本発明の医薬において、徐放性有効物質含量が好ましくは0,5〜85重量％及び薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量は8 〜 40重量％である。徐放性有効物質含量が3 〜70重量％、特に8 〜66重量％及び薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が10 〜 35重量％、特に10〜 30重量％であるのが特に好ましい。有効物質として対掌体純粋な(+)-(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール（(+)- 及び (-)-対掌体と大過剰の(+)-対掌体の混合物）を使用した場合、有効物質含量は下限、すなわち0,5 〜 25重量％（全重量に対して）であるのが特に好ましい。有効物質として対掌体純粋な(-)-(2S,3S)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール（(+)- 及び (-)-対掌体と大過剰の(-)-対掌体の混合物）を使用した場合、有効物質含量は16 〜 66重量％であるのが特に好ましい。
本発明の調合物のマトリックスのその他の成分は場合により消化のよい長鎖の（すなわち炭素原子8〜50個、好ましくは12〜40個の）置換されていないか又は置換された炭化水素、たとえば脂肪アルコール、脂肪酸グリセリルエステル、鉱油及び植物油、並びにロウであることができ、この際融点25-90° Cの炭化水素が好ましい。脂肪アルコールが特に好ましく、さらに特にラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びセチルステアリルアルコールである。マトリックス中のその含量は0 〜 60 重量％である。あるいは又は付加的にポリエチレングリコールをマトリックス中に0 〜 60 重量％の含量で含有することもできる。
更に本発明の薬学的調合物において、その他の成分として薬学的に慣用の助剤、たとえば充填剤、たとえばラクトース、微晶質セルロース（MCC）又はリン酸水素カルシウム、減摩剤（Gleitmittel）、滑沢剤及び流動調節剤、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び（又は）高分散性二酸化ケイ素を含有することができ、その錠剤中の全含量は0 〜 80重量％、好ましくは5 〜65重量％である。
しばしば有効物質の投与形からの放出速度は放出媒体のpH値に依存する。これは医薬の胃腸通過の間1以下で1に近い値から約8（von unter 1 bis etwa 8）のpH値範囲内を変動する。この変動はそれぞれの服用するヒトによって異なってよい。また服用ごとに同一のヒトの場合、種々のpH値−時間−プロフィールを胃腸通過の間に生じることができる。医薬からの有効物質の放出速度はpH値に依存するので、これは生体内で種々の放出速度を生じ、それによって種々のバイオアベラビリティーを生じる。しかし本発明の薬学的調合物からの有効物質の放出プロフィール（塩基の形で又はその薬学的に許容し得る塩の１つ）は驚くことにpH値に依存しない。たとえばこれは生理学的に胃腸通過の間に発生する。1.2, 4.0 及び6.8の環境−pH値での放出プロフィールは、相互に同一か又はpH1.2からpH2.3以上で2.3に近い値(von pH 1.2 ueber pH 2.3) 及びpH6.8〜pH7.2までのpH値−時間−プロフィールの間の放出に比べて同一である。
好ましくは錠剤形で存在する本発明の調合物からの有効物質の徐放を達成するために、有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分に対してその他に錠剤の大きさ及び組成を変えない場合、充填剤として水溶性充填剤、たとえばラクトース、不溶性の、水性媒体中で膨潤しない充填剤、たとえばリン酸水素カルシウム、又は不溶性の、水性媒体中で膨潤する充填剤、たとえば微結晶セルロースを使用するかどうかは重要でないことが分かった。このような医薬すべては、相互に対応する放出挙動を示す。
更に、驚くべきことは、所定の有効物質量での本発明の調合物において、マトリックス形成剤の量及び任意の成分の量はそれぞれ比較的大きい範囲にわたって、少なくとも12時間の又は1日2回投与での治療効果を疑うことなく（有効物質、マトリックス形成剤及びその他の任意の成分に対する上記量制限が維持されているかぎり）変動することができることである。少なくとも12時間にわたる有効性は、たとえば（調合物全体の重量に対して）約32,25重量％の有効物質含量の場合、マトリックス形成剤としての100.000 mPa.sの粘度のHPMC12,9 重量％及び充填剤として約52,6 重量％のたとえばMCC含量からなる調合物中で及び同一のHPMC約25,8 重量％及びMCC（又はラクトース一水和物）約39,7 重量％からなる調合物中で更に加えて同量の減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤と共に保証される。上記制限内でより高い又はより少ない有効物質含量の本発明の調合物に対しても同等のことがえいる。
