ES2291223T3 - Utilizacion de (+)-tramadol, o-demetiltramadol, o-desmetil-n-mono-desmetiltramadol para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents
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Abstract
Utilización de (+)-tramadol, empleándose entre los enantiómeros (+)-tramadol y (-)-tramadol exclusivamente el (+)-tramadol, en forma de base libre y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia urinaria.
Description
Utilización de (+)-tramadol,
O-desmetiltramadol,
O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
La invención se refiere a la utilización de
(+)-tramadol o de
O-desmetiltramadol, en particular de
(+)-O-desmetiltramadol,
O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol,
en particular de
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol,
en su forma de base libre y/o en forma de sales fisiológicamente
compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento de
una frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia
urinaria.
La incontinencia urinaria es una micción
involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la
presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria
para cerrar el uréter. Las causas pueden ser, por una parte, un
aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por inestabilidad
del detrusor), lo que resulta en una incontinencia por impulso, y,
por otra parte, en una disminución de la presión del esfínter (por
ejemplo después del parto o de una intervención quirúrgica), lo que
resulta en una incontinencia por estrés. El detrusor es el músculo
pluriestratificado de la pared de la vejiga, en agrupación gruesa,
su contracción conduce a la expulsión de la orina; el esfínter es
el músculo constrictor de los uréteres. Se producen formas mixtas
de estos tipos de incontinencia y también la denominada
incontinencia por rebosamiento (por ejemplo en caso de una
hiperplasia prostática benigna) o la incontinencia refleja (por
ejemplo después de una lesión de la médula espinal). Para más
detalles, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560:
587-595.
La necesidad de orinar es un estado donde
aumenta la tensión muscular vesical que obliga a la expulsión de la
orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o si se
supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de micción. Por
"frecuencia de micción incrementada" se entiende sobre todo la
aparición de una necesidad de orinar prematura o frecuente, a veces
incluso dolorosa, hasta llegar a la llamada "estranguria". Esto
conduce a una micción claramente más frecuente. Las causas pueden
ser, entre otras, una inflamación de la vejiga urinaria y
trastornos vesicales neurógenos, y también tuberculosis vesical. No
obstante, todavía no se han aclarado todas las causas.
Tanto la frecuencia de micción incrementada como
la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara
necesidad de lograr una mejoría, a ser posible a largo plazo, para
las personas afectadas por estos trastornos.
Normalmente, la frecuencia de micción
incrementada y especialmente la incontinencia urinaria se tratan con
medicamentos que contienen sustancias que intervienen en los
reflejos del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51
(Suppl. 21): 43 - 47). En la mayoría de los casos se trata de
medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre el músculo
detrusor, que es el responsable de la presión vesical interna. Estos
medicamentos son, por ejemplo, parasimpaticolíticos, tales como
oxibutinina, propiverina o tolterodina, antidepresivos tricíclicos
como imipramina o relajantes musculares como flavoxato. Otros
medicamentos que aumentan principalmente la resistencia de los
uréteres o del cuello de la vejiga presentan afinidad por los
receptores \alpha-adrenérgicos, tal como la
efedrina, por los receptores \beta-adrenérgicos,
como el clenbutarol, o son hormonas, por ejemplo estradiol. En el
documento WO 93/15062 también se describen determinados opioides,
diarilmetil-piperazinas y -piperidinas para esta
indicación. Además, el documento WO 98/52929 describe la utilización
de agonistas opioides delta selectivos de la clase de los
piperazinilbenciltetrazoles para trastornos urogenitales tales como
la incontinencia urinaria.
El documento WO 98/46216 mostró por primera vez
que en los trastornos de frecuencia de micción incrementada e
incontinencia urinaria también se puede utilizar el tramadol. El
tramadol,
(1RS,2RS)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
es un racemato y es un conocido analgésico de efecto central que
produce una fuerte inhibición del dolor sin los efectos secundarios
conocidos de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331
(1993)).
