PL218397B1

PL218397B1 - Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawiera 1-dimetyloamino-3- (3-metoksyfenylo)-2- metylopentan-3-ol, oraz jego zastosowanie

Info

Publication number: PL218397B1
Application number: PL374186A
Authority: PL
Inventors: Johannes Bartholomäus; Iris Ziegler
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 2002-05-29
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2014-11-28
Also published as: PL374186A1; JP2005534640A; AR039900A1; MY134311A; PE20040529A1; CA2488220A1; ATE326218T1; ES2263976T3; DE50303372D1; JP5459818B2; AU2003238397A1; DK1507519T3; WO2003099267A1; DE10224108A1; PT1507519E; EP1507519B1; EP1507519A1; CA2488220C

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz jego zastosowanie.

1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol jest znany z opisu EP 0 693 475 B1 jako przeciwbólowo czynny środek leczniczy i może być aplikowany doustnie. Zwykłe preparaty do doustnego podawania 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu prowadzą do szybkiego uwalniania tej substancji czynnej w przewodzie żołądkowo-jelitowym, tak więc jej działanie rozpoczyna się szybko. Zarazem obserwuje się szybkie ustanie tego działania. Tym samym leczenie silnych bólów przewlekłych za pomocą 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu wymagało dotychczas podawania środka leczniczego w relatywnie krótkich odstępach, przykładowo 4 do 6 razy dziennie, aby tak zapewnić wystarczające stężenie substancji czynnej w osoczu krwi pacjenta. Konieczność częstego dawkowania prowadzi jednak łatwo do błędów przy przyjmowaniu oraz do niepożądanych wahań stężenia w osoczu, co szkodzi zdyscyplinowaniu chorych i efektywności terapeutycznej, zwłaszcza w przypadku leczenia przewlekłych stanów bólowych. Farmaceutyczna postać podawania o przedłużonym uwalnianiu (preparat o przedłużonym działaniu) do doustnego aplikowania tej substancji czynnej * 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu jest zatem godna polecenia.

W stanie techniki są ogólnie znane preparaty o przedłużonym działaniu dla dużej liczby różnych substancji czynnych. Rozpowszechnionymi postaciami o przedłużonym działaniu są m.in. powlekane i matrycowe postacie o przedłużonym działaniu. I tak np. opis EP 642788 omawia preparat farmaceutyczny, zawierający materiał nośnikowy matrycy o określonym profilu uwalniania dla stanowiącego substancję czynną - tramadolu, który jest strukturalnie różny od 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu, zastosowanego w preparacie według wynalazku. Właściwości fizyczne obu tych związków w ogóle nie są ze sobą porównywalne. W szczególności rozpuszczalności tych dwóch związków w wodzie znacząco różnią się od siebie. Z uwagi na ponad 5-krotnie wyższą rozpuszczalność tramadolu należałoby oczekiwać, że zastąpienie tramadolu przez 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol powinno prowadzić do znacznie wolniejszego uwalniania tej ostatniej substancji czynnej. Nieoczekiwanie preparat według wynalazku może być otrzymany z przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej, porównywalnym z profilem uwalniania tramadolu, pomimo znacząco różnej rozpuszczalności w wodzie obu tych substancji.

W przypadku powlekanych postaci o przedłużonym działaniu, takich jakie opisano np. w DE 36 25 458 A1, zawierający substancję czynną rdzeń preparatu farmaceutycznego zaopatruje się w opóźniającą uwalnianie substancji czynnej powłokę z jednego lub wielu hydrofilowych i/lub hydrofobowych polimerów.

W przypadku matrycowych postaci o przedłużonym działaniu substancja czynna jest zawarta w matrycy utworzonej z jednego lub wielu materiałów nośnikowych, która steruje uwalnianiem substancji czynnej. I tak przykładowo opis DE 33 09 516 A1 ujawnia sposób wytwarzania preparatów matrycowych o hydroksypropylometylocelulozie (HPMC) jako materiale nośnikowym i o częściowo opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, przy czym materiał nośnikowy stanowi nie więcej niż jedną trzecią ciężaru preparatu i składa się co najmniej z jednej hydroksypropylometylocelulozy, wykazującej zawartość metoksylu rzędu 16-24% wagowych, zawartość hydroksypropylu rzędu 4-32% wagowych i liczbowo średnią masę cząsteczkową co najmniej 50000. Preparaty, ujawnione w tym opisie DE 33 09 516 A1, zawierają celulozy HPCM o lepkości (w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C) w zakresie 15-30000 cPs (15-30000 mPa-s). Niezależnych od wartości-pH tego środowiska roztwarzającego właściwości uwalniania nie ujawnia się w tym opisie DE 33 09 516 A1.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto opracowanie farmaceutycznego preparatu o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierającego 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol.