本発明の有効物質を徐放する調合物の投与の際にヒト検体で有効物質に対する高い初回通過効果にかかわらず予期に反して即座に有効物質を放出する調合物に比べて変わらないバイオアベラビリティーが達成されることも観察され、非常に驚くべきことである。
さらに、調合物の経口投与後に生体内で血漿濃度−時間−図表中のそのt max値が2〜10時間、特に3.5〜6時間、特に好ましくは4〜5.5時間である、すなわちそのピーク−血漿−レベルが上記時間枠内で生じるような本発明の調合物が好ましい。
本発明の調合物は有効物質：1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールをそのまま及び（又は）その薬学的に許容し得る塩として投薬単位あたり通常2.5 〜 800 mg、特に5 〜 400 mg、まさに特に好ましくは10〜 250 mg（塩酸塩としての有効物質：1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの重量）を含有する。この際本発明の調合物の放出挙動は、上記含量制限が維持されているかぎり有効物質の正確な量によって左右されない。より作用の強い(+)-(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールは2,5 〜 80 mg, 特に5 〜 40 mg、まさに特に好ましくは10 〜25 mgの有効物質（その塩酸塩に対して）の量で本発明の調合物中に存在する場合が好ましいが、但し上記含量制限が維持されているという条件つきである。
有効物質の薬学的に許容し得る（又は容認された）塩は本発明の範囲において、医療適用で生理学的に（特に哺乳類及び（又は）ヒトに適用した場合）許容し得る有効物質の塩である。このような薬学的に許容し得る塩はたとえば無機又は有機酸と共に形成することができる。
本発明の薬学的調合物は簡単な錠剤として及びコーティング錠剤として、たとえばフィルム錠剤又はドラジェとして存在することができる。驚くべきことに錠剤は丸く、そして両凸である：錠剤の分割を可能にする長方形の錠剤形もありうる。更に、顆粒、回転楕円体、ペレット又はマイクロカプセルも可能であって、これらは小袋又はカプセル中に詰められるか又は圧縮して崩壊する錠剤とすることができる。
コーティング錠剤のために、１個以上のコーティング層を使用することができる。コーティング材料として、約1 〜 100 mPa.sの低粘度及び< 10.000の低分子量の公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば20℃で2重量％水溶液の形で粘度6 mPa.sのPharmacoat 606）が適当であり、これは本発明の医薬の放出プロフィールにほんの僅かに影響を与える。当業者に周知の拡散被覆処理、たとえば膨潤する、しかし水不溶性ポリ（メタ）アクリレートを主体とする拡散被覆処理は本発明の薬学的調合物からの有効物質放出の遅延の調節を生じる。好ましくは0.5 〜85 重量%、特に好ましくは3 〜 70 重量%、まさに特に好ましくは8 〜 66 重量％の有効物質含量を有し、有効物質を徐放的に放出する有効物質含有錠剤核を付加的な有効物質（これは徐放されず、最初の薬用量として放出される）と共に種々の、当業者に周知の方法、たとえば溶液又は懸濁液からの糖衣化、噴霧によって又は粉末塗布処理によって包むことができる。所望の徐放に関して、有効物質の同時の急速な上昇で本発明の薬学的調合物の最初の投与で速やかに苦痛を緩和するために必ずしも必要でない。その他の実施形態は多層錠剤及びコーティング錠剤である。この場合好ましくは0.5 〜85 重量%、特に好ましくは3 〜 70 重量%、まさに特に好ましくは8 〜 66 重量％の有効物質含量の多層錠剤の１個以上の層中に又は好ましくは0.5 〜85 重量%、特に好ましくは3 〜 70 重量%、まさに特に好ましくは8 〜 66 重量％の有効物質含量の核中に含まれる1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 又はその薬学的に許容し得る塩の１つを薬学的に許容し得るマトリックス形成剤によって徐放し、そして多層錠剤の１個以上の層中の又はコーティング錠剤の外側のコーティング層中の有効物質の放出を徐放的に行わない。多層錠剤及びコーティング錠剤は１種以上の有効物質不含コーティングを含有することができる。
徐放性薬学的調合物中の徐放性マトリックスの代わりに、普通に放出するマトリックスを使用することは有効物質の放出を徐放するコーティングによって可能となる。その際たとえば有効物質を微結晶セルロース及び場合によりその他の医薬助剤、たとえば結合剤、充填剤、減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤からなる通常のマトリックス中に含有させることができる。これらの助剤は有効物質の徐放を水性媒体中で調節する材料でコーティングされているか又は層をなしている。適する結合剤はたとえば水不溶性ロウ及びポリマー、たとえばポリメタアクリレート[Eudragit(ユードラギット)等々]又は水不溶性セルロース、特にエチルセルロースである。場合によりコーティング材料中に水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、水溶性セルロース、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、その他の水溶性剤、たとえばポリソルベート80又は親水性細孔形成剤、たとえばポリエチレングリコール、ラクトース又はマンニトールを含有することもできる。