En relación con los principios activos
utilizados normalmente como racematos, por ejemplo el tramadol y
para evitar determinados efectos secundarios, el documento WO
98/40053 propone utilizar en su lugar un exceso de un enantiómero o
incluso uno exclusivamente. En el documento
EP-A-870 499 se describe la
administración oral del metabolito de tramadol
(+)-O-destemiltramadol como
analgésico. El documento EP0693475 también da a conocer la
participación de los metabolitos en la eficacia analgésica del
tramadol.
En las indicaciones en cuestión también se ha de
tener en cuenta que, en general, se trata de una administración
medicamentosa a muy largo plazo y que los afectados, a diferencia de
muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos, se enfrentan
a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por ello, aquí se
ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los analgésicos)
con evitar los efectos secundarios, no sea que el afectado cambie
un mal por otro.
Aunque el tramadol presenta muchos menos efectos
secundarios que los opioides, su utilización también implica
algunos efectos secundarios, en parte molestos, y que dependen de la
dosis. Además, en caso de un tratamiento duradero de la
incontinencia urinaria, los efectos analgésicos también son poco
deseables. Consecuentemente, la utilización del racemato tramadol
para esta indicación tiene desventajas, dado que, aunque el racemato
ya actúa sobre la función vesical a dosis menores que las
necesarias para darse un efecto analgésico, las dosis terapéuticas
pueden provocar efectos secundarios, sobre todo en determinado tipo
de pacientes.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consistía en descubrir sustancias que fueran útiles para
el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia urinaria y que al mismo tiempo preferentemente
presentaran menos efectos secundarios y/o analgésicos que los
conocidos en el estado actual de la técnica.
Sorprendentemente se ha descubierto que el
(+)-tramadol tiene un excelente efecto sobre la
función vesical y, en consecuencia, es adecuado para el tratamiento
de enfermedades correspondientes, y ello con dosificaciones
considerablemente más bajas que en el caso de su racemato.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en la utilización de (+)-tramadol,
empleándose de entre los enantiómeros (+)-tramadol
y (-)-tramadol exclusivamente
(+)-tramadol, en forma de base libre y/o en forma
de sales fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento
para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de
la incontinencia urinaria.
El tramadol es un racemato y consiste en
cantidades iguales de los enantiómeros (+) y (-). En el campo de la
analgesia es sabido que los enantiómeros de tramadol poseen un
perfil farmacológico diferente al perfil del racemato. El
enantiómero (+) se caracteriza por un efecto analgésico de tipo
opiáceo, que es más fuerte que el del tramadol, mientras que en el
caso del enantiómero (-) se observa una clara inhibición de la
reabsorción de noradrenalina. En este contexto se ha demostrado que
los efectos del (+)-tramadol y del
(-)-tramadol se refuerzan mutuamente en función del
modelo (Raffa, R. y col., 1993, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267:331).
Esto hace suponer que el potente efecto analgésico del tramadol se
basa en esta intensificación condicionada de dicho efecto.
En investigaciones sobre el efecto de los
enantiómeros individuales en la función vesical se obtuvieron
resultados sorprendentemente diferentes, que divergen por completo
de dichas experiencias en el campo de la analgesia. El
(+)-tramadol no sólo era claramente más eficaz que
el racemato, sino que era considerablemente más eficaz que una
dosis doble de la mezcla de racemato de (+)-tramadol
y (-)-tramadol utilizada. De ello se puede deducir
que el (+)-tramadol es la sustancia realmente eficaz
y también que el (-)-tramadol no sólo parece ser
ineficaz, sino que, a diferencia de lo que ocurre en la analgesia,
parece inhibir el efecto del (+)-tramadol sobre la
función vesical.
Por consiguiente, la utilización de
(+)-tramadol tiene claras ventajas sobre el estado
actual de la técnica, la utilización de tramadol en forma de
racemato (WO 98/46216), ya que se pueden utilizar dosis
considerablemente más bajas, muy inferiores al 50% de la dosis
necesaria para el tramadol. Los efectos secundarios se reducen como
consecuencia, ya que el (-)-tramadol también
contribuye a éstos, en particular también a los efectos
analgésicos. En Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978), y de
forma especialmente preferente en el documento DE 196 01 745 C1, se
describen distintas posibilidades de preparación de
(+)-tramadol.
