PL218397B1 - Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawiera 1-dimetyloamino-3- (3-metoksyfenylo)-2- metylopentan-3-ol, oraz jego zastosowanie - Google Patents
Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawiera 1-dimetyloamino-3- (3-metoksyfenylo)-2- metylopentan-3-ol, oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL218397B1 PL218397B1 PL374186A PL37418603A PL218397B1 PL 218397 B1 PL218397 B1 PL 218397B1 PL 374186 A PL374186 A PL 374186A PL 37418603 A PL37418603 A PL 37418603A PL 218397 B1 PL218397 B1 PL 218397B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- dimethylamino
- methyl
- cellulose
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 27
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 14
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 5
- HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N Ethyl isopropyl ketone Chemical compound CCC(=O)C(C)C HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 50
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- JWPQTVRDQHIIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 4
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 4
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 4
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 4
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 2
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PZNRRUTVGXCKFC-WFASDCNBSA-N (2s,3s)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N (2s,3s)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N 0.000 description 1
- NYETWSPLTXTSOM-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;lead Chemical compound [Pb].CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 NYETWSPLTXTSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz jego zastosowanie.
1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol jest znany z opisu EP 0 693 475 B1 jako przeciwbólowo czynny środek leczniczy i może być aplikowany doustnie. Zwykłe preparaty do doustnego podawania 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu prowadzą do szybkiego uwalniania tej substancji czynnej w przewodzie żołądkowo-jelitowym, tak więc jej działanie rozpoczyna się szybko. Zarazem obserwuje się szybkie ustanie tego działania. Tym samym leczenie silnych bólów przewlekłych za pomocą 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu wymagało dotychczas podawania środka leczniczego w relatywnie krótkich odstępach, przykładowo 4 do 6 razy dziennie, aby tak zapewnić wystarczające stężenie substancji czynnej w osoczu krwi pacjenta. Konieczność częstego dawkowania prowadzi jednak łatwo do błędów przy przyjmowaniu oraz do niepożądanych wahań stężenia w osoczu, co szkodzi zdyscyplinowaniu chorych i efektywności terapeutycznej, zwłaszcza w przypadku leczenia przewlekłych stanów bólowych. Farmaceutyczna postać podawania o przedłużonym uwalnianiu (preparat o przedłużonym działaniu) do doustnego aplikowania tej substancji czynnej * 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu jest zatem godna polecenia.
W stanie techniki są ogólnie znane preparaty o przedłużonym działaniu dla dużej liczby różnych substancji czynnych. Rozpowszechnionymi postaciami o przedłużonym działaniu są m.in. powlekane i matrycowe postacie o przedłużonym działaniu. I tak np. opis EP 642788 omawia preparat farmaceutyczny, zawierający materiał nośnikowy matrycy o określonym profilu uwalniania dla stanowiącego substancję czynną - tramadolu, który jest strukturalnie różny od 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu, zastosowanego w preparacie według wynalazku. Właściwości fizyczne obu tych związków w ogóle nie są ze sobą porównywalne. W szczególności rozpuszczalności tych dwóch związków w wodzie znacząco różnią się od siebie. Z uwagi na ponad 5-krotnie wyższą rozpuszczalność tramadolu należałoby oczekiwać, że zastąpienie tramadolu przez 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol powinno prowadzić do znacznie wolniejszego uwalniania tej ostatniej substancji czynnej. Nieoczekiwanie preparat według wynalazku może być otrzymany z przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej, porównywalnym z profilem uwalniania tramadolu, pomimo znacząco różnej rozpuszczalności w wodzie obu tych substancji.
W przypadku powlekanych postaci o przedłużonym działaniu, takich jakie opisano np. w DE 36 25 458 A1, zawierający substancję czynną rdzeń preparatu farmaceutycznego zaopatruje się w opóźniającą uwalnianie substancji czynnej powłokę z jednego lub wielu hydrofilowych i/lub hydrofobowych polimerów.
W przypadku matrycowych postaci o przedłużonym działaniu substancja czynna jest zawarta w matrycy utworzonej z jednego lub wielu materiałów nośnikowych, która steruje uwalnianiem substancji czynnej. I tak przykładowo opis DE 33 09 516 A1 ujawnia sposób wytwarzania preparatów matrycowych o hydroksypropylometylocelulozie (HPMC) jako materiale nośnikowym i o częściowo opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, przy czym materiał nośnikowy stanowi nie więcej niż jedną trzecią ciężaru preparatu i składa się co najmniej z jednej hydroksypropylometylocelulozy, wykazującej zawartość metoksylu rzędu 16-24% wagowych, zawartość hydroksypropylu rzędu 4-32% wagowych i liczbowo średnią masę cząsteczkową co najmniej 50000. Preparaty, ujawnione w tym opisie DE 33 09 516 A1, zawierają celulozy HPCM o lepkości (w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C) w zakresie 15-30000 cPs (15-30000 mPa-s). Niezależnych od wartości-pH tego środowiska roztwarzającego właściwości uwalniania nie ujawnia się w tym opisie DE 33 09 516 A1.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto opracowanie farmaceutycznego preparatu o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierającego 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol.