Rozwiązuje się to zadanie dzięki preparatowi farmaceutycznemu o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, charakteryzującemu się według wynalazku tym, że matryca ta zawiera jeden lub wiele hydrofilowych lub hydrofobowych polimerów ze zbioru, obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy,

PL 218 397 B1 hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy, jako farmaceutycznie dopuszczalny środek matrycotwórczy oraz że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 0,5-85% wagowych i zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 8-40% wagowych, a in vitro preparat wykazuje następującą szybkość rozpuszczania, zmierzoną z zastosowaniem metody Paddle'ego z europejskiej farmakopei przy 75 obrotach/minutę w buforze (według europejskiej farmakopei) wobec wartości pH=6,8 w temperaturze 37°C i w warunkach spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie:

3-35% wagowych (w odniesieniu do 100% wagowych substancji czynnej)

1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 0,5 godziny,

5-50% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 1 godziny,

10-75% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 2 godzin,

15-82% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 3 godzin,

30-97% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 6 godzin, więcej niż 50% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 12 godzin, więcej niż 70% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 18 godzin, więcej niż 80% wagowych 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu uwalnia się po upływie 24 godzin.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że farmaceutycznie dopuszczalna substancja matrycotwórcza zawiera eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wykazuje/wykazują w temperaturze 20°C lepkość rzędu 3000-150000 mPa-s.

Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 10000-150000 mPa-s.

W szczególności preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które. W 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 50000-150000 mPa-s.

Ponadto preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy.

Dalej preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetyIocelulozy i hydroksypropylocelulozy.

W preparacie farmaceutycznym według wynalazku zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 3-70% wagowych, zwłaszcza 8-66% wagowych, a zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 10-35% wagowych, zwłaszcza 10-30% wagowych.

Za pomocą preparatu farmaceutycznego według wynalazku szczyt poziomu substancji czynnej w osoczu in vivo osiąga się po upływie 2-10 godzin, zwłaszcza po upływie 3,5-6 godzin.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku wyróżnia się tym, że on zawiera (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Przedmiotem wynalazku jest również tabletka do dwukrotnego dziennie, doustnego podawania 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, wyróżniająca się tym, że zawiera preparat farmaceutyczny według wynalazku.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

PL 218 397 B1

Korzystne jest zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według wynalazku, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.

Korzystne jest zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według wynalazku, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.

Nieoczekiwanie okazało się, że zgodny z wynalazkiem preparat w przypadku doustnego podawania z opóźnieniem uwalnia substancję czynną * 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i tym samym nadaje się do podawania w odstępie co najmniej 12 godzin. Preparat według wynalazku pozwala zatem na terapię przeciwbólową bądź też terapię wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania parcia i nietrzymania stresowego, w toku której 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenyl)-2-metylo-pentan-3-ol musi być podawany jeszcze tylko raz na dzień, korzystnie w odstępie 24 godzin, albo dwa razy na dzień, korzystnie w odstępie 12 godzin, by zapewnić wystarczające stężenie substancji czynnej w osoczu. Odpowiedni okres trwania działania i utrzymanie wystarczającego poziomu w osoczu krwi dokumentuje się poprzez studia symulacyjne i badania eksperymentalne.

Szczególnie nieoczekiwane jest przy tym to, że preparat według wynalazku nie tylko z powodu przedłużonego uwalniania zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne w ciągu dość długiego okresu (co najmniej 12 godzin), lecz równocześnie w przypadku pierwszego przyjęcia tego leku umożliwia szybkie wzbieranie substancji czynnej w osoczu, co prowadzi do szybkiego łagodzenia bólu u pacjenta („rapid onset” - szybkie rozpoczęcie). W przypadku podawania preparatu według wynalazku pacjentowi z bólem można jego ból szybko złagodzić bez tego, żeby działanie przeciwbólowe równie szybko osłabło ponownie. Zgodny z wynalazkiem preparat łączy tym samym właściwości preparatu o natychmiastowym uwolnieniu substancji czynnej - szybkim łagodzeniu bólu wskutek wystarczająco wysokiego stężenia substancji czynnej wnet po podaniu leku - z właściwościami preparatu o przedłużonym uwalnianiu - długotrwałym działaniu przeciwbólowym z powodu wystarczająco wysokiego poziomu substancji czynnej w ciągu długiego okresu czasu. Pacjent z bólem może zatem dzięki przyjmowaniu substancji przeciwbólowej w preparacie według wynalazku zwalczać bóle ostro działające i równocześnie bez dalszego podejmowania środków a jedynie przez regularne przyjmowanie w odstępie 12 (lub 24) godzin leczyć się w ciągu dłuższego okresu czasu.

Również korzystne jest także to, że wskutek osiągniętego dzięki tym preparatom stałego i wystarczająco wysokiego poziomu substancji czynnej : 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu w ciągu dłuższego czasu i zarazem bez podejmowania dalszych środków a jedynie dzięki regularnemu przyjmowaniu w odstępie 12 (lub 24) godzin udaje się w ciągu dłuższego czasu poddawać terapii, leczyć lub łagodzić wzmożone parcie na mocz bądź nietrzymanie moczu, zwłaszcza nietrzymanie parcia i nietrzymanie stresowe.