Las sales adecuadas en el sentido de esta
invención y en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales
del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u
orgánicos y/o con sucedáneos de azúcares tales como sacarina,
ciclamato o acesulfame. No obstante, el clorhidrato es especialmente
preferente.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de O-desmetiltramadol y/o de sus
enantiómeros, diastereoisómeros, bases o sales de ácidos
fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento para el
tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia urinaria. De forma particularmente preferente se
utiliza (+)-O-desmetiltramadol en
forma de base libre y/o en forma de sales fisiológicamente
compatibles. El tramadol forma in vivo el metabolito
O-desmetiltramadol, que también se encuentra en
forma de mezcla enantiomérica. Las investigaciones sobre los
efectos analgésicos han demostrado que tanto los dos enantiómeros
del tramadol como los dos enantiómeros de los metabolitos del
tramadol influyen en el efecto analgésico (J. Pharmacol. Exptl.
Ther. 260, 275 (1992); Arzneim. Forschung 38, 877 (1988)).
Sorprendentemente, el racemato
O-desmetiltramadol también mostraba un claro efecto
sobre la función vesical, incluso a bajas concentraciones. Al
investigar más a fondo los enantiómeros se comprobó que el
(+)-O-desmetiltramadol parece ser
el único causante de dicho efecto sobre la función vesical. Los
documentos EP 534 628 y WO 93/04675 dan a conocer la preparación de
O-desmetiltramadol en forma de racemato o en forma
de sus enantiómeros. La preparación del enantiómero
(+)-O-desmetiltramadol se lleva a
cabo preferentemente de acuerdo con el procedimiento descrito en el
documento DE 196 01 744 C2.
En la utilización de
(+)-O-desmetiltramadol no es
necesario, pero sí preferente, emplear exclusivamente el
enantiómero (+)-O-desmetiltramadol.
No obstante, es aceptable una proporción de
(-)-O-desmetiltramadol inferior a
la del (+)-O-desmetiltramadol y
puede incluirse en la utilización según la invención.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de
O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
y/o de sus enantiómeros, en particular de mezclas de enantiómeros o
de un enantiómero individual, de diastereoisómeros, de bases o
sales de ácidos fisiológicamente compatibles, para producir un
medicamento para el tratamiento de la frecuencia de micción
incrementada o de la incontinencia urinaria. De forma
particularmente preferente, se utiliza
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
en forma de base libre y/o en forma de sales fisiológicamente
compatibles.
El
O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
(denominado M5 en algunos lugares del siguiente texto y en la
literatura) es conocido como uno de los metabolitos in vivo
del tramadol,
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
(Lintz y col., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 31(11), 1932 -
1943, 1981). El M5 sólo presenta una penetración reducida en la
barrera hematoencefálica, dado que los efectos nerviosos centrales
-por ejemplo analgésicos- son mucho menos pronunciados en caso de
una administración i.v. que en caso de una administración i.c.v.
Sorprendentemente, el racemato O-desmetiltramadol
también tenía un claro efecto sobre la función vesical, incluso a
bajas concentraciones. Al investigar más a fondo los enantiómeros se
comprobó que el
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
parece ser el único causante de dicho efecto sobre la función
vesical.
En la utilización de
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
no es necesario, pero sí preferente, emplear exclusivamente el
enantiómero
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol.
No obstante, es aceptable una proporción de
(-)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
inferior a la del
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
y puede incluirse en la utilización según la invención.
Aunque las utilizaciones según la invención
demuestran escasos efectos secundarios, por ejemplo, para evitar
determinadas formas de dependencia, puede resultar ventajoso
utilizar antagonistas de morfinano, en particular naloxona,
naltrexona y/o levalorfano, además del (+)-tramadol,
del O-desmetiltramadol o del
(+)-O-desmetiltramadol,
O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
o
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol.