本発明の調合物はたとえば次の一般法にしたがって製造することができる：
調合物の成分（有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分）を順番に計量し、ついで慣用の篩い機で篩分する。ここでたとえば篩い機Quadro Comil U 10を使用することができる。この際使用する篩いサイズは約0.183mmである。ついで篩いをコンテナー混合機中で、たとえばBohle コンテナーミキサー（Containermischer）中で混合する。典型的な作業条件で行う：回転数20±1U／分で持続時間約１５分±４５秒。その後、得られた粉末混合物を錠剤圧縮機で圧縮して錠剤とする。これに対して直径10mmのドラジェアーチ形のドーム（rundstempel）を備えた錠剤圧縮機 Korsch EKOを使用する。あるいは粉末混合の圧縮、ついで圧縮物の篩分（Comil 3mm 摩擦薄刃篩、ついで1.2mm円形細孔篩）を行うこともできる。この場合生じる顆粒を引き続き上記のように滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）の添加下にたとえば10mmドームを備えたEKO錠剤圧縮機で圧縮する。顆粒化を水性溶剤又は有機溶剤をベースとする湿式顆粒化によっても行うことができる。その際適当な結合剤含有又は不含の水性溶剤が好ましい。製造処理を容易にその都度の要求及び所望の投与形態に従来技術で周知の方法にしたがって適合させることができる。
本発明の薬学的調合物の製造は得られた調合物（これは1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 又はその薬学的に許容し得る塩を含有する）の放出特性の高い再生産性の点で優れている。ICH Q1AR-安定性−テスト−ガイドラインによる通常の保存条件下で少なくとも１年の保存期間の間、本発明の医薬の放出プロフィールは安定を示す。
本発明の薬学的調合物を患者に１日１回又は２回投与する場合、持続する強い苦痛で良好な治療効果が、しかしまた増加した尿意又は尿失禁, 特に緊張性尿失禁及び切迫性尿失禁の処置で良好な治療効果が確実に得られる。
したがって、本発明の別の対象は、苦痛, 特に慢性苦痛、 内臓性苦痛, 神経障害性苦痛又は急性苦痛 又は炎症性苦痛の治療用医薬の製造に本発明の薬学的調合物又は本発明の錠剤を使用する方法である。
別の対象は、 1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを苦痛, 特に 慢性苦痛, 内臓性苦痛, 神経障害性又は急性苦痛又は炎症性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法であり、この際1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールが本発明の薬学的調合物中に含まれる。
本発明の別の課題は, 増加した尿意又は尿失禁 の治療に有用であって、特に有効な薬用量(これは従来技術から周知の作用に比べて僅かな副作用及び（又は）鎮痛作用を示す。)を放出する物質もしくは薬学的調合物又は医薬を見出すことにある。
尿失禁は不随意な尿排出である。これは膀胱内の圧力が尿道（尿管）の閉鎖に必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部膀胱圧（たとえば排尿筋不安定性による）が原因で切迫性尿失禁及びとりわけ低下した括約筋（Sphinkter）圧（たとえば出産又は外科手術後）が原因で緊張性尿失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、その収縮は尿排泄を生じ、括約筋（Sphinkter）とは尿道の括約筋である。これはこの失禁タイプの混合型及びいわゆる溢流性尿失禁（たとえば良性前立腺増殖症で）又は反射性尿失禁（たとえば脊髄損傷後）を生じさせる。ことについての詳細はChutka, D.S.及び Takahahsi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595 から明らかである。
尿意は膀胱容量に適合する場合（又は膀胱容量を超えた場合）、尿排泄（排尿）を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった、時には痛みさえある、いわゆる尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱結核が原因になりうる。しかしまだすべての原因が説明されていない。
増加した尿意及び尿失禁は極めて不愉快なものとして感じられ、それ故にこの症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らかに要求がある。