Ta substancja czynna w preparacie według wynalazku jest zawarta w matrycy o przedłużonym uwalnianiu. Jednakże do pomyślenia jest również to, że ta substancja czynna jest zawarta w matrycy o zwykłych właściwościach uwalniania a przedłużone uwalnianie osiąga się dzięki powłokowej postaci o przedłużonym działaniu.

Substancja czynna * 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol może występować jako taka, tj. w postaci wolnej zasady, ale także w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przykładowo w postaci chlorowodorku. Wytwarzanie tej wolnej zasady jest znane z opisu EP 0 693 475 A1. O ile w opisie EP 0 693 475 A1 nie jest też ujawnione wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak chlorowodorek, to sole te są otrzymywane z wyjściowej wolnej zasady za pomocą sposobów ogólnie znanych ze stanu techniki.

1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol wykazuje dwa ośrodki asymetrii, toteż związek ten może występować w postaci czterech różnych stereoizomerów. W preparacie według wynaIazku może 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol występować jako mieszanina wszystkich czterech diastereoizomerów o dowolnym stosunku zmieszania, ale też jako mieszanina dwóch lub trzech z tych czterech stereoizomerów lub w postaci stereoizomerycznie czystej. Korzystnymi stereoizomerami są przy tym (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i (-)-(1S,2S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, które w preparacie

PL 218 397 B1 według wynalazku mogą występować jako mieszanina, zwłaszcza jako mieszanina-1:1 (racemat), albo szczególnie korzystnie w postaci stereoizomerycznie czystej. Pod określeniem „substancja czynna” przeto dla celów niniejszego wynalazku należy rozumieć 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol jako mieszaninę jego różnych stereoizomerów albo jako jeden z jego czystych stereoizomerów, każdorazowo w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Jeśli jako substancję czynną stosuje się enancjomerycznie czysty (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol (lub mieszaninę (+)- i (-)-enancjomerów z dużym nadmiarem (+)-enancjomeru), to jest szczególnie korzystne, gdy zawartość substancji czynnej mieści się przy dolnej granicy, tj. w zakresie 0,5-25% wagowych (w odniesieniu do ciężaru łącznego). Jeśli jako substancję czynną stosuje się enancjomerycznie czysty (-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol (lub mieszaninę (+)- i (-)-enancjomerów o dużym nadmiarze (-)-enancjomeru), to szczególnie korzystne jest, żeby zawartość substancji czynnej mieściła się w zakresie 16-66% wagowych.

Dalszymi składnikami matrycy preparatu według wynalazku mogą być ewentualnie strawne, długołańcuchowe (tj. o 8-50 atomach-C, korzystnie o 12-40 atomach-C), niepodstawione lub podstawione węglowodory, takie jak np. alkohole tłuszczowe, glicerylowe estry kwasu tłuszczowego, oleje mineralne i roślinne oraz woski, przy czym korzystnymi są węglowodory o temperaturze topnienia 25-90°C. Szczególnie korzystnymi są alkohole tłuszczowe, zwłaszcza alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy i cetylostearylowy. Ich zawartość w matrycy wynosi 0-60% wagowych. Alternatywnie lub dodatkowo mogą też być zawarte w matrycy glikole polietylenowe w ilości 0-60% wagowych.

W farmaceutycznych preparatach według wynalazku nadto mogą jako dalsze składniki być zawarte farmaceutycznie rozpowszechnione substancje pomocnicze, takie jak wypełniacze, przykładowo laktoza, mikrokrystaliczna celuloza (MCC) lub wodorofosforan wapnia, środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynięcie, przykładowo talk, stearynian magnezu, kwas stearynowy i/lub wysokodyspersyjna krzemionka, których łączna zawartość w tabletce mieści się w zakresie 0-80% wagowych, korzystnie 5-65% wagowych.

Wielokroć szybkość uwalniania substancji czynnej z postaci aplikacyjnej jest zależna od wartości-pH środowiska uwalniania. Może ona podczas przejścia w przewodzie żołądkowo-jelitowym tego środka leczniczego wahać się w zakresie od poniżej 1 do około 8. Wahania te mogą być różne w porównaniu jednej przyjmującej osoby z drugą. Również w przypadku jednej i tej samej osoby w porównaniu jednego przyjmowania z drugim może zaistnieć różny profil wartość pH - czas podczas przejścia w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Jeśli szybkość uwalniania substancji czynnej ze środka leczniczego jest zależna od wartości-pH, to może to prowadzić do różnych szybkości uwalniania in vivo i tym samym do różnej biodyspozycyjności. Profile uwalniania substancji czynnej (w postaci zasady lub jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli) ze zgodnego z wynalazkiem preparatu farmaceutycznego jednakże nieoczekiwanie są niezależne od wartości-pH, jaka fizjologicznie może wystąpić podczas przejścia przewodem żołądkowo-jelitowym. Profile uwalniania w przypadku wartości-pH otoczenia rzędu 1,2, 4,0 i 6,8 są identyczne zarówno między sobą jak i w porównaniu z uwalnianiem podczas profilu wartość pH-czas dla pH 1,2, powyżej pH 2,3 i pH 6,8 do pH 7,2.