Rozwiązuje się to zadanie dzięki preparatowi farmaceutycznemu o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, charakteryzującemu się według wynalazku tym, że matryca ta zawiera jeden lub wiele hydrofilowych lub hydrofobowych polimerów ze zbioru, obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy,
PL 218 397 B1 hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy, jako farmaceutycznie dopuszczalny środek matrycotwórczy oraz że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 0,5-85% wagowych i zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 8-40% wagowych, a in vitro preparat wykazuje następującą szybkość rozpuszczania, zmierzoną z zastosowaniem metody Paddle'ego z europejskiej farmakopei przy 75 obrotach/minutę w buforze (według europejskiej farmakopei) wobec wartości pH=6,8 w temperaturze 37°C i w warunkach spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie:
3-35% wagowych (w odniesieniu do 100% wagowych substancji czynnej)
1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 0,5 godziny,
5-50% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 1 godziny,
10-75% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 2 godzin,
15-82% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 3 godzin,
30-97% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 6 godzin, więcej niż 50% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 12 godzin, więcej niż 70% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 18 godzin, więcej niż 80% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 24 godzin.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że farmaceutycznie dopuszczalna substancja matrycotwórcza zawiera eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wykazuje/wykazują w temperaturze 20°C lepkość rzędu 3000-150000 mPa-s.
Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 10000-150000 mPa-s.
W szczególności preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które. W 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 50000-150000 mPa-s.
Ponadto preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy.
Dalej preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetyIocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
W preparacie farmaceutycznym według wynalazku zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 3-70% wagowych, zwłaszcza 8-66% wagowych, a zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 10-35% wagowych, zwłaszcza 10-30% wagowych.
Za pomocą preparatu farmaceutycznego według wynalazku szczyt poziomu substancji czynnej w osoczu in vivo osiąga się po upływie 2-10 godzin, zwłaszcza po upływie 3,5-6 godzin.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on zawiera (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku jest również tabletka do dwukrotnego dziennie, doustnego podawania 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, wyróżniająca się tym, że zawiera preparat farmaceutyczny według wynalazku.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
PL 218 397 B1
Korzystne jest zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według wynalazku, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.
Korzystne jest zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według wynalazku, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.
Nieoczekiwanie okazało się, że zgodny z wynalazkiem preparat w przypadku doustnego podawania z opóźnieniem uwalnia substancję czynną * 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i tym samym nadaje się do podawania w odstępie co najmniej 12 godzin. Preparat według wynalazku pozwala zatem na terapię przeciwbólową bądź też terapię wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania parcia i nietrzymania stresowego, w toku której 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylo-pentan-3-ol musi być podawany jeszcze tylko raz na dzień, korzystnie w odstępie 24 godzin, albo dwa razy na dzień, korzystnie w odstępie 12 godzin, by zapewnić wystarczające stężenie substancji czynnej w osoczu. Odpowiedni okres trwania działania i utrzymanie wystarczającego poziomu w osoczu krwi dokumentuje się poprzez studia symulacyjne i badania eksperymentalne.
Szczególnie nieoczekiwane jest przy tym to, że preparat według wynalazku nie tylko z powodu przedłużonego uwalniania zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne w ciągu dość długiego okresu (co najmniej 12 godzin), lecz równocześnie w przypadku pierwszego przyjęcia tego leku umożliwia szybkie wzbieranie substancji czynnej w osoczu, co prowadzi do szybkiego łagodzenia bólu u pacjenta („rapid onset” - szybkie rozpoczęcie). W przypadku podawania preparatu według wynalazku pacjentowi z bólem można jego ból szybko złagodzić bez tego, żeby działanie przeciwbólowe równie szybko osłabło ponownie. Zgodny z wynalazkiem preparat łączy tym samym właściwości preparatu o natychmiastowym uwolnieniu substancji czynnej - szybkim łagodzeniu bólu wskutek wystarczająco wysokiego stężenia substancji czynnej wnet po podaniu leku - z właściwościami preparatu o przedłużonym uwalnianiu - długotrwałym działaniu przeciwbólowym z powodu wystarczająco wysokiego poziomu substancji czynnej w ciągu długiego okresu czasu. Pacjent z bólem może zatem dzięki przyjmowaniu substancji przeciwbólowej w preparacie według wynalazku zwalczać bóle ostro działające i równocześnie bez dalszego podejmowania środków a jedynie przez regularne przyjmowanie w odstępie 12 (lub 24) godzin leczyć się w ciągu dłuższego okresu czasu.
Również korzystne jest także to, że wskutek osiągniętego dzięki tym preparatom stałego i wystarczająco wysokiego poziomu substancji czynnej : 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu w ciągu dłuższego czasu i zarazem bez podejmowania dalszych środków a jedynie dzięki regularnemu przyjmowaniu w odstępie 12 (lub 24) godzin udaje się w ciągu dłuższego czasu poddawać terapii, leczyć lub łagodzić wzmożone parcie na mocz bądź nietrzymanie moczu, zwłaszcza nietrzymanie parcia i nietrzymanie stresowe.
Ta substancja czynna w preparacie według wynalazku jest zawarta w matrycy o przedłużonym uwalnianiu. Jednakże do pomyślenia jest również to, że ta substancja czynna jest zawarta w matrycy o zwykłych właściwościach uwalniania a przedłużone uwalnianie osiąga się dzięki powłokowej postaci o przedłużonym działaniu.
Substancja czynna * 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol może występować jako taka, tj. w postaci wolnej zasady, ale także w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przykładowo w postaci chlorowodorku. Wytwarzanie tej wolnej zasady jest znane z opisu EP 0 693 475 A1. O ile w opisie EP 0 693 475 A1 nie jest też ujawnione wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak chlorowodorek, to sole te są otrzymywane z wyjściowej wolnej zasady za pomocą sposobów ogólnie znanych ze stanu techniki.
1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol wykazuje dwa ośrodki asymetrii, toteż związek ten może występować w postaci czterech różnych stereoizomerów. W preparacie według wynaIazku może 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol występować jako mieszanina wszystkich czterech diastereoizomerów o dowolnym stosunku zmieszania, ale też jako mieszanina dwóch lub trzech z tych czterech stereoizomerów lub w postaci stereoizomerycznie czystej. Korzystnymi stereoizomerami są przy tym (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i (-)-(1S,2S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, które w preparacie
PL 218 397 B1 według wynalazku mogą występować jako mieszanina, zwłaszcza jako mieszanina-1:1 (racemat), albo szczególnie korzystnie w postaci stereoizomerycznie czystej. Pod określeniem „substancja czynna” przeto dla celów niniejszego wynalazku należy rozumieć 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol jako mieszaninę jego różnych stereoizomerów albo jako jeden z jego czystych stereoizomerów, każdorazowo w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Jeśli jako substancję czynną stosuje się enancjomerycznie czysty (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol (lub mieszaninę (+)- i (-)-enancjomerów z dużym nadmiarem (+)-enancjomeru), to jest szczególnie korzystne, gdy zawartość substancji czynnej mieści się przy dolnej granicy, tj. w zakresie 0,5-25% wagowych (w odniesieniu do ciężaru łącznego). Jeśli jako substancję czynną stosuje się enancjomerycznie czysty (-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol (lub mieszaninę (+)- i (-)-enancjomerów o dużym nadmiarze (-)-enancjomeru), to szczególnie korzystne jest, żeby zawartość substancji czynnej mieściła się w zakresie 16-66% wagowych.
Dalszymi składnikami matrycy preparatu według wynalazku mogą być ewentualnie strawne, długołańcuchowe (tj. o 8-50 atomach-C, korzystnie o 12-40 atomach-C), niepodstawione lub podstawione węglowodory, takie jak np. alkohole tłuszczowe, glicerylowe estry kwasu tłuszczowego, oleje mineralne i roślinne oraz woski, przy czym korzystnymi są węglowodory o temperaturze topnienia 25-90°C. Szczególnie korzystnymi są alkohole tłuszczowe, zwłaszcza alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy i cetylostearylowy. Ich zawartość w matrycy wynosi 0-60% wagowych. Alternatywnie lub dodatkowo mogą też być zawarte w matrycy glikole polietylenowe w ilości 0-60% wagowych.
W farmaceutycznych preparatach według wynalazku nadto mogą jako dalsze składniki być zawarte farmaceutycznie rozpowszechnione substancje pomocnicze, takie jak wypełniacze, przykładowo laktoza, mikrokrystaliczna celuloza (MCC) lub wodorofosforan wapnia, środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynięcie, przykładowo talk, stearynian magnezu, kwas stearynowy i/lub wysokodyspersyjna krzemionka, których łączna zawartość w tabletce mieści się w zakresie 0-80% wagowych, korzystnie 5-65% wagowych.
Wielokroć szybkość uwalniania substancji czynnej z postaci aplikacyjnej jest zależna od wartości-pH środowiska uwalniania. Może ona podczas przejścia w przewodzie żołądkowo-jelitowym tego środka leczniczego wahać się w zakresie od poniżej 1 do około 8. Wahania te mogą być różne w porównaniu jednej przyjmującej osoby z drugą. Również w przypadku jednej i tej samej osoby w porównaniu jednego przyjmowania z drugim może zaistnieć różny profil wartość pH - czas podczas przejścia w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Jeśli szybkość uwalniania substancji czynnej ze środka leczniczego jest zależna od wartości-pH, to może to prowadzić do różnych szybkości uwalniania in vivo i tym samym do różnej biodyspozycyjności. Profile uwalniania substancji czynnej (w postaci zasady lub jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli) ze zgodnego z wynalazkiem preparatu farmaceutycznego jednakże nieoczekiwanie są niezależne od wartości-pH, jaka fizjologicznie może wystąpić podczas przejścia przewodem żołądkowo-jelitowym. Profile uwalniania w przypadku wartości-pH otoczenia rzędu 1,2, 4,0 i 6,8 są identyczne zarówno między sobą jak i w porównaniu z uwalnianiem podczas profilu wartość pH-czas dla pH 1,2, powyżej pH 2,3 i pH 6,8 do pH 7,2.
Okazało się, że dla osiągnięcia przedłużonego uwalniania substancji czynnej z korzystnie w postaci tabletki występującego preparatu według wynalazku jest nieistotne to, czy w przypadku poza niezmienionymi rozmiarami i niezmienionym składem tabletek odnośnie substancji czynnej, substancji matrycotwórczej i fakultatywnych składników jako wypełniacz stosuje się wypełniacz rozpuszczalny w wodzie, przykładowo laktozę, nierozpuszczalny wypełniacz nie pęczniejący w środowisku wodnym, przykładowo wodorofosforan wapnia, lub nierozpuszczalny wypełniacz pęczniejący w środowisku wodnym, przykładowo celulozę mikrokrystaliczną. Wszystkie takie środki lecznicze wykazują sobie odpowiadającą właściwość uwalniania.
Nieoczekiwanym jest nadto, że w zgodnych z wynalazkiem preparatach przy danej ilości substancji czynnej mogą ilości substancji matrycotwórczej i ilości składników fakultatywnych każdorazowo zmieniać się w dość szerokim zakresie bez poddawania w wątpliwość działania terapeutycznego rzędu co najmniej 12 godzin bądź przy dwukrotnym dziennie aplikowaniu (dopóki utrzymuje się wyżej podane granice ilościowe dla substancji czynnej, substancji matrycotwórczej i dalszych składników fakultatywnych). Skuteczność w ciągu co najmniej 12 godzin jest zapewniona np. przy zawartości substancji czynnej około 32,25% wagowych (odniesionej do ciężaru całego preparatu) zarówno w preparacie z około 12,9% wagowych związku HPMC o lepkości 100000 mPa-s jako substancji matrycotwórczej i z zawartości przykładowo związku MCC jako wypełniacza rzędu około 52,6% wagowych,
PL 218 397 B1 jak i w preparacie z około 25,8% wagowych tego samego związku HPMC i z około 39,7% wagowych związku MCC (lub monowodzianu laktozy) przy poza tym jednakowych ilościach środków poślizgowych, smarujących i regulujących płynięcie. W obrębie podanych granic porównywalne obowiązuje dla preparatów według wynalazku o wyższej lub niższej zawartości substancji czynnej.
Zupełnie zaskakujące jest też stwierdzenie, że w przypadku aplikowania zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej u ludzkich osobników doświadczalnych pomimo wysokiego efektu pierwszego przejścia dla substancji czynnej osiąga się wbrew oczekiwaniom niezmienioną biodyspozycyjność w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej.
Dalej są korzystnymi takie preparaty według wynalazku, których wartość-tmax na wykresie stężenie w osoczu-czas in vivo po doustnym podaniu preparatu wynosi 2-10 godzin, zwłaszcza 3,5-6 godzin a szczególnie korzystnie 4-5,5 godziny, tj. których szczyt poziomu w osoczu występuje we wskazanym okresie czasu.
Preparat według wynalazku zawiera substancję czynną: 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol jako taką lub jako farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości zazwyczaj 2,5-800 mg, zwłaszcza 5-400 mg, szczególnie korzystnie 10-250 mg (masa substancji czynnej -1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu jako chlorowodorku) na jednostkę dawkowania, przy czym na właściwość uwalniania preparatu według wynalazku nie wywiera wpływu dokładna ilość substancji czynnej, dopóki utrzymuje się wyżej podane granice zawartości. Korzystnym jest, gdy silniej czynny (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol występuje w preparatach według wynalazku w ilości 2,5-80 mg, zwłaszcza 5-40 mg a szczególnie korzystnie w ilości 10-25 mg substancji czynnej (w odniesieniu do chlorowodorku), i to pod warunkiem, że będą zachowane wyżej podane granice zawartości.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi (lub akceptowalnymi) solami substancji czynnej w myśl tego wynalazku są sole substancji czynnej, które w przypadku stosowania, zwłaszcza u ssaków i/lub ludzi są fizjologicznie zgodliwe. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole można przykładowo tworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Zgodne z wynalazkiem preparaty farmaceutyczne mogą występować zarówno jako zwykłe tabletki jak też jako tabletki powlekane, przykładowo jako tabletki z błonką lub drażetki. Zazwyczaj tabletki są okrągłe i dwuwypukłe; możliwe są też podłużne postacie tabletek, które pozwalają na podzielność tabletek. Dalej możliwe są granulaty, kuleczki, peletki lub mikrokapsułki, którymi można napełniać saszetki lub kapsułki albo które można sprasowywać do postaci tabletek rozpadających się.
Dla tabletek powlekanych można stosować jedną lub wiele powłokowych warstw. Jako materiał powłokowy nadają się znane hydroksypropylometylocelulozy o niskiej lepkości około 1-100 mPa-s i o małej masie cząsteczkowej < 10000 (np. środek Pharmacoat 606 o lepkości 6 mPa-s w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C), które wywierają tylko nieznaczny wpływ na profil uwalniania środka leczniczego według wynalazku. Znane specjaliście powłoki dyfuzyjne, przykładowo na osnowie zdolnych do pęcznienia lecz nierozpuszczalnych w wodzie poli(met)akrylanów, prowadzą do modulacji opóźniania uwolnień substancji czynnej z farmaceutycznych preparatów według wynalazku. Zawierający substancję czynną, z opóźnieniem substancję czynną uwalniający rdzeń tabletki o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, może na drodze różnych, specjaliście znanych sposobów, przykładowo drażowania, natryskiwania z roztworów lub zawiesin lub nakładania pudru, być osłonięty dodatkową substancją czynną, która bez opóźnienia uwalnia się jako dawka inicjująca, ale bez tego, żeby dla żądanego przedłużonego uwalniania w przypadku równoczesnego szybkiego napłynięcia substancji czynnej w celu szybkiego złagodzenia bólu dawka ta była nieodzownie potrzebna przy pierwszym podaniu farmaceutycznego preparatu według wynalazku. Dalsze postacie wykonania stanowią tabletki wielowarstwowe i tabletki w osłonce, w przypadku których 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedna z jego farmaceutycznie akceptowalnych soli przez farmaceutycznie akceptowalną substancję matrycotwórczą uwalnia się z opóźnieniem w jednej lub wielu warstwach tej tabletki wielowarstwowej o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, bądź w rdzeniu tabletki osłoniętej o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, a uwalnianie substancji czynnej w jednej lub wielu warstwach tabletki wielowarstwowej bądź w zewnętrznej warstwie tabletki osłoniętej następuje bez
PL 218 397 B1 opóźnienia. Tabletki wielowarstwowe i tabletki w osłonce mogą zawierać jedną lub wiele powłok bez substancji czynnej.
Zamiast matrycy uwalniającej z opóźnieniem w farmaceutycznym preparacie o przedłużonym uwalnianiu możliwe jest też stosowanie normalnie uwalniającej matrycy z powłoką przedłużającą uwalnianie substancji czynnej. Przy tym może np. substancja czynna być zawarta w zwykłej matrycy z mikrokrystalicznej celulozy i ewentualnie dalszych, farmaceutycznych substancji pomocniczych, takich jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynięcie, które pokrywa lub powleka się materiałem sterującym przedłużone uwalnianie substancji czynnej w środowisku wodnym. Odpowiednimi środkami powłokowymi są np. nierozpuszczalne w wodzie woski i polimery, takie jak polimetakrylany (Eudragit lub podobne) lub nierozpuszczalne w wodzie celulozy, zwłaszcza etyloceluloza. W materiale powłokowym ewentualnie mogą być zawarte też rozpuszczalne w wodzie polimery, takie jak poliwinylopirolidon, rozpuszczalne w wodzie celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza, inne środki rozpuszczalne wodzie, takie jak środek o nazwie Polysorbat 80, albo hydrofilowe substancje porotwórcze, takie jak glikol polietylenowy, laktoza lub mannit.
Preparaty według wynalazku można przykładowo wytwarzać następującym sposobem ogólnym:
Składniki preparatu (substancja czynna, substancja matrycotwórcza i składniki fakultatywne) kolejno odważa się i następnie przesiewa na zwykłej przesiewarce. Można tu przykładowo zastosować przesiewarkę Quadro Comil U10, przy czym użyteczna wielkość sita wynosi około 0,813 mm. Przesianą mieszankę miesza się następnie w mieszarce kontenerowej, np. w kontenerowej mieszarce Bohle; typowymi warunkami postępowania są: czas trwania około 15 min ± 45 sek przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min. Następnie otrzymaną mieszankę proszkową poddaje się w tabletkarce sprasowaniu do postaci tabletki. W tym celu może znaleźć zastosowanie np. tabletkarka Korsch EKO o drażetkowo sklepionym stemplu kulistym o średnicy 10 mm. Alternatywnie może też następować prasowanie mieszanki proszkowej i następne przesiewanie (Comill 3 mm sito potarkowej krajanki i następnie sito z otworami okrągłymi 1,2 mm) wyprasek, przy czym tak powstający granulat, następnie jak wyżej podano, wobec dodania środka smarującego (np. stearynianu magnezu) sprasowuje się np. na tabletkarce EKO za pomocą 10 mm stempli kulistych. Granulacja ta może też następować drogą granulacji mokrej na osnowie wodnych lub organicznych rozpuszczalników; korzystnymi są przy tym wodne rozpuszczalniki z lub bez odpowiedniego środka wiążącego. Sposób wytwarzania można bez trudu dopasować do danych wymagań i żądanej postaci aplikacyjnej według sposobów postępowania rozpowszechnionych w stanie techniki.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych jest znamienne wysoką odtwarzalnością właściwości uwalniania otrzymanych preparatów, które zawierają 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie akceptowalnych soli. Podczas składowania w ciągu co najmniej 1 roku w zwykłych warunkach składowania według ICH Q1AR-Stability-Testing-Guideline profil uwalniania środka leczniczego według wynalazku okazał się stabilny.
W przypadku codziennego, jedno- lub dwukrotnego przyjmowania farmaceutycznego preparatu według wynalazku przez pacjenta spolegliwie osiąga się dobrą skuteczność terapeutyczną w przypadku nie ustających silnych bólów a także dobrą skuteczność terapeutyczną w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania stresowego i nietrzymania parcia.
Stąd też dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego według wynalazku albo tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.
Dalszym zadaniem niniejszego wynalazku było opracowanie substancji bądź farmaceutycznych preparatów lub środków leczniczych, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź w leczeniu nietrzymania moczu i które uwalniałyby szczególnie skuteczne dawki, wykazujące mniejsze działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe niż znane ze stanu techniki.
Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie
PL 218 397 B1 nadmiarowe (np. przy łagodnym przeroście gruczołu krokowego) albo nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego).
I tak przykładowo nietrzymanie moczu, parcie na mocz i podwyższona częstość mikcji są wszystkie możliwymi symptomami łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Bliższe dla tego zespołu informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym to napięcie działa jako pobudzenie mikcji. Pod określeniem wzmożonego parcia na mocz rozumie się przy tym wystąpienie przedwczesnego lub coraz częściej występującego, niekiedy nawet bolesnego parcia na mocz aż do tak zwanego przymusu moczowego. Prowadzi to w następstwie do wyraźnie częstszej mikcji. Powodami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego i neurogenowe zaburzenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Jednakże nie wszystkie powody są wyjaśnione.
Wzmożone parcie na mocz, jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy.
Wzmożone parcie na mocz, a też zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle lekowo za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, albo środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenoreceptorów, jak klenbuterol, albo są hormonami, jak estradiol. Również opioidy, diarylometylopiperazyny i piperydyny opisano dla tego wskazania w publikacji WO 93/15062.
W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o bardzo długoterminowe stosowania lekowe i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej, ale nie nieznośnej sytuacji. Stąd też tu - jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na to, żeby zapobiec działaniom ubocznym, jeśli dotknięty chorobą nie miałby zamienić jednego zła na drugie. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe.
Odpowiednio zatem dalszym zadaniem niniejszego wynalazku było znalezienie substancji lub kompozycji substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
Nieoczekiwanie okazało się, że 1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol a zwłaszcza farmaceutyczne preparaty według wynalazku, zawierające 1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metylo-pentan-3-ol, wykazują znakomite działanie na czynność pęcherza i w następstwie tego świetnie nadają się do leczenia odpowiednich schorzeń.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest przeto zastosowanie preparatu farmaceutycznego według wynalazku albo tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 1-dimetylo-amino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, przy czym w preparacie farmaceutycznym według wynalazku jest zawarty
1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol.
P r z y k ł a d y
Przykłady te służą zilustrowaniu niniejszego wynalazku i korzystnych postaci wykonania, jednak nie powinny ograniczać jego zakresu ochrony.
PL 218 397 B1
P r z y k ł a d 1. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę
| Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 5 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa-s | 80 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avlcel PH 102 z firmy FA. FMC) | 50 mg |
| Monowodzian laktozy (Lactose 200 z firmy Meggle) | 169 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 3 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
Wytwarzano w szarży o wielkości 2000 tabletek w następujący sposób:
Wszystkie składniki odważono i na przesiewarce Quadro Comil U 10 przesiewano z zastosowaniem sita o wielkości 0,813 mm, w mieszarce kontenerowej (Bohle LM 40) mieszano w ciągu 15 minut ± 15 sekund przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min i na mimośrodowej prasie Korsch EKO prasowano do postaci tabletek o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie tabletki 310 mg.
Uwalnianie oznaczano z zastosowaniem metody Paddle z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH=6,8 według farmakopei europejskiej w temperaturze 37°C oraz za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie i wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 17 |
| 240 | 75 |
| 480 | 95 |
| 720 | 100 |
P r z y k ł a d 2. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę
| Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 50 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa-s | 80 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avlcel PH 102 z firmy FA. FMC) | 174 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 3 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
Wytwarzano w szarży o wielkości 2000 tabletek w następujący sposób:
Wszystkie składniki odważono i na przesiewarce Quadro Comil U 10 przesiewano z zastosowaniem sita o wielkości 0,813 mm, w mieszarce kontenerowej (Bohle LM 40) mieszano w ciągu 15 minut ± 15 sekund przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min i na mimośrodowej prasie Korsch EKO prasowano do postaci tabletek o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie tabletki 310 mg.
Uwalnianie oznaczano z zastosowaniem metody Paddle z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH=6,8 według farmakopei europejskiej w temperaturze 37°C oraz za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie i wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.
PL 218 397 B1
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 20 |
| 240 | 63 |
| 480 | 81 |
| 720 | 91 |
P r z y k ł a d 3. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę
| Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 100 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa-s | 80 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avlcel PH 102 z firmy FA. FMC) | 94 mg |
| Monowodzian laktozy (Lactose 200 z firmy Meggle) | 30 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 3 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
Wytwarzano w szarży o wielkości 2000 tabletek w następujący sposób:
Wszystkie składniki odważono i na przesiewarce Quadro Comil U 10 przesiewano z zastosowaniem sita o wielkości 0,813 mm, w mieszarce kontenerowej (Bohle LM 40) mieszano w ciągu minut ± 15 sekund przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min i na mimośrodowej prasie Korsch EKO prasowano do postaci tabletek o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie tabletki 310 mg.
Uwalnianie oznaczano z zastosowaniem metody Paddle z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH=6,8 według farmakopei europejskiej w temperaturze 37°C oraz za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie i wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 22 |
| 240 | 69 |
| 480 | 88 |
| 720 | 96 |
Tabletki według przykładu 3 składowano w ciągu 3 miesięcy w temperaturze 40°C przy 75% wilgotności względnej powietrza, w ciągu 9 miesięcy w temperaturze 25°C i w ciągu 9 miesięcy w temperaturze 30°C (warunki składowania według ICH). Następnie zbadano ponownie uwalnianie in vitro z zastosowaniem metody Paddle z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH=6,8 według farmakopei europejskiej w temperaturze 37°C oraz za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie i wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.
PL 218 397 B1
| Czas [min] | Warunki składowania | ||
| 9 miesięcy/25°C | 9 miesięcy/30°C | 3 miesiące/40°C/75% wilgotności względnej | |
| Uwolniona łączna ilość substancji czynnej [%] | |||
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 30 | 21 | 21 | 21 |
| 240 | 73 | 72 | 77 |
| 480 | 93 | 92 | 94 |
| 720 | 100 | 99 | 100 |
P r z y k ł a d 4. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę
| Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 100 mg |
| Cellactose (firma Meggle) | 72,5 mg |
| Hydroksyetyloceluloza (Natrosol 250 HX z firmy Herkules) | 12,5 mg |
| Cutina HR (firma Henkel) | 150 rag |
| Talk | 3 mg |
| Stearynian magnezu | 2 mg |
| Łączna ilość | 340 mg |
Wytwarzano w szarży o wielkości 200 tabletek, jak następuje:
Substancję czynną, środek o nazwie Cellactose, Natrosol i Cutina zmieszano, następnie ogrzewano w suszarce do temperatury 80°C i granulowano w kuchennej mieszarce Chef-Kiichenmischer firmy Kenwood. Ochłodzony granulat przesiewano przez sito-1 mm. Po wymieszaniu ze stearynianem magnezu i talkiem granulat sprasowywano na mimośrodowej prasie EK 0 (Korsch) do postaci podłużnych tabletek o wielkości 6 x 15 mm z karbem przełomowym.
Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 10 |
| 240 | 53 |
| 480 | 69 |
| 720 | 80 |
| 900 | 98 |
P r z y k ł a d 5. Peletki o następującym składzie
| Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 100 mg |
| Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza(L-HPC LH 31 z firmy Shinetsu) | 75 mg |
| Aquacoat (zawiesina wodna etylocelulozy; z firmy FMC) (liczona jako substancja sucha) | 20 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101, firma FMC) | 75 mg |
| Sebacynian dibutylowy (DBS) | 4 mg |
| Tween 80 | 0,4 mg |
| Łączna ilość | 274,4 mg |
PL 218 397 B1
Wytwarzano jak następuje:
Substancję czynną, środek Avicel i L-HPC mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce planetarnej (Kenwood K-Mischer) i następnie granulowano z wodą. Wilgotny granulat wytłaczano w wytłaczarceNica za pomocą matrycy 0,8 x 0,8 mm i następnie (ładunek 1 kg) zaokrąglano w sferonizatorze-Nica przy 500 obrotach/min. Peletki te suszono w ciągu nocy w suszarce w temperaturze 50°C, po czym klasyfikowano na frakcje sitowe.
Peletki o wielkości 0,6-1,0 mm (wydajność około 95%) powlekano w WSG (gładź GPCG1 z wkładką faszynową) w temperaturze powietrza dolotowego 60°C (temperatura produktu 40°C) za pomocą wodnej zawiesiny ze środka Aquacoat i DBS (20% w przeliczeniu na zawartość substancji stałej Aquacoat'u, tak więc wykazały one przyrost wagowy rzędu 9,8% (w odniesieniu do masy wyjściowej). Wytwarzanie tej zawiesiny następowało według danych producenta (firmy FMC), przy czym substancję DBS homogenizowano razem ze środkiem Tween 80 w częściowej ilości wody i następnie dodano do rozcieńczonej zawiesiny Aquacoat'u. Gotowa zawiesina miała zawartość substancji stałej rzędu 20% wagowych i mieszano ją w ciągu co najmniej 3 godzin. Powlekane peletki suszono w WSG i wygrzewano w suszarce (2 godziny w temperaturze 60°C). Badanie uwalniania następowało analogicznie do przykładu 1, jednak według metody koszyczkowej przy 100 obrotach/min.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 2 |
| 240 | 29 |
| 480 | 67 |
| 720 | 78 |
| 900 | 89 |
| 1080 | 101 |
P r z y k ł a d 6. Lista przetestowanych substancji
Listę substancji przetestowanych pod względem skuteczności podano niżej.
| Związek nr | |
| Chlorowodorek (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 1 |
| Chlorowodorek (+)-(2R,3SR)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 2 |
| Chlorowodorek (-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu | 21 |
P r z y k ł a d 8. Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem szczurach w czuwaniu
Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Ishizuka'ego i współpracowników ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolizmu, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry:
• ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpośrednio przed mikcją), • pojemność pęcherza (bladder capacity BC, objętość pozostała po poprzedzającej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), • przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami).
Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działa nie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem dla zmierzenia fizjologicznej czynności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak
PL 218 397 B1 pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry jest dla skuteczności przy tym niekonieczne z uwagi na bardzo heterogenne powody dla symptomatyki tego obrazu schorzenia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu lub we wzmożonym parciu na mocz.
Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej dożylnie aplikowano testowe substancje 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 i 0,5 mg/kg) i 21 (0,5 mg/kg) w nośniku stanowiącym 0,9% NaCl i w ciągu 90-120 minut rejestrowano działanie na parametry cystometryczne. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tabela 1).
T a b e l a 1.
Wywieranie wpływu na parametry cystometryczne przez testowe substancje (zmiana względem wartości wstępnej [%]); n odpowiada liczbie zwierząt doświadczalnych; iv oznacza dożylnie; znamienność (test T-studenta): * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.
| Związek | TP | BC | ICI |
| (stężenie) | threshold | bladder | intercontraction |
| pressure | capacity | interval | |
| 1 1,0 mg/kg iv | +94% ** | +31% *** | +42% |
| (n=9) | |||
| 2 | |||
| 0,01 mg/kg iv (n=5) 0,3 mg/kg iv | +28,5% ** | +7,8% | + 15,6% |
| (n=8) 0,5 mg/kg iv | + 122% ** | +33% * | +28% * |
| (n=9) | +77,5% ** | +20,6 * | +28,6% ** |
| 21 | |||
| 0,5 mg/kg iv | -1,1% | +3% | + 10% |
| (n=8) |
Te zbadane substancje wykazują pozytywne działanie na regulację pęcherza i tym samym są odpowiednie do leczenia nietrzymania moczu.
Między innymi okazuje się, że spośród enancjomerów racemicznego związku 1 bardzo skuteczny jest (+)-enancjomer (związek 2) (i tym samym jest on szczególnie korzystnym związkiem tego wynalazku), natomiast (-)-enancjomer (związek 21) nie tak silnie dokłada się do działania.
Claims (14)
1. Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, znamienny tym, że matryca ta zawiera jeden lub wiele hydrofilowych lub hydrofobowych polimerów ze zbioru, obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy, jako farmaceutycznie dopuszczalny środek matrycotwórczy oraz że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 0,5-85% wagowych i zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 8-40% wagowych, a in vitro preparat wykazuje następującą szybkość rozpuszczania, zmierzoną z zastosowaniem metody Paddle'ego z europejskiej farmakopei przy 75 obrotach/minutę w buforze (według europejskiej farmakopei) wobec wartości pH=6,8 w temperaturze 37°C i w warunkach spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie:
3-35% wagowych (w odniesieniu do 100% wagowych substancji czynnej) uwalnia się po upływie 0,5 godziny,
5-50% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 1 godziny,
PL 218 397 B1
10-75% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 2 godzin,
15-82% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 3 godzin,
30-97% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 6 godzin, więcej niż 50% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 12 godzin, więcej niż 70% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 18 godzin, więcej niż 80% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 24 godzin.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalna substancja matrycotwórcza zawiera eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wykazuje/wykazują w temperaturze 20°C lepkość rzędu 3000-150000 mPa-s.
3. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 10000-150000 mPa-s.
4. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-3, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 50000-150000 mPa-s.
5. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-4, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy.
6. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-5, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
7. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-6, znamienny tym, że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 3-70% wagowych, zwłaszcza 8-66% wagowych, a zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 10-35% wagowych, zwłaszcza 10-30% wagowych.
8. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-7, znamienny tym, że szczyt poziomu substancji czynnej w osoczu in vivo osiąga się po upływie 2-10 godzin, zwłaszcza po upływie 3,5-6 godzin.
9. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-8, znamienny tym, że on zawiera (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
10. Tabletka do dwukrotnego dziennie, doustnego podawania 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawierająca preparat farmaceutyczny według zastrzeżenia 1.
11. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według zastrzeżenia 1 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
12. Zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
13. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według zastrzeżenia 1 do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.
14. Zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10224108A DE10224108A1 (de) | 2002-05-29 | 2002-05-29 | 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL374186A1 PL374186A1 (pl) | 2005-10-03 |
| PL218397B1 true PL218397B1 (pl) | 2014-11-28 |
Family
ID=29557413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374186A PL218397B1 (pl) | 2002-05-29 | 2003-05-26 | Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawiera 1-dimetyloamino-3- (3-metoksyfenylo)-2- metylopentan-3-ol, oraz jego zastosowanie |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1507519B1 (pl) |
| JP (1) | JP5459818B2 (pl) |
| AR (1) | AR039900A1 (pl) |
| AT (1) | ATE326218T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003238397A1 (pl) |
| CA (1) | CA2488220C (pl) |
| DE (2) | DE10224108A1 (pl) |
| DK (1) | DK1507519T3 (pl) |
| ES (1) | ES2263976T3 (pl) |
| MY (1) | MY134311A (pl) |
| PE (1) | PE20040529A1 (pl) |
| PL (1) | PL218397B1 (pl) |
| PT (1) | PT1507519E (pl) |
| WO (1) | WO2003099267A1 (pl) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US5032406A (en) * | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
| US5582837A (en) * | 1992-03-25 | 1996-12-10 | Depomed, Inc. | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| JPH06172161A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 徐放性錠剤 |
| DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| JPH1017497A (ja) * | 1996-07-02 | 1998-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤およびその製造方法 |
| DE10059412A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-13 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE10146275A1 (de) * | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
-
2002
- 2002-05-29 DE DE10224108A patent/DE10224108A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-26 EP EP03732464A patent/EP1507519B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-26 AU AU2003238397A patent/AU2003238397A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-26 DE DE50303372T patent/DE50303372D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-26 PL PL374186A patent/PL218397B1/pl unknown
- 2003-05-26 DK DK03732464T patent/DK1507519T3/da active
- 2003-05-26 JP JP2004506791A patent/JP5459818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-26 AT AT03732464T patent/ATE326218T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-26 CA CA2488220A patent/CA2488220C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-26 PT PT03732464T patent/PT1507519E/pt unknown
- 2003-05-26 ES ES03732464T patent/ES2263976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-26 WO PCT/EP2003/005488 patent/WO2003099267A1/de not_active Ceased
- 2003-05-28 MY MYPI20031965A patent/MY134311A/en unknown
- 2003-05-29 PE PE2003000521A patent/PE20040529A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-29 AR ARP030101884A patent/AR039900A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50303372D1 (de) | 2006-06-22 |
| EP1507519A1 (de) | 2005-02-23 |
| CA2488220A1 (en) | 2003-12-04 |
| JP5459818B2 (ja) | 2014-04-02 |
| DK1507519T3 (da) | 2006-08-28 |
| AR039900A1 (es) | 2005-03-09 |
| ATE326218T1 (de) | 2006-06-15 |
| WO2003099267A1 (de) | 2003-12-04 |
| PT1507519E (pt) | 2006-08-31 |
| PE20040529A1 (es) | 2004-08-24 |
| CA2488220C (en) | 2011-02-01 |
| EP1507519B1 (de) | 2006-05-17 |
| JP2005534640A (ja) | 2005-11-17 |
| AU2003238397A1 (en) | 2003-12-12 |
| MY134311A (en) | 2007-12-31 |
| DE10224108A1 (de) | 2004-01-29 |
| PL374186A1 (pl) | 2005-10-03 |
| ES2263976T3 (es) | 2006-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11007156B2 (en) | Prolonged release pharmaceutical composition containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol | |
| CN102791258B (zh) | 雷沙吉兰的延长释放制剂及其用途 | |
| NZ572616A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine | |
| CA2624589C (en) | Neramexane modified release matrix tablet | |
| JP2006528604A (ja) | ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールを含む、有効物質徐放性医薬 | |
| PL200822B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę | |
| US7410965B2 (en) | Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol | |
| PL218397B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawiera 1-dimetyloamino-3- (3-metoksyfenylo)-2- metylopentan-3-ol, oraz jego zastosowanie | |
| CA2739611C (en) | Pharmaceutical containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol and providing delayed release of the active ingredient | |
| KR20080059212A (ko) | 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 | |
| IE883894L (en) | Synergistic combination of decarboxylase inhibitors and L-dopa pellets | |
| WO2025242589A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms for deferiprone and deferasirox combined therapy |