驚くべきことに、増加した尿意及び特に尿失禁は下方の尿路の反射に関与する物質を用いて薬物療法で治療される（Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47）。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、たとえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アドレナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、たとえばエストラジオールである。特定のオピオイド、ジアリールメチルピペラジン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して国際特許出願公開（WO）第93/15062号明細書に記載されている。
ここで問題となる症状の場合、一般に極めて長期の薬物療法の適用が問題であり、鎮痛剤が適用された多くの状態と反対に極めて不愉快な、しかも持続する状態にこれに該当するヒトが直面してることを配慮しなければならない。したがってこれに該当するヒトが１つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換したがらないので、この際−−−鎮痛剤におけるより以上に−−−副作用を回避することに注意を払わねばならない。また持続性尿失禁治療の際に鎮痛作用も大いに望ましくない。
これに対応して、したがって本発明の別の課題は、増加した尿意又は尿失禁の治療に有用である。物質もしくは薬学的調合物又は医薬を見出すことである。
驚くべきことに、本発明者は1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール、及び特に1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを含む本発明の薬学的調合物が膀胱機能に優れた作用を有し、それ故に対応する疾患の治療に最適であることを見出した。
したがって、本発明の対象は、本発明の薬学的調合物又は本発明の錠剤を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法である。
本発明の別の対象は、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法であって, この際1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール は本発明の薬学的調合物中に含まれる。
以下に例によって本発明及び好ましい実施態様を説明するが、本発明の保護範囲はこれによって限定されない。
例１
錠剤あたり次の組成のマトリックス形成剤を錠剤2000個の仕込みサイズで下記方法で製造する：
Figure 2005534640
すべての成分を計量し、篩い機Quadro Comil U 10で篩いサイズは約０．８１３ｍｍ下で篩分し、コンテナー混合機（Bohle ＬＭ４０）中で回転数２０±１Ｕ／分で１５分±１５秒混合し、Korsch EKO圧縮機で圧縮して、直径１０ｍｍ、アーチ半径８ｍｍ及び平均錠剤重量310mgのドラジェアーチ形錠剤とする。
試験管内放出を欧州薬局方パドル法の使用下で３７℃で欧州薬局方による緩衝液ｐＨ６．８ ９００ｍｌ中で７５Ｕ／分で、そしてＵＶ−分光光度検出器を用いて測定し、その結果を次の表に示す。
Figure 2005534640
例２
錠剤あたり次の組成のマトリックス形成剤を錠剤2000個の仕込みサイズで下記方法で製造する：
Figure 2005534640
すべての成分を計量し、篩い機Quadro Comil U 10で篩いサイズは約０．８１３ｍｍ下で篩分し、コンテナー混合機（Bohle ＬＭ４０）中で回転数２０±１Ｕ／分で１５分±１５秒混合し、Korsch EKO圧縮機で圧縮して、直径１０ｍｍ、アーチ半径８ｍｍ及び平均錠剤重量310mgのドラジェアーチ形錠剤とする。
試験管内放出を欧州薬局方パドル法の使用下で３７℃で欧州薬局方による緩衝液ｐＨ６．８ ９００ｍｌ中で７５Ｕ／分で、そしてＵＶ−分光光度検出器を用いて測定し、その結果を次の表に示す。
Figure 2005534640
例３
錠剤あたり次の組成のマトリックス形成剤を錠剤2000個の仕込みサイズで下記方法で製造する：
Figure 2005534640
すべての成分を計量し、篩い機Quadro Comil U 10で篩いサイズは約０．８１３ｍｍ下で篩分し、コンテナー混合機（Bohle ＬＭ４０）中で回転数２０±１Ｕ／分で１５分±１５秒混合し、Korsch EKO圧縮機で圧縮して、直径１０ｍｍ、アーチ半径８ｍｍ及び平均錠剤重量310mgのドラジェアーチ形錠剤とする。
試験管内放出を欧州薬局方パドル法の使用下で37℃で欧州薬局方による緩衝液pH 6,8 900 ml中で75 U／分で、そしてUV−分光光度検出器を用いて測定し、その結果を次の表に示す。
Figure 2005534640
例3の錠剤を3 ヶ月 40°C及び75% 相対大気湿度で、 9 ヶ月 25°Cで 、ついで 9 ヶ月 30°Cで (ICHによる保存条件)保存する。ついで新たに試験管内放出を欧州薬局方パドル法の使用下で37℃で欧州薬局方による緩衝液pH 6,8 900 ml中で75 U／分で、そしてUV−分光光度検出器を用いて測定し、その結果を次の表に示す。
Figure 2005534640
例４