Okazało się, że dla osiągnięcia przedłużonego uwalniania substancji czynnej z korzystnie w postaci tabletki występującego preparatu według wynalazku jest nieistotne to, czy w przypadku poza niezmienionymi rozmiarami i niezmienionym składem tabletek odnośnie substancji czynnej, substancji matrycotwórczej i fakultatywnych składników jako wypełniacz stosuje się wypełniacz rozpuszczalny w wodzie, przykładowo laktozę, nierozpuszczalny wypełniacz nie pęczniejący w środowisku wodnym, przykładowo wodorofosforan wapnia, lub nierozpuszczalny wypełniacz pęczniejący w środowisku wodnym, przykładowo celulozę mikrokrystaliczną. Wszystkie takie środki lecznicze wykazują sobie odpowiadającą właściwość uwalniania.

Nieoczekiwanym jest nadto, że w zgodnych z wynalazkiem preparatach przy danej ilości substancji czynnej mogą ilości substancji matrycotwórczej i ilości składników fakultatywnych każdorazowo zmieniać się w dość szerokim zakresie bez poddawania w wątpliwość działania terapeutycznego rzędu co najmniej 12 godzin bądź przy dwukrotnym dziennie aplikowaniu (dopóki utrzymuje się wyżej podane granice ilościowe dla substancji czynnej, substancji matrycotwórczej i dalszych składników fakultatywnych). Skuteczność w ciągu co najmniej 12 godzin jest zapewniona np. przy zawartości substancji czynnej około 32,25% wagowych (odniesionej do ciężaru całego preparatu) zarówno w preparacie z około 12,9% wagowych związku HPMC o lepkości 100000 mPa-s jako substancji matrycotwórczej i z zawartości przykładowo związku MCC jako wypełniacza rzędu około 52,6% wagowych,

PL 218 397 B1 jak i w preparacie z około 25,8% wagowych tego samego związku HPMC i z około 39,7% wagowych związku MCC (lub monowodzianu laktozy) przy poza tym jednakowych ilościach środków poślizgowych, smarujących i regulujących płynięcie. W obrębie podanych granic porównywalne obowiązuje dla preparatów według wynalazku o wyższej lub niższej zawartości substancji czynnej.

Zupełnie zaskakujące jest też stwierdzenie, że w przypadku aplikowania zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej u ludzkich osobników doświadczalnych pomimo wysokiego efektu pierwszego przejścia dla substancji czynnej osiąga się wbrew oczekiwaniom niezmienioną biodyspozycyjność w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej.

Dalej są korzystnymi takie preparaty według wynalazku, których wartość-tmax na wykresie stężenie w osoczu-czas in vivo po doustnym podaniu preparatu wynosi 2-10 godzin, zwłaszcza 3,5-6 godzin a szczególnie korzystnie 4-5,5 godziny, tj. których szczyt poziomu w osoczu występuje we wskazanym okresie czasu.

Preparat według wynalazku zawiera substancję czynną: 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol jako taką lub jako farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości zazwyczaj 2,5-800 mg, zwłaszcza 5-400 mg, szczególnie korzystnie 10-250 mg (masa substancji czynnej -1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu jako chlorowodorku) na jednostkę dawkowania, przy czym na właściwość uwalniania preparatu według wynalazku nie wywiera wpływu dokładna ilość substancji czynnej, dopóki utrzymuje się wyżej podane granice zawartości. Korzystnym jest, gdy silniej czynny (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol występuje w preparatach według wynalazku w ilości 2,5-80 mg, zwłaszcza 5-40 mg a szczególnie korzystnie w ilości 10-25 mg substancji czynnej (w odniesieniu do chlorowodorku), i to pod warunkiem, że będą zachowane wyżej podane granice zawartości.

Farmaceutycznie dopuszczalnymi (lub akceptowalnymi) solami substancji czynnej w myśl tego wynalazku są sole substancji czynnej, które w przypadku stosowania, zwłaszcza u ssaków i/lub ludzi są fizjologicznie zgodliwe. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole można przykładowo tworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Zgodne z wynalazkiem preparaty farmaceutyczne mogą występować zarówno jako zwykłe tabletki jak też jako tabletki powlekane, przykładowo jako tabletki z błonką lub drażetki. Zazwyczaj tabletki są okrągłe i dwuwypukłe; możliwe są też podłużne postacie tabletek, które pozwalają na podzielność tabletek. Dalej możliwe są granulaty, kuleczki, peletki lub mikrokapsułki, którymi można napełniać saszetki lub kapsułki albo które można sprasowywać do postaci tabletek rozpadających się.