Las sales adecuadas en el sentido de esta
invención y en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales
del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u
orgánicos y/o con sucedáneos de azúcares tales como sacarina,
ciclamato o acesulfame. No obstante, el clorhidrato es especialmente
preferente.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Ejemplo
1
Se realizaron análisis cistométricos en ratas
Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el
método de Ishizuka y col. ((1997),
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787 -
793). Tres días después de la implantación de catéteres vesicales y
venosos, los animales fueron examinados en estado de vigilia y con
libertad de movimiento. El catéter vesical se conectó a un captador
de presión y a una bomba de inyección. Los animales se introdujeron
en jaulas de metabolismo que permitían medir el volumen de orina. En
la vejiga vacía se introdujo por infusión una solución fisiológica
de sal común (10 ml/hora) y se registró la presión vesical y el
volumen de micción de forma continua. Después de una fase de
estabilización se registró una fase de 20 minutos caracterizada por
ciclos de micción normales y reproducibles. Se determinaron los
siguientes parámetros en particular:
Presión de micción (micturition pressure
MP, presión máxima durante la micción), presión basal (basal
pressure BP, presión mínima durante la fase de llenado), presión
umbral (threshold pressure TP, presión vesical
inmediatamente antes de la micción), capacidad vesical (bladder
capacity BC, volumen residual después de la micción previa más
el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase
de llenado), volumen de micción (micturition volume MV,
volumen de la orina depositada) y volumen residual (residual
volume RV, capacidad vesical menos el volumen de micción). En
este contexto se ha de prestar una atención especial a la presión
umbral (TP), ya que un aumento de la misma indica un importante
efecto terapéutico en una de las indicaciones según la
invención.
Ejemplo
2
Después de registrar tres ciclos de micción
reproducibles como valor previo, se administraron las sustancias de
ensayo (tramadol, 10 mg/kg i.v.; (+)-tramadol, 5
mg/kg i.v.; (-)-tramadol, 5 mg/kg i.v.; vehículo =
NaCl 0,9%) y se registró su efecto sobre los parámetros
cistométricos durante 90 a 120 minutos. En la eficacia máxima se
determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como
la variación porcentual con respecto al valor previo
(Tabla 1).
(Tabla 1).
El tramadol (10 mg/kg i.v.) demostró aquí el
efecto esperado. Se pudo comprobar un claro aumento de la presión
umbral. Éste corrobora un efecto positivo del racemato de tramadol
en la función vesical, como ya se sabía por el documento WO
98/46216. Sin embargo, al analizar los dos enantiómeros (en cada
caso 5 mg/kg i.v.) se comprobó que sólo el enantiómero (+) tenía
efecto sobre los parámetros vesicales y que el enantiómero (-) no
tenía ningún efecto. El efecto de 5 mg/kg de tramadol supera
claramente al efecto de 10 mg/kg de tramadol racémico. En el campo
de la presión umbral se puede observar incluso un efecto el doble de
intenso. Esto permite deducir que el (+)-tramadol
es el portador de la actividad del racemato y que el
(-)-tramadol en el racemato posiblemente no sólo es
ineficaz, sino que probablemente también tenga un efecto
inhibidor.
En consecuencia, queda demostrado que el
(+)-tramadol tiene un efecto claramente mejor sobre
la función vesical que el tramadol racémico.
Ejemplo
3
En un ensayo análogo al Ejemplo 1, después de
registrar tres ciclos de micción reproducibles como valor previo,
se administraron vía intravenosa tramadol racémico
((r)-tram) (1,0 y 5,0 mg/kg),
(+)-tramadol ((+)-tram) (0,1, 0,3 y
0,5 mg/kg) y (+)-O-desmetiltramadol
((+)-M1) (0,1 y 0,5 mg/kg) en el vehículo = 0,9%
NaCl, y se registró el efecto sobre los parámetros cistométricos
durante 90 a 120 minutos. En la eficacia máxima se determinó el
valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como la variación
porcentual con respecto al valor previo (Tabla 2). Para comparar se
indican de nuevo los datos de la Tabla 1.
Además de las medidas realizadas en el ensayo
anterior, en este caso también se midió el
"inter-contraction interval", el
intervalo de tiempo entre micciones, en minutos. El
"inter-contraction interval" también es
un parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una
sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En conjunto, para evaluar la eficacia sobre la
incontinencia urinaria se ha de dar una importancia especial a la
presión umbral (threshold pressure (TP)), la capacidad
vesical (bladder capacity (BC)) y el intervalo entre las
contracciones (inter-contraction interval
(ICI)). El (r)-tram era eficaz a dosis
considerablemente mayores que en el caso del
(+)-tram y a la dosis más eficaz (10 mg/kg)
presentaba un claro acortamiento del ICI. Pero precisamente esto
último es un efecto secundario sumamente desfavorable en el
tratamiento de la incontinencia urinaria. En conjunto, el
(+)-tram es claramente superior al tramadol
racémico. Por ejemplo, el (+)-tram también logra un
claro aumento de la capacidad vesical. No obstante, el
(+)-O-desmetiltramadol parece
todavía mejor con una administración de 0,1 mg/kg i.v. y, sobre
todo, con una administración de 0,5 mg/kg i.v. Principalmente se
pudo observar un claro aumento de la presión umbral. También aumentó
la capacidad vesical y se prolongó el intervalo entre micciones. De
este modo queda demostrado un efecto positivo del
O-desmetiltramadol, en particular del
(+)-O-desmetiltramadol, sobre la
función vesical, que parece ser claramente superior al del tramadol
racémico y, en parámetros decisivos, incluso superior al del
(+)-tramadol.
Ejemplo
4
En un ensayo análogo al Ejemplo 1, después de
registrar tres ciclos de micción reproducibles como valor previo,
se administró
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
((+)-M5) (10 mg/kg) en el vehículo = 0,9% NaCl, y se
registró el efecto sobre los parámetros cistométricos durante 90 a
120 minutos. En la eficacia máxima se determinó el valor medio de 3
ciclos de micción y se representó como la variación porcentual con
respecto al valor previo (Tabla 3). Pero como no se sabe si el M5 o
(+)-M5 puede superar la barrera hematoencefálica y
el efecto posiblemente tenga lugar de forma central, se
administraron 10 \mug/kg vía intratecal (i.t.) (Tabla 3). Además
de las medidas realizadas en el Ejemplo 1, en este caso también se
midió el "inter-contraction interval",
el intervalo de tiempo entre micciones, en
minutos.
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
también es eficaz y comparable al tramadol en caso de una
administración de 10,0 mg/kg i.v. Se pudo observar un claro aumento
de la presión umbral, no acortándose el intervalo entre las
micciones en el caso del (+)-M5. El
(+)-M5 también es eficaz vía intratecal y, además de
un incremento de la presión umbral, provoca claros aumentos sobre
la capacidad vesical y el intervalo entre micciones. De este modo
queda demostrado un efecto positivo del
O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol,
en particular del
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol,
sobre la función vesical.
Claims (6)
1. Utilización de (+)-tramadol,
empleándose entre los enantiómeros (+)-tramadol y
(-)-tramadol exclusivamente el
(+)-tramadol, en forma de base libre y/o en forma de
sales fisiológicamente compatibles para producir un medicamento
para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia urinaria.
2. Utilización de
O-desmetiltramadol y/o de sus enantiómeros,
diastereoisómeros, bases o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles para producir un medicamento para el tratamiento de la
frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia
urinaria.
3. Utilización según la reivindicación 2 de
(+)-O-desmetiltramadol en forma de
base libre y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles para
producir un medicamento para el tratamiento de la frecuencia de
micción incrementada o de la incontinencia urinaria.
4. Utilización de
O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
y/o de sus enantiómeros, diastereoisómeros, bases o sales de ácidos
fisiológicamente compatibles para producir un medicamento para el
tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia urinaria.
5. Utilización según la reivindicación 4 de
(+)-O-desmetil-N-mono-desmetiltramadol
en forma de base libre y/o en forma de sales fisiológicamente
compatibles para producir un medicamento para el tratamiento de la
frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia
urinaria.
6. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque la sal es un clorhidrato.
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