錠剤あたり次の組成のマトリックス形成剤を錠剤200個の仕込みサイズで下記方法で製造する：
Figure 2005534640
有効物質、Cellactose、Natrosol 及びCutinaを混合し、ついで乾燥棚で80 °Cに加熱し、Kenwood Chef-Kuechen混合機で顆粒化する。冷却された顆粒を1 mmの篩によって篩分する。ステアリン酸マグネシウム及びタルクとの混合した後、顆粒をEK 0 Exzeterpresse (Korsch)で圧縮して６×１５ｍｍのサイズの、折れ目線（Bruckkerbe）のある長方形錠剤となす。
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
Figure 2005534640
例５
次の組成のペレットを以下のようにして製造する：
Figure 2005534640
有効物質、Avicel 及び L-HPCをプラネットミキサー（Kenwood K-Mischer）で10分混合し、ついで水を用いて顆粒化する。湿性顆粒を0,8 x 0,8 mm鋳型のあるNica押出機で押し出し、ついで10分Nica−球形機で500Ｕ／分で丸める（負荷1ｋｇ）。ペレットを一晩50℃で乾燥棚中で乾燥させ、ついで篩フラクションを分類する。
大きさ0.6-1.0 mmのペレット（収率約95%）をＷＳＧ（Wurstereinsatzを備えたGlatt GPCG1 ）で供給温度60℃（生成物温度40℃）でAquacoat 及びDBS（Aquacoat固体顆粒に対して計算して20 %）からなる水性分散液を用いてコーティングし、それによって9.8 %の重量増加（出発重量に対して）を示す。分散液の製造は製造業者（ＦＡ．ＦＭＣ）の指示にしたがって行う。この場合DBSをトゥイーン80と一緒に水のアリコート中で均質化し、ついで希釈されたAquacoat分散液に加える。完成した分散液は20重量％の固体含量を有し、少なくとも3時間攪拌する。コーティングペレットをＷＳＧで乾燥させ、乾燥棚中で暖める（60℃で2時間）。放出の試験を例1と同様に行うが100U／分で小カゴ（Koerbchen）法によってしたがって行う。
Figure 2005534640
例６：試験物質のリスト
その効果について試験された化合物のリストは次の通りである:
Figure 2005534640
例８: 目覚めている未熟ラットの膀胱内圧測定テストシステム
Ishizuka 等 ((1997), Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 355: 787 - 793)の方法にしたがって未熟な雌性スプラーグダーレー（Sprague-Dawley）ラットの膀胱内圧測定試験を行う。膀胱カレーテル及び静脈カレーテルの注入3日後目覚めた状態で自由に動けるラットを調べる。膀胱カテーテルを圧力受容器及び注入ポンプに連結する。動物を尿容量の測定を可能にする物質代謝ケージ中に置く。生理食塩溶液を空の膀胱に注入し（10ｍｌ／ｈ）、膀胱内圧及び排尿容量を連続的に記録する。安定化段階の後、正常の再産生可能な排尿サイクルによって特徴づけられる20分の様相を記録する。詳細には下記のパラメーターを測定する：
・ 膨張圧（限界圧threshold pressure TP、排尿直前の膀胱内圧）、
・膀胱容積（bladder capacity BC、上記排尿後の残存容量＋充満段階の間注入された溶液の容量）、
・内部収縮間隔（inter-contraction interval (ICI), 排尿間の時間間隔）。
収縮圧（TP）の増加は本発明の適応症の１つで重要な治療効果を示す。内部収縮間隔（ICI）も、尿失禁の治療で物質の生理学的有効性の測定のために重要なパラメーターであり、膀胱容積（BC）も同様である。この際この疾患病型の症状に対する極めて異質の原因に基づく有効性にとって、３つのパラメーターすべてが好ましい影響を与えることは必要でない。したがってこれらのパラメーターのうちの１つにおいてしか明確な作用が確認されない場合、尿失禁又は増加された尿意での使用を完全に満足させることができる。
３つの再産生可能な排尿サイクルを基本値として記録した後、賦形剤＝0.9 % NaCl中のテスト物質1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 及び0,5 mg/kg) 及び21 (0,5 mg/kg)を静脈内投与し、膀胱内圧パラメーターでその作用を90〜 120分記録する。最大作用値で3つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する（表1）。
表1：テスト物質による膀胱内圧パラメーターの影響（基本値に対する変化率［%］）；ｎは実験動物の数に対応する。有意差（Student T-Test）:* p<0.05; ** p<0.01;*** p<0.001 。
Figure 2005534640
試験された物質は膀胱調節に明確な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適している。
特にラセミ化合物１の対掌体のうち（＋）−対掌体（化合物２）が極めて有用であり（したがって本発明の特に好ましい化合物である）、一方（−）−対掌体（化合物２１）は作用にそれほど著しく寄与しない。