Dla tabletek powlekanych można stosować jedną lub wiele powłokowych warstw. Jako materiał powłokowy nadają się znane hydroksypropylometylocelulozy o niskiej lepkości około 1-100 mPa-s i o małej masie cząsteczkowej < 10000 (np. środek Pharmacoat 606 o lepkości 6 mPa-s w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C), które wywierają tylko nieznaczny wpływ na profil uwalniania środka leczniczego według wynalazku. Znane specjaliście powłoki dyfuzyjne, przykładowo na osnowie zdolnych do pęcznienia lecz nierozpuszczalnych w wodzie poli(met)akrylanów, prowadzą do modulacji opóźniania uwolnień substancji czynnej z farmaceutycznych preparatów według wynalazku. Zawierający substancję czynną, z opóźnieniem substancję czynną uwalniający rdzeń tabletki o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, może na drodze różnych, specjaliście znanych sposobów, przykładowo drażowania, natryskiwania z roztworów lub zawiesin lub nakładania pudru, być osłonięty dodatkową substancją czynną, która bez opóźnienia uwalnia się jako dawka inicjująca, ale bez tego, żeby dla żądanego przedłużonego uwalniania w przypadku równoczesnego szybkiego napłynięcia substancji czynnej w celu szybkiego złagodzenia bólu dawka ta była nieodzownie potrzebna przy pierwszym podaniu farmaceutycznego preparatu według wynalazku. Dalsze postacie wykonania stanowią tabletki wielowarstwowe i tabletki w osłonce, w przypadku których 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedna z jego farmaceutycznie akceptowalnych soli przez farmaceutycznie akceptowalną substancję matrycotwórczą uwalnia się z opóźnieniem w jednej lub wielu warstwach tej tabletki wielowarstwowej o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, bądź w rdzeniu tabletki osłoniętej o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, a uwalnianie substancji czynnej w jednej lub wielu warstwach tabletki wielowarstwowej bądź w zewnętrznej warstwie tabletki osłoniętej następuje bez

PL 218 397 B1 opóźnienia. Tabletki wielowarstwowe i tabletki w osłonce mogą zawierać jedną lub wiele powłok bez substancji czynnej.

Zamiast matrycy uwalniającej z opóźnieniem w farmaceutycznym preparacie o przedłużonym uwalnianiu możliwe jest też stosowanie normalnie uwalniającej matrycy z powłoką przedłużającą uwalnianie substancji czynnej. Przy tym może np. substancja czynna być zawarta w zwykłej matrycy z mikrokrystalicznej celulozy i ewentualnie dalszych, farmaceutycznych substancji pomocniczych, takich jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynięcie, które pokrywa lub powleka się materiałem sterującym przedłużone uwalnianie substancji czynnej w środowisku wodnym. Odpowiednimi środkami powłokowymi są np. nierozpuszczalne w wodzie woski i polimery, takie jak polimetakrylany (Eudragit lub podobne) lub nierozpuszczalne w wodzie celulozy, zwłaszcza etyloceluloza. W materiale powłokowym ewentualnie mogą być zawarte też rozpuszczalne w wodzie polimery, takie jak poliwinylopirolidon, rozpuszczalne w wodzie celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza, inne środki rozpuszczalne wodzie, takie jak środek o nazwie Polysorbat 80, albo hydrofilowe substancje porotwórcze, takie jak glikol polietylenowy, laktoza lub mannit.

Preparaty według wynalazku można przykładowo wytwarzać następującym sposobem ogólnym:

Składniki preparatu (substancja czynna, substancja matrycotwórcza i składniki fakultatywne) kolejno odważa się i następnie przesiewa na zwykłej przesiewarce. Można tu przykładowo zastosować przesiewarkę Quadro Comil U10, przy czym użyteczna wielkość sita wynosi około 0,813 mm. Przesianą mieszankę miesza się następnie w mieszarce kontenerowej, np. w kontenerowej mieszarce Bohle; typowymi warunkami postępowania są: czas trwania około 15 min ± 45 sek przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min. Następnie otrzymaną mieszankę proszkową poddaje się w tabletkarce sprasowaniu do postaci tabletki. W tym celu może znaleźć zastosowanie np. tabletkarka Korsch EKO o drażetkowo sklepionym stemplu kulistym o średnicy 10 mm. Alternatywnie może też następować prasowanie mieszanki proszkowej i następne przesiewanie (Comill 3 mm sito potarkowej krajanki i następnie sito z otworami okrągłymi 1,2 mm) wyprasek, przy czym tak powstający granulat, następnie jak wyżej podano, wobec dodania środka smarującego (np. stearynianu magnezu) sprasowuje się np. na tabletkarce EKO za pomocą 10 mm stempli kulistych. Granulacja ta może też następować drogą granulacji mokrej na osnowie wodnych lub organicznych rozpuszczalników; korzystnymi są przy tym wodne rozpuszczalniki z lub bez odpowiedniego środka wiążącego. Sposób wytwarzania można bez trudu dopasować do danych wymagań i żądanej postaci aplikacyjnej według sposobów postępowania rozpowszechnionych w stanie techniki.

Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych jest znamienne wysoką odtwarzalnością właściwości uwalniania otrzymanych preparatów, które zawierają 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie akceptowalnych soli. Podczas składowania w ciągu co najmniej 1 roku w zwykłych warunkach składowania według ICH Q1AR-Stability-Testing-Guideline profil uwalniania środka leczniczego według wynalazku okazał się stabilny.

W przypadku codziennego, jedno- lub dwukrotnego przyjmowania farmaceutycznego preparatu według wynalazku przez pacjenta spolegliwie osiąga się dobrą skuteczność terapeutyczną w przypadku nie ustających silnych bólów a także dobrą skuteczność terapeutyczną w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania stresowego i nietrzymania parcia.

Stąd też dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego według wynalazku albo tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.

Dalszym zadaniem niniejszego wynalazku było opracowanie substancji bądź farmaceutycznych preparatów lub środków leczniczych, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź w leczeniu nietrzymania moczu i które uwalniałyby szczególnie skuteczne dawki, wykazujące mniejsze działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe niż znane ze stanu techniki.

Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie

PL 218 397 B1 nadmiarowe (np. przy łagodnym przeroście gruczołu krokowego) albo nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego).

I tak przykładowo nietrzymanie moczu, parcie na mocz i podwyższona częstość mikcji są wszystkie możliwymi symptomami łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Bliższe dla tego zespołu informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym to napięcie działa jako pobudzenie mikcji. Pod określeniem wzmożonego parcia na mocz rozumie się przy tym wystąpienie przedwczesnego lub coraz częściej występującego, niekiedy nawet bolesnego parcia na mocz aż do tak zwanego przymusu moczowego. Prowadzi to w następstwie do wyraźnie częstszej mikcji. Powodami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego i neurogenowe zaburzenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Jednakże nie wszystkie powody są wyjaśnione.

Wzmożone parcie na mocz, jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy.

Wzmożone parcie na mocz, a też zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle lekowo za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, albo środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenoreceptorów, jak klenbuterol, albo są hormonami, jak estradiol. Również opioidy, diarylometylopiperazyny i piperydyny opisano dla tego wskazania w publikacji WO 93/15062.

W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o bardzo długoterminowe stosowania lekowe i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej, ale nie nieznośnej sytuacji. Stąd też tu - jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na to, żeby zapobiec działaniom ubocznym, jeśli dotknięty chorobą nie miałby zamienić jednego zła na drugie. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe.

Odpowiednio zatem dalszym zadaniem niniejszego wynalazku było znalezienie substancji lub kompozycji substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

Nieoczekiwanie okazało się, że 1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol a zwłaszcza farmaceutyczne preparaty według wynalazku, zawierające 1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenyl)-2-metylo-pentan-3-ol, wykazują znakomite działanie na czynność pęcherza i w następstwie tego świetnie nadają się do leczenia odpowiednich schorzeń.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest przeto zastosowanie preparatu farmaceutycznego według wynalazku albo tabletki według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 1-dimetylo-amino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, przy czym w preparacie farmaceutycznym według wynalazku jest zawarty

1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol.

P r z y k ł a d y

Przykłady te służą zilustrowaniu niniejszego wynalazku i korzystnych postaci wykonania, jednak nie powinny ograniczać jego zakresu ochrony.

PL 218 397 B1

P r z y k ł a d 1. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę

Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	5 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa-s	80 mg
Mikrokrystaliczna celuloza (Avlcel PH 102 z firmy FA. FMC)	50 mg
Monowodzian laktozy (Lactose 200 z firmy Meggle)	169 mg
Wysokodyspersyjna krzemionka	3 mg
Stearynian magnezu	3 mg
Łączna ilość	310 mg

Wytwarzano w szarży o wielkości 2000 tabletek w następujący sposób:

Wszystkie składniki odważono i na przesiewarce Quadro Comil U 10 przesiewano z zastosowaniem sita o wielkości 0,813 mm, w mieszarce kontenerowej (Bohle LM 40) mieszano w ciągu 15 minut ± 15 sekund przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min i na mimośrodowej prasie Korsch EKO prasowano do postaci tabletek o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie tabletki 310 mg.

Uwalnianie oznaczano z zastosowaniem metody Paddle z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH=6,8 według farmakopei europejskiej w temperaturze 37°C oraz za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie i wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.

Czas [min]	Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%]
0	0
30	17
240	75
480	95
720	100

P r z y k ł a d 2. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę

Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	50 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa-s	80 mg
Mikrokrystaliczna celuloza (Avlcel PH 102 z firmy FA. FMC)	174 mg
Wysokodyspersyjna krzemionka	3 mg
Stearynian magnezu	3 mg
Łączna ilość	310 mg

Wytwarzano w szarży o wielkości 2000 tabletek w następujący sposób:

PL 218 397 B1

Czas [min]	Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%]
0	0
30	20
240	63
480	81
720	91

P r z y k ł a d 3. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę

Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	100 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa-s	80 mg
Mikrokrystaliczna celuloza (Avlcel PH 102 z firmy FA. FMC)	94 mg
Monowodzian laktozy (Lactose 200 z firmy Meggle)	30 mg
Wysokodyspersyjna krzemionka	3 mg
Stearynian magnezu	3 mg
Łączna ilość	310 mg

Wytwarzano w szarży o wielkości 2000 tabletek w następujący sposób:

Wszystkie składniki odważono i na przesiewarce Quadro Comil U 10 przesiewano z zastosowaniem sita o wielkości 0,813 mm, w mieszarce kontenerowej (Bohle LM 40) mieszano w ciągu minut ± 15 sekund przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min i na mimośrodowej prasie Korsch EKO prasowano do postaci tabletek o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie tabletki 310 mg.

Czas [min]	Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%]
0	0
30	22
240	69
480	88
720	96

Tabletki według przykładu 3 składowano w ciągu 3 miesięcy w temperaturze 40°C przy 75% wilgotności względnej powietrza, w ciągu 9 miesięcy w temperaturze 25°C i w ciągu 9 miesięcy w temperaturze 30°C (warunki składowania według ICH). Następnie zbadano ponownie uwalnianie in vitro z zastosowaniem metody Paddle z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH=6,8 według farmakopei europejskiej w temperaturze 37°C oraz za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie i wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.

PL 218 397 B1

Czas [min]	Warunki składowania
9 miesięcy/25°C	9 miesięcy/30°C	3 miesiące/40°C/75% wilgotności względnej
Uwolniona łączna ilość substancji czynnej [%]
0	0	0	0
30	21	21	21
240	73	72	77
480	93	92	94
720	100	99	100

P r z y k ł a d 4. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę

Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	100 mg
Cellactose (firma Meggle)	72,5 mg
Hydroksyetyloceluloza (Natrosol 250 HX z firmy Herkules)	12,5 mg
Cutina HR (firma Henkel)	150 rag
Talk	3 mg
Stearynian magnezu	2 mg
Łączna ilość	340 mg

Wytwarzano w szarży o wielkości 200 tabletek, jak następuje:

Substancję czynną, środek o nazwie Cellactose, Natrosol i Cutina zmieszano, następnie ogrzewano w suszarce do temperatury 80°C i granulowano w kuchennej mieszarce Chef-Kiichenmischer firmy Kenwood. Ochłodzony granulat przesiewano przez sito-1 mm. Po wymieszaniu ze stearynianem magnezu i talkiem granulat sprasowywano na mimośrodowej prasie EK 0 (Korsch) do postaci podłużnych tabletek o wielkości 6 x 15 mm z karbem przełomowym.

Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.

Czas [min]	Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%]
0	0
30	10
240	53
480	69
720	80
900	98

P r z y k ł a d 5. Peletki o następującym składzie

Chlorowodorek 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	100 mg
Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza(L-HPC LH 31 z firmy Shinetsu)	75 mg
Aquacoat (zawiesina wodna etylocelulozy; z firmy FMC) (liczona jako substancja sucha)	20 mg
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101, firma FMC)	75 mg
Sebacynian dibutylowy (DBS)	4 mg
Tween 80	0,4 mg
Łączna ilość	274,4 mg

PL 218 397 B1

Wytwarzano jak następuje:

Substancję czynną, środek Avicel i L-HPC mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce planetarnej (Kenwood K-Mischer) i następnie granulowano z wodą. Wilgotny granulat wytłaczano w wytłaczarceNica za pomocą matrycy 0,8 x 0,8 mm i następnie (ładunek 1 kg) zaokrąglano w sferonizatorze-Nica przy 500 obrotach/min. Peletki te suszono w ciągu nocy w suszarce w temperaturze 50°C, po czym klasyfikowano na frakcje sitowe.

Peletki o wielkości 0,6-1,0 mm (wydajność około 95%) powlekano w WSG (gładź GPCG1 z wkładką faszynową) w temperaturze powietrza dolotowego 60°C (temperatura produktu 40°C) za pomocą wodnej zawiesiny ze środka Aquacoat i DBS (20% w przeliczeniu na zawartość substancji stałej Aquacoat'u, tak więc wykazały one przyrost wagowy rzędu 9,8% (w odniesieniu do masy wyjściowej). Wytwarzanie tej zawiesiny następowało według danych producenta (firmy FMC), przy czym substancję DBS homogenizowano razem ze środkiem Tween 80 w częściowej ilości wody i następnie dodano do rozcieńczonej zawiesiny Aquacoat'u. Gotowa zawiesina miała zawartość substancji stałej rzędu 20% wagowych i mieszano ją w ciągu co najmniej 3 godzin. Powlekane peletki suszono w WSG i wygrzewano w suszarce (2 godziny w temperaturze 60°C). Badanie uwalniania następowało analogicznie do przykładu 1, jednak według metody koszyczkowej przy 100 obrotach/min.

Czas [min]	Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%]
0	0
30	2
240	29
480	67
720	78
900	89
1080	101

P r z y k ł a d 6. Lista przetestowanych substancji

Listę substancji przetestowanych pod względem skuteczności podano niżej.

	Związek nr
Chlorowodorek (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	1
Chlorowodorek (+)-(2R,3SR)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	2
Chlorowodorek (-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu	21

P r z y k ł a d 8. Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem szczurach w czuwaniu

Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Ishizuka'ego i współpracowników ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolizmu, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry:

• ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpośrednio przed mikcją), • pojemność pęcherza (bladder capacity BC, objętość pozostała po poprzedzającej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), • przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami).

Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działa nie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem dla zmierzenia fizjologicznej czynności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak

PL 218 397 B1 pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry jest dla skuteczności przy tym niekonieczne z uwagi na bardzo heterogenne powody dla symptomatyki tego obrazu schorzenia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu lub we wzmożonym parciu na mocz.

Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej dożylnie aplikowano testowe substancje 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 i 0,5 mg/kg) i 21 (0,5 mg/kg) w nośniku stanowiącym 0,9% NaCl i w ciągu 90-120 minut rejestrowano działanie na parametry cystometryczne. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tabela 1).

T a b e l a 1.

Wywieranie wpływu na parametry cystometryczne przez testowe substancje (zmiana względem wartości wstępnej [%]); n odpowiada liczbie zwierząt doświadczalnych; iv oznacza dożylnie; znamienność (test T-studenta): * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

Związek	TP	BC	ICI
(stężenie)	threshold	bladder	intercontraction
	pressure	capacity	interval
1 1,0 mg/kg iv	+94% **	+31% ***	+42%
(n=9)
2
0,01 mg/kg iv (n=5) 0,3 mg/kg iv	+28,5% **	+7,8%	+ 15,6%
(n=8) 0,5 mg/kg iv	+ 122% **	+33% *	+28% *
(n=9)	+77,5% **	+20,6 *	+28,6% **
21
0,5 mg/kg iv	-1,1%	+3%	+ 10%
(n=8)

Te zbadane substancje wykazują pozytywne działanie na regulację pęcherza i tym samym są odpowiednie do leczenia nietrzymania moczu.

Między innymi okazuje się, że spośród enancjomerów racemicznego związku 1 bardzo skuteczny jest (+)-enancjomer (związek 2) (i tym samym jest on szczególnie korzystnym związkiem tego wynalazku), natomiast (-)-enancjomer (związek 21) nie tak silnie dokłada się do działania.

Claims

1. Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, znamienny tym, że matryca ta zawiera jeden lub wiele hydrofilowych lub hydrofobowych polimerów ze zbioru, obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy, jako farmaceutycznie dopuszczalny środek matrycotwórczy oraz że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 0,5-85% wagowych i zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 8-40% wagowych, a in vitro preparat wykazuje następującą szybkość rozpuszczania, zmierzoną z zastosowaniem metody Paddle'ego z europejskiej farmakopei przy 75 obrotach/minutę w buforze (według europejskiej farmakopei) wobec wartości pH=6,8 w temperaturze 37°C i w warunkach spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie:

3-35% wagowych (w odniesieniu do 100% wagowych substancji czynnej) uwalnia się po upływie 0,5 godziny,

PL 218 397 B1

2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalna substancja matrycotwórcza zawiera eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wykazuje/wykazują w temperaturze 20°C lepkość rzędu 3000-150000 mPa-s.

3. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 10000-150000 mPa-s.

4. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-3, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą wykazuje eter celulozy i/lub ester celulozy, który/które w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 50000-150000 mPa-s.

5. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-4, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy (HPC), metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy.

6. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-5, znamienny tym, że on jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana ze zbioru obejmującego hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.

7. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-6, znamienny tym, że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej mieści się w zakresie 3-70% wagowych, zwłaszcza 8-66% wagowych, a zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 10-35% wagowych, zwłaszcza 10-30% wagowych.

8. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-7, znamienny tym, że szczyt poziomu substancji czynnej w osoczu in vivo osiąga się po upływie 2-10 godzin, zwłaszcza po upływie 3,5-6 godzin.

9. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-8, znamienny tym, że on zawiera (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

10. Tabletka do dwukrotnego dziennie, doustnego podawania 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawierająca preparat farmaceutyczny według zastrzeżenia 1.

11. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według zastrzeżenia 1 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

12. Zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

13. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub tabletki według zastrzeżenia 1 do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.

14. Zastosowanie 1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-olu, zawartego w preparacie lub tabletce według zastrz. 1, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego, trzewnego, neuropatycznego lub ostrego albo bólu zapalnego.