Claims (15)

1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性薬学的調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、次の放出速度を有する[この速度は試験内で欧州薬局方パドル法（Ph. Eur. Paddle Method）の使用下、37 °C でpH-値6,8で緩衝液（欧州薬局方による）中で75U/分で及びUV-スペクトロメトリー検出下で測定される]：
0,5 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール3-35 重量％(100 重量％有効物質に対して)を放出し,
1 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール5-50 重量％ を放出し,
2 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール10-75 重量％を放出し,
3 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール15-82重量％を放出し,
6 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 30-97重量％を放出し,
12 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール50 重量％より多くを放出し,
18 時間後、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール70 重量％より多くを放出し,
24時間後、 1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール80 重量％より多くを放出する
ことを特徴とする、上記薬学的調合物。
1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール 又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質徐放性マトリックスの形で含む徐放性薬学的調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー1 〜 80重量％を含み、薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °Cで粘度3.000 〜150.000 mPa.sを有することを特徴とする、上記薬学的調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °C で粘度10.000 〜150.000 mPa.sを有する、請求項1又は2記載の薬学的調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは2重量％水溶液の形で20 °C で粘度50.000 〜150.000 mPa.sを有する、請求項1〜3のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースより成る群から選ばれる物質少なくとも１種を含む、請求項1〜4のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースより成る群から選ばれる物質少なくとも１種を含む、請求項1〜5のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
徐放性有効物質の含量が0,5〜 85重量％であり、そして薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が8 〜40重量％である、請求項1 〜 6のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
徐放性有効物質の含量が3〜 70重量％、特に8 〜66重量％であり、そして薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が10〜35重量％、特に10〜30重量％である、請求項1〜7のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
有効物質のピーク−血清−レベルが生体内で2〜10時間後、特に3.5〜6時間後に達成される、請求項1〜8のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
(+)-(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール又はその薬学的に許容し得る塩を含有する、請求項1〜9のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
請求項1〜10のいずれか１つに記載の薬学的調合物を含有する、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの１日２回経口投与用錠剤。
請求項1 〜 10 のいずれか１つに記載の薬学的調合物又は請求項11の錠剤を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。
増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを使用する方法において、当該1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールが請求項1〜10のいずれか１つに記載の薬学的調合物の形で含まれる、上記使用する方法。
請求項1 〜10 のいずれか１つに記載の薬学的調合物又は請求項11の錠剤を苦痛, 特に慢性苦痛, 内臓性苦痛, 神経障害性苦痛又は急性苦痛 又は炎症性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを苦痛, 特に慢性苦痛, 内臓性苦痛, 神経障害性苦痛又は急性苦痛 又は炎症性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法において、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールが請求項1〜10のいずれか１つに記載の薬学的調合物の形で含まれる、上記使用する方法。
JP2004506791A 2002-05-29 2003-05-26 １−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オールを含有する、有効物質徐放性医薬 Expired - Fee Related JP5459818B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10224108.2 2002-05-29
DE10224108A DE10224108A1 (de) 2002-05-29 2002-05-29 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
PCT/EP2003/005488 WO2003099267A1 (de) 2002-05-29 2003-05-26 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstofffreisetzung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005534640A true JP2005534640A (ja) 2005-11-17
JP2005534640A5 JP2005534640A5 (ja) 2013-12-05
JP5459818B2 JP5459818B2 (ja) 2014-04-02

Family

ID=29557413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004506791A Expired - Fee Related JP5459818B2 (ja) 2002-05-29 2003-05-26 １−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オールを含有する、有効物質徐放性医薬

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1507519B1 (ja)
JP (1) JP5459818B2 (ja)
AR (1) AR039900A1 (ja)
AT (1) ATE326218T1 (ja)
AU (1) AU2003238397A1 (ja)
CA (1) CA2488220C (ja)
DE (2) DE10224108A1 (ja)
DK (1) DK1507519T3 (ja)
ES (1) ES2263976T3 (ja)
MY (1) MY134311A (ja)
PE (1) PE20040529A1 (ja)
PL (1) PL218397B1 (ja)
PT (1) PT1507519E (ja)
WO (1) WO2003099267A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03200724A (ja) * 1989-02-21 1991-09-02 Norwich Eaton Pharmaceut Inc 二重作用錠剤
JPH07196482A (ja) * 1993-09-03 1995-08-01 Gruenenthal Gmbh 有効物質を徐々に遊離する、トラマドール塩含有薬剤
JPH0899939A (ja) * 1994-07-23 1996-04-16 Gruenenthal Gmbh 薬理学的作用を有する１ − フエニル−３− ジメチルアミノ− プロパン化合物
JPH1017497A (ja) * 1996-07-02 1998-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
JPH06172161A (ja) * 1992-12-10 1994-06-21 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10146275A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03200724A (ja) * 1989-02-21 1991-09-02 Norwich Eaton Pharmaceut Inc 二重作用錠剤
JPH07196482A (ja) * 1993-09-03 1995-08-01 Gruenenthal Gmbh 有効物質を徐々に遊離する、トラマドール塩含有薬剤
JPH0899939A (ja) * 1994-07-23 1996-04-16 Gruenenthal Gmbh 薬理学的作用を有する１ − フエニル−３− ジメチルアミノ− プロパン化合物
JPH1017497A (ja) * 1996-07-02 1998-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1507519B1 (de) 2006-05-17
PL218397B1 (pl) 2014-11-28
CA2488220C (en) 2011-02-01
DE10224108A1 (de) 2004-01-29
PL374186A1 (en) 2005-10-03
CA2488220A1 (en) 2003-12-04
EP1507519A1 (de) 2005-02-23
PE20040529A1 (es) 2004-08-24
DE50303372D1 (de) 2006-06-22
AU2003238397A1 (en) 2003-12-12
ATE326218T1 (de) 2006-06-15
ES2263976T3 (es) 2006-12-16
WO2003099267A1 (de) 2003-12-04
JP5459818B2 (ja) 2014-04-02
DK1507519T3 (da) 2006-08-28
PT1507519E (pt) 2006-08-31
MY134311A (en) 2007-12-31
AR039900A1 (es) 2005-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11007156B2 (en) Prolonged release pharmaceutical composition containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
JP2004521910A (ja) トラマドール系薬剤
JP2006528604A (ja) ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールを含む、有効物質徐放性医薬
KR20190064215A (ko) 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물
US20040197404A1 (en) Extended release oral dosage form
US7410965B2 (en) Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
JP5459818B2 (ja) １−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オールを含有する、有効物質徐放性医薬
CA2739611C (en) Pharmaceutical containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol and providing delayed release of the active ingredient
JP2009525953A (ja) ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤
WO2003017984A1 (en) A new extended release oral dosage form
JP2005504051A (ja) 新規の徐放性経口製剤
AU2002327992A1 (en) a new extended release oral dosage form
JP2004224767A (ja) ベンジルアルコール誘導体含有徐放性経口製剤
AU2002327991A1 (en) A new extended release oral dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060130

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060130

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091110

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100128

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100204

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20100507

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100518

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110125

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110519

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20110530

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20110617

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130225

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130228

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130913

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130919

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20131016

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131017

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140110

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees