ES2658217T3 - Composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y un NSAR - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende: (a) un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado del compuesto según la fórmula química (I)**Fórmula** y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y (b) un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un medicamento anti-reumático no esteroideo seleccionado del grupo consistente en indometacina, diclofenaco, oxametacina y aceclofenaco, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y un NSAR

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[cidohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y las sales fisiológicamente aceptables del mismo y un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un medicamento antirreumático no esteroideo (NSAR por sus siglas en inglés) seleccionado del grupo consistente en indometacina, diclofenaco, oxametacina, aceclofenaco y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

La (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y sus correspondientes sales fisiológicamente aceptables, así como los métodos para su preparación, son bien conocidos, por ejemplo de la WO2004/043967 y WO2008/040481. Los compuestos tienen propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (nociceptivo).

Los medicamentos antirreumáticos no esteroideos (NSAR), tales como el diclofenaco y la indometacina, son ampliamente usados para tratar diversas condiciones dolorosas. La EP 1457202 A2 describe una formulación tópica que comprende NSAID, en especial diclofenaco, para aliviar el dolor/la inflamación provocada por una infección del virus Herpes. La EP 1219304 A2 describe una solución parenteral estable que contiene sales de diclofenaco para su uso en el tratamiento de condiciones de dolor agudo. La US 5310936 describe un proceso para la preparación de soluciones que comprende un complejo estable de indometacina y un metal divalente. La solución se emplea en el tratamiento de ciertas condiciones inflamatorias en mamíferos y del dolor provocado por tales inflamaciones.

Aunque ambas clases de sustancias mencionadas anteriormente mencionadas pueden emplearse para la prevención y el tratamiento del dolor y, como tales, son terapéuticamente eficaces, pueden producirse efectos secundarios, especialmente con el uso prolongado o cuando se administran a altas dosis.

También es sabido que combinaciones específicas de compuestos farmacológicamente activos ejercen efectos terapéuticos supra-aditivos (sinergísticos) con su administración. Una ventaja de estos casos especiales es que la dosis total y, como consecuencia, el riesgo de efectos secundarios no deseados puede reducirse.

En un aspecto adicional, dos compuestos farmacológicamente activos que ejercen un efecto sinergístico pueden combinarse en una única forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo una pastilla, incrementando así el cumplimiento del paciente.

Es un objeto de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas que tienen ventajas comparadas con las composiciones farmacéuticas de la técnica anterior. En particular, las composiciones farmacéuticas deben proporcionar efectos terapéuticos rápidos, pero también deben tener una alta tolerabilidad, buen cumplimiento y seguridad.

Este objeto se logra por la materia objeto de las reivindicaciones de la patente.

Sorprendentemente se ha encontrado que una composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6'-fluor-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y un NSAR, tal como indometacina y diclofenaco, es útil para el tratamiento del dolor agudo y crónico.

Además se ha encontrado sorprendentemente que dicha composición farmacéutica tiene un efecto terapéutico sinergístico con su administración. Por tanto, la dosis administrada total puede disminuir, de modo que se producirán menos efectos secundarios no deseados.

Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

(a) Un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-

dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma, y

(b) Un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un fármaco antirreumático no esteroideo

seleccionado del grupo consistente en indometacina, diclofenaco, oxametacina, aceclofenaco y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

La composición farmacéutica según la invención comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexan-1,1'-

pirano[3,4,b]indol]-4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma.

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Para el propósito de la especificación, (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexan- 1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina es el compuesto de conformidad con la fórmula (I), que también puede

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La definición del primer ingrediente farmacológicamente activo incluye (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir el compuesto según la fórmula (I), en cualquier forma posible, incluyendo solvatos, cocristales y polimorfos, y sus sales fisiológicamente aceptables, en particular sales de adición de ácido y los solvatos, cocristales y polimorfos correspondientes.

El ingrediente farmacológicamente activo (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro- [ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina puede estar presente en la composición farmacéutica según la invención en forma de una sal fisiológicamente aceptable, preferentemente una sal de adición de ácido, para lo cual puede emplearse cualquier ácido adecuado capaz de formar tal sal de adición.

La conversión de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano- [3,4,b]indol]-4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, vía la reacción con un ácido adecuado puede llevarse a cabo de forma bien conocida por los expertos en la técnica. Ácidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metansulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico. La formación de la sal preferentemente se efectúa en un disolvente, por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Por otro lado, el trimetilclorosilano en solución acuosa es también adecuado para la preparación de clorhidratos.

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil- 4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir el compuesto según la fórmula (I). En otra realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato.

A menos que se indique explícitamente de otro modo, todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente activo especificadas en lo siguiente se refieren a la cantidad correspondiente de (1R,4R)- 6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir, el compuesto según la fórmula (I).

La composición farmacéutica según la invención comprende un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un fármaco antirreumático no esteroideo (NSAR) seleccionado del grupo consistente en indometacina, diclofenaco, oxametacina, aceclofenaco y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

La definición del segundo ingrediente farmacológicamente activo incluye los NSAR mencionados anteriormente en cualquier forma posible, incluyendo cualesquiera enantiómeros, si es aplicable, solvatos, profármacos, cocristales y polimorfos, y sus sales fisiológicamente aceptables, en particular las sales de metales y solvatos, cocristales y polimorfos correspondientes.

Los compuestos indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, aclofenaco, bumadizona, etodolaco, lonazolaco, fentiazaco, acemetacina, difenpiramida, oxametacina, proglumetacina, keterolaco, aceclofenaco, bufexamaco, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, ácido flufenámico y ácido meclofenámico son ácidos carboxílicos y así, pueden convertirse en cada caso en una sal metálica correspondiente de forma bien conocida del experto en la técnica, por ejemplo vía la reacción con una base adecuada, así como con una sal metálica. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, bases inorgánicas, incluyendo hidróxidos de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de aluminio y de zinc; y bases orgánicas como trietilamina, trimetilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metilpiperidina, imidazol y

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amoniaco. Las sales metálicas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, sales de alcalinos como fosfato, sulfato, metanosulfonato, formiato, acetato, oxalato, succinato, tartrato, mandelato, fumarato, lactato, citrato, glutamato, aspartato y/o sililos de sodio, de potasio o de litio, así como también sales alcalinotérreas, en particular sales de magnesio y calcio, incluyendo sales de fosfato, sulfato, metansulfonato, formiato, acetato, oxalato, succinato, tartrato, mandelato, fumarato, lactato, citrato, glutamato, aspartato y/o sililo. La formación de la sal se realiza preferentemente en un disolvente, por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona.

Como profármacos de los NSAR, son particularmente preferentes amidas y ésteres. Métodos adecuados para seleccionar y preparar un profármaco de una sustancia dada se describen por ejemplo en “Textbook of Drug Design and Discovery, 3a edición, 2002, capítulo 14, páginas 410-458, Editores: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor y Francis”.

En una realización preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un NSAR seleccionado del grupo consistente en indometacina, diclofenaco, oxametacina, aceclofenaco y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En una realización preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo consistente indometacina, diclofenaco y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los mismos.

A menos que explícitamente se indique de otro modo, todas las cantidades del segundo ingrediente farmacológicamente activo especificadas en lo siguiente son de acuerdo con la cantidad correspondiente de ácido carboxílico libre.

En una realización preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es indometacina o diclofenaco.

En otra realización preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de sales de metal de indometacina y diclofenaco, en particular sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los mismos.

En una realización especialmente preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de indometacina, indometacina sódica, diclofenaco potásico y diclofenaco sódico.

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil- 4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir, el compuesto de conformidad con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo consistente en indometacina, diclofenaco y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los mismos.

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil- 4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir el compuesto de conformidad con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de indometacina y diclofenaco, en particular las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los mismos.

En otra realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil- 4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo consistente en indometacina y diclofenaco y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los mismos.

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil- 4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo de indometacina, diclofenaco.

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil- 4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de sales metálicas de indometacina y diclofenaco, en particular sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los mismos.

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil- 4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de indometacina y diclofenaco.

En aún otra realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de sal de adición de

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ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo consistente en indometacina y diclofenaco y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los mismos.

Puesto que el segundo ingrediente farmacológicamente activo contiene un grupo carboxilo, éste puede reaccionar con el primer ingrediente farmacológicamente activo de conformidad con la fórmula (I) formando una sal que incorpora ambos ingredientes farmacológicamente activos.

Así, en otra realización preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el primer y el segundo ingrediente farmacológicamente activos en forma de una sal formada de estos dos ingredientes farmacológicamente activos. Tal formación de una sal puede ser parcial, es decir, la composición farmacéutica de conformidad con la invención comprende uno o ambos de estos ingredientes farmacológicamente activos también en su forma que no es de sal, o la formación de la sal puede ser esencialmente completa.

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica según la invención.

El primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo típicamente están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica según la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía de acuerdo con los ingredientes farmacológicamente activos, la condición que está siendo tratada, la severidad de la condición, el paciente que está siendo tratado, y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para una liberación inmediata o controlada.

En una realización preferida, el contenido del primer ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es como máximo el 10% en peso o como máximo 5% en peso o como máximo 3% en peso o como máximo 1,0% en peso, más preferentemente como máximo 0,8% en peso, aún más preferentemente como máximo 0,5% en peso, todavía más preferentemente como máximo 0,2% en peso, aún más preferentemente como máximo 0,1% en peso, más preferentemente como máximo 0,05% en peso y en particular como máximo el 0,01% en peso o como máximo el 0,005% en peso o como máximo el 0,001% en peso.

En una realización preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es como máximo el 95% en peso, más preferentemente como máximo 80% en peso, aún más preferentemente como máximo 70% en peso, todavía más preferentemente como máximo 60% en peso, aún más preferentemente como máximo 55% en peso, más preferentemente como máximo 50% en peso y en particular como máximo el 45% en peso.

En una realización preferida, el contenido del primer ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es al menos el 0,0001% en peso, más preferentemente al menos 0,0003% en peso, aún más preferentemente al menos 0,0005% en peso, todavía más preferentemente al menos 0,0008% en peso, aún más preferentemente al menos 0,001% en peso, más preferentemente al menos 0,003% en peso y en particular al menos el 0,005% en peso.

En una realización preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es al menos el 0,1% en peso, más preferentemente al menos 0,5% en peso, aún más preferentemente al menos 1% en peso, todavía más preferentemente al menos 3% en peso, aún más preferentemente al menos 5% en peso, más preferentemente al menos 7,5% en peso y en particular al menos el 10% en peso.

A menos que se declare explícitamente de otra manera, en el significado de la invención la indicación “% en peso” significa el peso del ingrediente respectivo por peso total de la forma de dosificación farmacéutica o por peso total de la composición farmacéutica, respectivamente.

Preferentemente, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa en peso entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:2 a 1:1.000.000, más preferentemente 1:5 a 1:500.000, más preferentemente de 1:10 a 1:100.000 y en particular 1:10 a 1:50.000.

En una realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa en peso entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:5 a 1:2.000, más preferentemente 1:5 a 1:1.500, todavía más preferentemente de 1:10 a 1:1.000, más preferentemente 1:20 a 1:500 y en particular de 1:50 a 1:250.

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En otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa en peso entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:100 a 1:10.000, más preferentemente 1:200 a 1:7.500, todavía más preferentemente 1:500 a 1:5.000, más preferentemente 1:750 a 1:2.500 y en particular 1:900 a 1:2.000.

En todavía otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa en peso entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:500 a 1:50.000, más preferentemente 1:1.000 a 1:20.000, todavía más preferentemente 1:2.000 a 1:10.000, más preferentemente 1:3.000 a 1:8.000 y en particular 1:4.000 a 1:6.000.

En todavía otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa en peso entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:1.000 a 1:100.000, más preferentemente 1:2.000 a 1:80.000, todavía más preferentemente 1:4.000 a 1:50.000, aún más preferentemente 1:6.000 a 1:20.000, más preferentemente 1:8.000 a 1:15.000 y en particular 1:9.000 a 1:12.500.

En una realización preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa en peso entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:5.000 a 1:500.000, más preferentemente 1:10.000 a 1:400.000, todavía más preferentemente 1:20.000 a 1:300.000, más preferentemente 1:40.000 a 1:250.000 y en particular 1:50.000 a 1:200.000.

Preferentemente, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa molar entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:2 a 1:1.000.000, más preferentemente 1:5 a 1:500.000, más preferentemente 1:10 a 1:100.000 y en particular 1:10 a 1:50.000.

En una realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:5 a 1:2.000, más preferentemente 1:5 a 1:1.500, todavía más preferentemente 1:10 a 1:1.000, más preferentemente 1:20 a 1:500 y en particular 1:50 a 1:250.

En otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:100 a 1:10.000, más preferentemente 1:200 a 1:7.500, todavía más preferentemente 1:500 a 1:5.000, más preferentemente 1:750 a 1:2.500 y en particular 1:900 a 1:2.000.

En todavía otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:500 a 1:50.000, más preferentemente 1:1.000 a 1:20.000, todavía más preferentemente 1:2.000 a 1:10.000, más preferentemente 1:3.000 a 1:8.000 y en particular 1:4.000 a 1:6.000.

En aun otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:1.000 a 1:100.000, más preferentemente 1:2.000 a 1:80.000, todavía más preferentemente 1:4.000 a 1:50.000, aún más preferentemente 1:6.000 a 1:20.000, más preferentemente 1:8.000 a 1:15.000 y en particular 1:9.000 a 1:12.500.

En una realización preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:5.000 a 1:500.000, más preferentemente 1:10.000 a 1:400.000, todavía más preferentemente 1:20.000 a 1:300.000, más preferentemente 1:40.000 a 1:250.000 y en particular 1:50.000 a 1:200.000.

Las cantidades del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica según la invención pueden variar dependiendo de diferentes factores bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo el peso del paciente, la vía de administración, la severidad de la enfermedad y similares.

En general, ambos ingredientes farmacológicamente activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica según la invención pueden ser administrados en cantidades de hasta su dosis diaria máxima, la

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cual es conocida por el experto en la técnica. Por ejemplo, como segundo ingrediente farmacológicamente activo, el diclofenaco puede administrarse preferentemente a un paciente en una dosis diaria máxima de hasta 150 mg, y la indometacina puede administrarse preferentemente a un paciente en una dosis diaria máxima de hasta 200 mg.

Cuando se administra de la manera prescrita, por ejemplo una vez o dos veces al día, la forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, preferentemente contienen el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, independientemente uno del otro, en una cantidad que corresponde al 75 ± 15% en peso, 75 ± 10% en peso, 75 ± 5% en peso, 50 ± 15% en peso, 50 ± 10% en peso, 50 ± 5% en peso, 25 ± 15% en peso, 25 ± 10% en peso o 25 ± 5% en peso de la dosis diaria máxima respectiva del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos, respectivamente.

Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 0,1 |ig a 5.000 |ig, más preferentemente 0,1 |ig a 2.500 |ig, todavía más preferentemente 1.0 |ig a 1.000 |ig, aun más preferentemente 10 a 800 |ig, más preferentemente 15 |ig a 600 |ig, y en particular de 20 |ig a 440 |ig.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 13 ± 12 |ig, más preferentemente 13 ± 10 |ig, todavía más preferentemente 13 ± 8 |ig, aun más preferentemente 13 ± 6 |ig, aun más preferentemente 13 ± 5 |ig, más preferentemente 13 ± 4 |ig y en particular 13 ± 3 |ig.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 20 ± 15 |ig, más preferentemente 20 ± 13 |ig, todavía más preferentemente 20 ± 12 |ig, aun más preferentemente 20 ± 10 |ig, aun más preferentemente 20 ± 8 |ig, más preferentemente 20 ± 6 |ig, y en particular 20 ± 5 |ig.

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 40 ± 35 |ig, más preferentemente 40 ± 30 |ig, todavía más preferentemente 40 ± 25 |ig, aun más preferentemente 40 ± 20 |ig, aun más preferentemente 40 ± 15 |ig, más preferentemente 40 ± 10 |ig, y en particular 40 ± 5 |ig.

En aun otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 60 ± 50 |ig, más preferentemente 60 ± 40 |ig, todavía más preferentemente 60 ± 30 |ig, aun más preferentemente 60 ± 20 |ig, más preferentemente 60 ± 10 |ig, y en particular 60 ± 5 |ig.

En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 80 ± 70 |ig, más preferentemente 80 ± 60 |ig, todavía más preferentemente 80 ± 50 |ig, aun más preferentemente 80 ± 40 |ig, aun más preferentemente 80 ± 20 |ig, más preferentemente 80 ± 10 |ig, y en particular 80 ± 5 |ig.

En todavía una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 100 ± 90 |ig, más preferentemente 100 ± 80 |ig, todavía más preferentemente 100 ± 60 |ig, aun más preferentemente 100 ± 40 |ig, aun más preferentemente 100 ± 20 |ig, más preferentemente 100 ± 10 |ig, y en particular 100 ± 5 |ig.

En aun una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 120 ± 100 |ig, más preferentemente 120 ± 80 |ig, todavía más preferentemente 120 ± 60 |ig, aun más preferentemente 120 ± 40 |ig, aun más preferentemente 120 ± 20 |ig, más preferentemente 120 ± 10 |ig, y en particular 120 ± 5 |ig.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 150 ± 90 |ig, más preferentemente 150 ± 80 |ig, todavía más preferentemente 150 ± 60 |ig, aun más preferentemente 150 ± 40 |ig, aun más preferentemente 150 ± 20 |ig, más preferentemente 150 ± 10 |ig, y en particular 150 ± 5 |ig.

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 170 ± 130 |ig, más preferentemente 170 ± 100 |ig, todavía más preferentemente 170 ± 80 |ig, aun más preferentemente 170 ± 60 |ig, aun más preferentemente 170 ± 40 |ig, más preferentemente 170 ± 20 |ig, y en particular 170 ± 10 |ig.

En aun otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 200 ± 175 |ig, más preferentemente 200 ± 150 |ig, todavía más preferentemente 200 ± 125 |ig, aun más preferentemente 200 ± 100 |ig, aun más preferentemente 200 ± 75 |ig, más preferentemente 200 ± 50 |ig, y en particular 200 ± 25 |ig.

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En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 400 ± 350 |ig, más preferentemente 400 ± 300 |ig, todavía más preferentemente 400 ± 250 |ig, aun más preferentemente 400 ± 200 |ig, aun más preferentemente 400 ± 150 |ig, más preferentemente 400 ± 100 |ig, y en particular 400 ± 50 HS.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 600 ± 400 |ig, más preferentemente 600 ± 300 |ig, todavía más preferentemente 600 ± 250 |ig, aun más preferentemente 600 ± 200 |ig, aun más preferentemente 600 ± 150 |ig, más preferentemente 600 ± 100 |ig, y en particular 600 ± 50 |ig.

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 800 ± 550 |ig, más preferentemente 800 ± 400 |ig, todavía más preferentemente 800 ± 350 |ig, aun más preferentemente 800 ± 250 |ig, aun más preferentemente 800 ± 150 |ig, más preferentemente 800 ± 100 |ig, y en particular 800 ± 50 Hg.

En aun otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 1.000 ± 800 |ig, más preferentemente 1.000 ± 600 |ig, todavía más preferentemente 1.000 ± 500 |ig, aun más preferentemente 1.000 ± 300 |ig, aun más preferentemente 1.000 ± 200 |ig, más preferentemente 1.000 ± 100 |ig, y en particular 1.000 ± 50 |ig.

En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 1.200 ± 1.000 |ig, más preferentemente 1.200 ± 800 |ig, todavía más preferentemente 1.200 ± 600 |ig, aun más preferentemente 1.200 ± 400 |ig, aun más preferentemente 1.200 ± 200 |ig, más preferentemente 1.200 ± 100 |ig, y en particular 1.200 ± 50 Hg.

Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 3 mg a 2.000 mg, más preferentemente 5 mg a 1.500 mg, más preferentemente 7,5 mg a 1.200 mg y en particular de 10 mg a 1.000 mg.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 25 ± 22 mg, más preferentemente 25 ± 20 mg, todavía más preferentemente 25 ± 15 mg, aun más preferentemente 25 + 12 mg, aun más preferentemente 25 + 10 mg, más preferentemente 25 + 7 mg y en particular 25 ± 5 mg.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 50 ± 45 mg, más preferentemente 50 ± 40 mg, todavía más preferentemente 50 ± 30 mg, aun más preferentemente 50 ± 25 mg, aun más preferentemente 50 + 20 mg, más preferentemente 50 + 15 mg y en particular 50 ± 10 mg.

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 100 ± 90 mg, más preferentemente 100 ± 75 mg, todavía más preferentemente 100 ± 50 mg, aun más preferentemente 100 ± 40 mg, aun más preferentemente 100 ± 30 mg, más preferentemente 100 + 20 mg y en particular 100 ± 10 mg.

En aun otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 200 ± 150 mg, más preferentemente 200 ± 100 mg, todavía más preferentemente 200 ± 75 mg, aun más preferentemente 200 ± 50 mg, aun más preferentemente 200 ± 35 mg, más preferentemente 200 + 20 mg y en particular 200 ± 10 mg.

En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 500 ± 400 mg, más preferentemente 500 ± 300 mg, todavía más preferentemente 500 ± 200 mg, aun más preferentemente 500 ± 150 mg, aun más preferentemente 500 ± 100 mg, más preferentemente 500 + 75 mg y en particular 500 ± 50 mg.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un NSAR seleccionado de diclofenaco, indometacina y sus sales fisiológicamente aceptables como segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 10 mg a 250 mg, más preferentemente en el intervalo de 15 mg a 200 mg, aun más preferentemente en el intervalo de 20 mg a 150 mg, más preferentemente en el intervalo de 35 mg a 125 mg y en particular en el intervalo de 50 mg a 150 mg.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene diclofenaco o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 10 mg a 250 mg, más preferentemente en el intervalo de 15 mg a 200 mg, aun más

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preferentemente en el intervalo de 20 mg a 150 mg, más preferentemente en el intervalo de 35 mg a 125 mg, y en particular en el intervalo de 50 mg a 100 mg.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene indometacina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma como segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis en el intervalo de 10 mg a 250 mg, más preferentemente en el intervalo de 15 mg a 200 mg, aun más preferentemente en el intervalo de 20 mg a 150 mg, más preferentemente en el intervalo de 35 mg a 125 mg y en particular en el intervalo de 50 mg a 150 mg.

En la forma de dosificación farmacéutica según la invención, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo preferentemente está en el intervalo de 1:20 a 20:1 de la cantidad que es equieficaz a la dosificación del segundo ingrediente farmacológicamente activo. A este respecto, “equieficaz” preferentemente significa la dosificación que sería requerida para lograr el efecto terapéutico deseado equivalente cuando se administra solo. El experto reconoce que cuando el efecto terapéutico deseado es un efecto analgésico, la dosificación equieficaz se determina con respecto a las propiedades analgésicas del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

Por ejemplo, cuando la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica según la invención asciende a por ejemplo 30 mg y proporciona un efecto analgésico E cuando se administra solo en esta dosis, y cuando la cantidad equieficaz del primer ingrediente farmacológicamente activo, es decir la cantidad necesaria para proporcionar el mismo efecto analgésico E cuando se administra solo, es por ejemplo de 4 |ig, la dosificación del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica según la invención puede variar de 0,2 |ig (4 |ig/20) a 80 |ig (20 • 4 |ig).

En una realización preferida, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:15 a 15:1, preferentemente en el intervalo de 1:10 a 10:1, más preferentemente en el intervalo de 1:8 a 8:1, todavía más preferentemente en el intervalo de 1:6 a 6:1, aún más preferentemente en el intervalo de 1:4 a 4:1, más preferentemente en el intervalo de 1:3 a 3:1, y en particular preferentemente en el intervalo de 1:2 a 2:1, de la cantidad que es equieficaz a la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo.

Las vías de administración adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención incluyen, pero no están limitadas a, la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea, local y/o rectal.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración oral.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración parenteral, en particular intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular o subcutánea.

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración rectal.

La forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica según la invención, respectivamente, pueden ser sólidas, semi-sólidas o líquidas.

La forma de dosificación farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica según la invención, respectivamente, pueden contener agentes auxiliares, por ejemplo vehículos, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. La selección de los agentes auxiliares y de la cantidad a emplear de los mismos depende de, por ejemplo, cómo se van a administrar el primero y segundo ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea, rectal o local.

Agentes auxiliares adecuados son en particular cualquier sustancia conocida por el experto en la técnica útil para la preparación de formas de dosificación galénicas. Ejemplos de agentes auxiliares adecuados incluyen, pero no están limitados a: agua, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructuosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melazas, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, shellac, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma de acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerol, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, polioxietileno y polipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitano ésteres de ácido graso, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dibásico de calcio, bromuro de potasio, ioduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

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Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para la administración oral incluyen, pero no están limitadas a, pastillas, pastillas efervescentes, pastillas masticables, grageas, cápsulas, gotas, licores y jarabes. Las formas de dosificación farmacéutica orales también pueden estar en forma multiparticulada, como gránulos, pelets, esferas, cristales y similares, opcionalmente comprimidos en una pastilla, depositados en una cápsula, depositados en una bolsita o suspendidos en un medio líquido adecuado. Las formas de dosificación farmacéutica orales también pueden estar dotadas de un revestimiento entérico.

Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para la administración parenteral, tópica e inhalatoria incluyen, pero no están limitadas a, soluciones, suspensiones, preparaciones secas que se pueden reconstituir fácilmente y aerosoles.

Los supositorios son una forma de dosificación farmacéutica adecuada para la administración rectal. Las formas de dosificación en un depósito, en forma disuelta, por ejemplo en un parche, opcionalmente con la adición de agentes para promover la penetración en la piel, son ejemplos de formas de dosificación adecuadas para la administración percutánea.

En una realización especialmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es una pastilla.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración seis veces al día, cinco veces al día, cuatro veces d al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, o con menos frecuencia.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es preferentemente para la administración una vez al día.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración múltiple al día, en particular dos veces al día, tres veces al día, o hasta seis veces al día.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración dos veces al día.

En aun otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración tres veces al día.

Para el propósito de la especificación, “administración tres veces al día” (tid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de tres formas de dosificación farmacéutica al día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 3 horas, preferentemente al menos 4 horas, más preferentemente no menos de 6 horas y en particular, aproximadamente 8 horas.

Para el propósito de la administración, “administración dos veces al día” (bid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de dos formas de dosificación farmacéutica al día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 6 horas, preferentemente al menos 8 horas, más preferentemente al menos 10 horas y en particular, aproximadamente 12 horas.

Para el propósito de la administración, “administración una vez al día” (sid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una forma de dosificación farmacéutica al día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 18 horas, preferentemente al menos 20 horas, más preferentemente al menos 22 horas y en particular, aproximadamente 24 horas.

El experto es totalmente consciente de que los regímenes de administración arriba descritos pueden ser realizados administrando una forma de dosificación farmacéutica individual que contiene la cantidad total del primer ingrediente farmacológicamente activo y la cantidad total del segundo ingrediente farmacológicamente activo a administrar en un momento de tiempo particular o, alternativamente, administrar una multitud de unidades de dosificación, es decir dos, tres o más unidades de dosificación, conteniendo la suma de la multitud de unidades de dosificación la cantidad total del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo a administrar en el momento de tiempo particular, donde las unidades de dosificación individuales están adaptadas para la administración simultánea o la administración dentro de un corto periodo de tiempo, por ejemplo en 5, 10 o 15 minutos.

En lo siguiente, la dosis del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se expresan de acuerdo con el número de administraciones prescritas “n” al día, es decir, el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica dsegún la invención en el curso de 24 horas. Como ejemplo, 100/n |ig en

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caso de una administración una vez diariamente (n = 1) corresponde a una dosis de 100 |ig, y 100/n |ig en caso de una administración dos veces diariamente (n = 2) corresponde a una dosis de 50 |ig.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración una vez al día (n = 1), conteniendo la forma de dosificación farmacéutica el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 15/n a 100/n |ig, preferentemente 20/n a 80/n |ig, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 10/n a 1,000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es preferentemente para la administración oral, preferentemente en forma de una pastilla.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración múltiple al día (n = 2, 3, 4, 5 o 6), conteniendo la forma de dosificación farmacéutica el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 15/n a 100/n |ig, preferentemente 20/n a 80/n |ig, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 10/n a 1,000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es preferentemente para la administración oral, preferentemente en forma de una pastilla. De acuerdo con esta realización, una administración dos veces al día o tres veces al día puede ser especialmente preferida, puesto que las dosis preferidas del segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser tan altas como 1.000/n mg, volviendo así a una pastilla que contiene por ejemplo un máximo de 1.000/2 mg o 1.000/3 mg, respectivamente, del segundo ingrediente farmacológicamente activo, mucho más aceptable por el paciente.

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración una vez al día (n = 1), conteniendo la forma de dosificación farmacéutica el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 150/n a 1.200/n |ig, preferentemente 200/n a 800/n |ig, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 10/n a 1.000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es preferentemente para la administración oral, preferentemente en forma de una pastilla.

En aun otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es para la administración al día múltiple (n = 2, 3, 4, 5 o 6), conteniendo la forma de dosificación farmacéutica el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 150/n a 1.000/n |ig, preferentemente 200/n a 800/n |ig, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 10/n a 1.000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es preferentemente para la administración oral, preferentemente en forma de una pastilla. De acuerdo con esta realización, una administración dos veces al día o tres veces al día puede ser especialmente preferida, puesto que las dosis preferidas del segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser tan altas como 1.000/n mg, volviendo así a una pastilla que contiene por ejemplo un máximo de 1.000/2 mg o 1.000/3 mg, respectivamente, del segundo ingrediente farmacológicamente activo mucho más aceptable por el paciente.

La forma de dosificación farmacéutica según la invención puede proporcionar bajo condiciones in vitro la liberación inmediata o la liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o del segundo ingrediente farmacológicamente activo. La liberación in vitro se determina preferentemente de acuerdo con la Ph. Eur., preferentemente el método de paletas con sumergidor, 75 rpm, 37°C, 900 ml de jugo gástrico artificial, pH 6,8.

El primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden independientemente uno del otro estar presentes en la forma de dosificación farmacéutica al menos parcialmente como una forma de dosificación controlada. Por ejemplo, el primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser liberados de la forma de dosificación farmacéutica de forma prolongada, por ejemplo si se administran vía oral, rectal o percutánea. Tales formas de dosificación farmacéutica son particularmente útiles para las preparaciones “una vez al día” o “dos veces al día”, las cuales solo tienen que tomarse una vez al día o dos veces al día, respectivamente. Los materiales adecuados para liberación controlada son bien conocidos por los expertos en la técnica.

La forma de dosificación farmacéutica según la invención que proporciona la liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o del segundo ingrediente farmacológicamente activo puede producirse usando materiales, medios, dispositivos y procesos que son bien conocidos en la técnica anterior de las formas de dosificación farmacéuticas.

Para obtener una forma de dosificación farmacéutica sólida tal como una pastilla, por ejemplo, los ingredientes farmacológicamente activos de la composición farmacéutica pueden granularse con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de pastillas tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dibásico de calcio o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene los ingredientes farmacológicamente activos en una distribución homogénea. El término “distribución homogénea” significa que los ingredientes farmacológicamente activos se distribuyen uniformemente por toda la composición completa,

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de modo que la composición puede dividirse fácilmente en unidades de dosificación igualmente eficaces, tales como pastillas, píldoras o cápsulas y similares. La composición sólida se divide entonces en unidades de dosificación. Las pastillas o píldoras de la composición farmacéutica según la invención también pueden estar recubiertas o compuestas de otra forma para proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada.

Si uno de los ingredientes farmacológicamente activos va a ser liberado antes del otro ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo al menos con 30 minutos o 1 hora de anticipación, pueden prepararse formas de dosificación farmacéuticas con un perfil de liberación correspondiente. Un ejemplo de tal forma de dosificación farmacéutica es un sistema de liberación controlado osmóticamente para lograr una liberación retardada ya sea del primero o del segundo ingrediente farmacológicamente activo desde una parte interna (núcleo) de la forma de dosificación farmacéutica vía un recubrimiento que contiene en sí mismo el otro ingrediente farmacológicamente activo, que en consecuencia se libera antes. En un sistema de liberación de esta clase, que es particularmente adecuado para la administración oral, al menos parte y preferentemente toda la superficie del sistema de liberación, preferentemente aquellas partes que van a entrar en contacto con el medio de liberación, es o son semipermeables, preferentemente están dotadas con un recubrimiento semipermeable, de modo que la o las superficies es o son permeables al medio de liberación, pero esencialmente, preferentemente enteramente, impermeables al ingrediente farmacológicamente activo contenido en el núcleo, la o las superficies y/o opcionalmente el recubrimiento comprenden al menos una abertura para liberar el ingrediente farmacológicamente activo contenido en el núcleo. Por otro lado, precisamente aquella o aquellas superficies que está/están en contacto con el medio de liberación está/están provistas con un recubrimiento que contiene y libera el otro ingrediente farmacológicamente activo. Esto preferentemente significa un sistema en forma de pastilla que comprende una abertura de liberación, un núcleo que contiene el primero o el segundo ingrediente farmacológicamente activo, una porción de polímero que ejerce presión por el aumento de volumen, una membrana semipermeable y un recubrimiento que contiene el otro ingrediente farmacológicamente activo. Realizaciones y ejemplos de sistemas de liberación controlados osmóticamente están se describen en, por ejemplo, las Patentes US 4.765.989, 4.783.337 y 4.612.008.

Un ejemplo adicional de una forma de dosificación farmacéutica adecuada es una tableta de matriz de gel. En las patentes US 4.389.393, 5.330.761, 5.399.362, 5.472.711 y 5.455.046 se proporcionan ejemplos adecuados. Particularmente adecuada es una forma de dosificación de matriz retardante, con una distribución no homogénea de la composición farmacéutica, con la cual, por ejemplo, un ingrediente farmacológicamente activo, es decir el primero o el segundo ingrediente farmacológicamente activo, está distribuido en la región exterior (la porción que entra en contacto con el medio de liberación más rápidamente) de la matriz y el otro ingrediente farmacológicamente activo está distribuido dentro de la matriz. Con el contacto con el medio de liberación, la capa exterior de la matriz inicialmente (y rápidamente) aumenta de volumen y libera en primer lugar el ingrediente farmacológicamente activo contenido en la misma, seguido por la liberación significativamente (más) controlada del otro ingrediente farmacológicamente activo. Ejemplos de matrices adecuadas incluyen matrices con 1 a 80% en peso de uno o más polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables.

Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo y la liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona la liberación inmediata de ambos, el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos. En este caso particular, se prefiere una administración al día múltiple, en particular una administración dos veces al día, tres veces al día, o hasta seis veces al día.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo y la liberación controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo. Este perfil de liberación puede lograrse empleando los métodos mencionados anteriormente, por ejemplo el sistema de liberación controlado osmóticamente que provee el primer ingrediente farmacológicamente activo en el recubrimiento y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en el núcleo, o la forma de dosificación de matriz retardante, que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en la capa exterior de la matriz y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en la parte interior de la matriz.

En aun otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica según la invención proporciona la liberación controlada de ambos, el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de la composición farmacéutica según la invención y la composición farmacéutica según la invención respectivamente en la prevención o el tratamiento del dolor.

En una realización preferida, la composición farmacéutica según la invención y la forma de dosificación farmacéutica según la invención, respectivamente, son para su uso en el tratamiento del dolor, siendo el dolor preferentemente:

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- dolor periférico, central o musculo-esquelético; y/o

- dolor agudo, subagudo o crónico; y/o

- dolor moderado a severo; y/o

- dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mixto; y/o

- dolor lumbar, dolor visceral o dolor de cabeza; y/o

- dolor post-operatorio (post-quirúrgico), de cáncer o inflamatorio.

Para el propósito de la especificación, “dolor agudo” preferentemente se refiere al dolor que dura hasta aproximadamente 4 semanas, “dolor subagudo” preferentemente se refiere al dolor que dura desde más de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 12 semanas, y “dolor crónico” preferentemente se refiere al dolor que dura por más de aproximadamente 12 semanas.

Preferentemente, el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor de cáncer, dolor neuropático periférico, osteoartritis, dolor visceral crónico, dolor neuropático (polineuropatía diabética, dolor neuropático asociado a VIH, dolor neuropático post-traumático, neuralgia post-herpética, dolor asociado a quimioterapia), neuralgia post-zoster, dolor neuropático post-operatorio, dolor inflamatorio, migraña, dolor lumbar, fibromialgia y neuralgia del trigémino.

En una realización preferida, el dolor es dolor crónico, en particular dolor crónico nociceptivo y/o dolor crónico inflamatorio.

En otra realización preferida, el dolor es dolor no crónico o agudo, en particular dolor post-operatorio (dolor post-quirúrgico).

En una realización preferida adicional, el dolor se selecciona del grupo que consiste en polineuropatía diabética, neuralgia post-zoster, dolor neuropático post-operatorio, dolor lumbar y fibromialgia.

En lo siguiente, las dosis del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se expresan de nuevo de acuerdo con el número de administraciones “n” al día, es decir el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica según la invención en el transcurso de 24 horas.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento del dolor neuropático, que puede estar opcionalmente acompañado por dolor nociceptivo, donde la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 1/n |ig a 800/n |ig o 1/n |ig a 600/n |ig o 1/n |ig a 400/n |ig o 1/n |ig a 250/n |ig, más preferentemente en el intervalo de 5/n |ig a 150/n |ig, aun más preferentemente en el intervalo de 10/n |ig a 100/n |ig, más preferentemente en el intervalo de 20/n |ig a 80/n |ig y en particular en el intervalo de 30/n |ig a 50/n |ig. De acuerdo con esta realización, la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 10/n mg a 1.000/n mg.

En una realización preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento del dolor neuropático y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de diclofenaco, indometacina y sus sales fisiológicamente aceptables, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 1/n |ig a 800/n |ig o 1/n |ig a 600/n |ig o 1/n |ig a 400/n |ig o 1/n |ig a 250/n |ig, más preferentemente en el intervalo de 5/n |ig a 150/n |ig, aun más preferentemente en el intervalo de 10/n |ig a 100/n |ig, más preferentemente en el intervalo de 20/n |ig a 80/n |ig y en particular más preferentemente en el intervalo de 30/n |ig a 50/n |ig; y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 10/n mg a 250/n mg, más preferentemente en el intervalo de 15/n mg a 200/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 20/n mg a 150/n mg, más preferentemente en el intervalo de 35/n mg a 125/n mg y en particular en el intervalo de 50/n mg a 150/n mg.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento del dolor nociceptivo, el cual puede estar opcionalmente acompañado por dolor neuropático, donde la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 50/n |ig a 2.000/n |ig o 50/n |ig a 1.400/n |ig o 50/n |ig a 1.200/n |ig o 50/n |ig a 1.000/n |ig, más preferentemente en el intervalo de 100/n |ig a 800/n |ig, todavía más preferentemente en el intervalo de 150/n |ig a 650/n |ig, aun más preferentemente en el intervalo de 250/n |ig a 550/n |ig y más preferentemente

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en el intervalo de 350/n |ig a 450/n |ig. De acuerdo con esta realización, la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 10/n mg a 1.000/n mg.

En una realización preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento del dolor nociceptivo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de diclofenaco, indometacina y sus sales fisiológicamente aceptables, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 50/n |ig a 2.000/n |ig o 50/n |ig a 1.400/n |ig o 50/n |ig a 1.200/n |ig o 50/n |ig a 1.000/n |ig, más preferentemente en el intervalo de 100/n |ig a 800/n |ig, todavía más preferentemente en el intervalo de 150/n |ig a 650/n |ig, aun más preferentemente en el intervalo de 250/n |ig a 550/n |ig y más preferentemente en el intervalo de 350/n |ig a 450/n |ig; y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 10/n mg a 250/n mg, más preferentemente en el intervalo de 15/n mg a 200/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 20/n mg a 150/n mg, más preferentemente en el intervalo de 35/n mg a 125/n mg y en particular en el intervalo de 50/n mg a 150/n mg.

Preferentemente, la composición farmacéutica contiene el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en una relación de peso tal que ejercerán un efecto terapéutico sinergístico con la administración a un paciente. Así, el término “efecto terapéutico sinergístico” puede referirse a un efecto terapéutico sinergístico con respecto a la prevención o el tratamiento del dolor (efecto sinergístico analgésico), un efecto terapéutico sinergístico con respecto a la prevención o el tratamiento de la ansiedad (efecto sinergístico ansiolítico) así como también un efecto terapéutico sinergístico con respecto a la prevención o el tratamiento de la epilepsia (efecto sinergístico anti-convulsivo). Las relaciones en peso adecuadas de los ingredientes farmacológicamente activos que generan el efecto terapéutico sinergístico pueden ser determinadas por métodos bien conocidos para los expertos en la técnica.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el dolor que comprende preferentemente la administración dos veces al día o una vez al día, preferentemente vía oral, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención a un sujeto que lo necesita.

En una realización particular preferida,

- el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina de conformidad con la fórmula (I) en forma de su base libre o de una sal hemicitrato, clorhidrato o maleato del mismo; y/o

- el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de indometacina, diclofenaco y sales fisiológicamente aceptables de los mismos; y/o

- la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 20 |ig a 80 |ig o desde 80 |ig a 200 |ig o desde 200 |ig a 800 |ig o desde 800 |ig a 1.200 |ig; y/o

- la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 10 mg a 250 mg; y/o

- la relación relativa en peso entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:2 a 1:1.000,000, preferentemente 1:10 a 1:50.000 en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente; y/o

- la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es periférico, central o musculo-esquelético; y/o dolor agudo, subagudo o crónico; y/o dolor moderado a severo; y/o dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mixto; y/o dolor lumbar, dolor visceral o dolor de cabeza; y/o dolor post-operatorio (post-quirúrgico), de cáncer o inflamatorio; y/o

- la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una relación en peso tal que, con la administración a un paciente, ejercerán un efecto terapéutico sinergístico; y/o

- la forma de dosificación farmacéutica proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Ph. Eur.; y/o

- la forma de dosificación farmacéutica proporciona la liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Ph. Eur.; y/o

- la forma de dosificación farmacéutica es para la administración oral; y/o

- la forma de dosificación farmacéutica es para la administración una vez, dos veces o tres veces al día.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un kit que comprende una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo como se describe arriba y una

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segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo como se describe arriba.

Una realización adecuada es un kit donde la primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo y la segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo, aunque espacialmente separados, se proporcionan en una forma de presentación común, por ejemplo un envase.

Preferentemente, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración simultánea o secuencial, donde la primera forma de dosificación farmacéutica puede ser administrada antes o después de la segunda forma de dosificación farmacéutica y donde la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se administran ya sea por la misma vía o una vía de administración diferente.

Para los propósitos de la especificación, el término “administración simultánea” preferentemente se refiere a una administración de la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica dentro de un lapso de tiempo de 15 minutos entre sí, mientras que el término “administración secuencial” preferentemente se refiere a una administración de la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica dentro de un lapso de tiempo de más de 15 minutos entre sí.

En una realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración al paciente por la misma vía.

En otra realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración al paciente por vías diferentes.

En una realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se administran simultáneamente.

En otra realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se administran secuencialmente.

En una realización preferida, la primera y/o la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración una vez al día.

En otra realización preferida, la primera y/o la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración múltiple al día, en particular dos veces o tres veces al día.

En una realización preferida, la primera forma de dosificación farmacéutica se adapta para la administración una vez al día y la segunda forma de dosificación farmacéutica se adapta para la administración múltiple al día, en particular la administración dos veces o tres veces al día.

Las vías de administración adecuadas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el kit incluyen, pero no están limitadas a, la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea y/o rectal.

En una realización preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el kit son para la administración oral.

En otra realización preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el kit son para la administración parenteral, en particular intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular o subcutánea.

En una realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para la administración oral simultánea una vez al día.

En otra realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para la administración oral simultánea al día múltiple dos o tres veces al día.

En todavía otra realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son cada una para la administración oral secuencial una vez al día.

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En una realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para la administración secuencial una vez al día cada una, donde la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración vía rutas diferentes, por ejemplo la administración oral y parenteral.

En otra realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son cada una para la administración oral secuencial múltiple al día, en particular dos veces o tres veces al día.

En otra realización preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para la administración secuencial múltiple al día cada una, en particular dos veces o tres veces al día, donde la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración vía rutas diferentes, por ejemplo la administración oral y parenteral.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se deben interpretar como limitantes de su alcance.

Métodos Farmacológicos:

A continuación, el primer ingrediente farmacológicamente activo (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina se emplea en forma de sal hemicitrato. Por tanto, todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente activo están especificadas con respecto a la sal hemicitrato.

Como segundo ingrediente farmacológicamente activo se emplea indometacina o diclofenaco sódico. Todas las cantidades están especificadas correspondientemente.

Ejemplo 1: Modelo de incisión en la pata en ratas (dolor post-operatorio)

Los experimentos se llevaron a cabo en ratas albinas macho (Sprague Dawley) de 170 gr - 230 gr de peso corporal de un criador comercial (Janvier, Francia). Los animales se alojaron bajo condiciones estandarizadas: ritmo de luz/oscuridad (06:00 hr - 18:00 hr de luz, 18:00 hr - 06:00 hr de oscuridad); temperatura ambiente 20°C - 24°C; humedad relativa del aire 35% - 70%; 15 cambios de aire por hora, movimiento del aire < 0,2 m/segundo. A los animales se les dio agua del grifo y una dieta de alimento estándar de laboratorio (Ssniff R/M- Haltung, Ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Alemania) ad libitum. Ambas se retiraron durante la prueba. Todas las ratas se usaron solo una vez. Se usaron diez ratas por grupo experimental. Hubo al menos cinco días entre el suministro de los animales y el día de la cirugía.

Las ratas de colocaron en una jaula de plástico con piso de malla de alambre que permitía el acceso total a las patas. El umbral de retraimiento de la pata posterior después de la estimulación mecánica se sometió a prueba con fibras electrónicas de von Frey (Somedic Sales AB, Horby, Suecia). Los animales se colocaron en una jaula de plástico con un piso de malla de alambre que permitió el acceso total a las patas. La adaptación de comportamiento se permitió durante 30 minutos. En cada caso, la respuesta de retraimiento se midió en una zona adyacente a la herida (ipsolateral) y en la misma zona de la pata no lesionada (contralateral). Dos horas después de la cirugía, la hipersensibilidad primaria se sometió a prueba como umbral de retraimiento táctil poco antes de la administración del fármaco y en diferentes momentos de tiempo después de la aplicación del fármaco. Los animales inyectados con vehículo sirvieron como controles. La medición pre-prueba se realizó antes de la cirugía y se tomaron dos umbrales por prueba y se promediaron.

La cirugía se realizó como se describe previamente (Brennan T. J., Vandermeulen, E. P., y Gebhart, G. F., Characterization of a rat model of incisional pain, Pain 1996; 64: 493-501). Brevemente, las ratas se anestesiaron con isoflurano y se realizó una incisión longitudinal de 1 cm a través de la piel y la fascia del aspecto plantar de la pata, partiendo del borde proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos del metatarso. El músculo plantar delgado se elevó y se cortó longitudinalmente. El origen y la inserción del músculo permanecieron intactos. Después de la extensión del músculo y la homeostasis con presión suave, la piel se cerró con dos suturas interrumpidas individuales. Después de la cirugía, las ratas se dejaron recuperar en sus jaulas y los animales recuperaron la conciencia en 2 a 5 minutos. Para asegurar una recuperación completa de la anestesia, el valor de línea base de cada animal individual no se registró hasta 2 horas después de la cirugía.

El primer ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en una solución de DMSO al 5% y glucosa al 95% (5%). El segundo ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosas (i.v.) e intraperitoneales (i.p.) se realizaron en un volumen de 5 ml/kg.

Los datos se registraron y se calculó la media de cinco valores de cada animal y medición.

Los valores medios de las latencias individuales se calculan como el porcentaje del Efecto Máximo Posible (%MPE) de acuerdo con la siguiente fórmula:

% MPE = 100 - [(valor después de aplicación - pre-prueba antes de cirugía)/(pre-prueba después de cirugía - pre-prueba antes de cirugía)100]

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Los valores individuales de %MPE se promediaron para el grupo de tratamiento respectivo y se expresaron como %MPE promedio ± error estándar del promedio (SEM).

Los ingredientes farmacológicamente activos se administraron usando un esquema de dosis escalonado logarítmicamente. Los resultados se muestran en gráficas como promedios ± SEM frente al tiempo después de la cirugía.

Los datos se analizaron mediante análisis de varianza (ANOVA) de dos factores con mediciones repetidas. La significación de los efectos de la interacción del tratamiento, tiempo o tratamiento x tiempo se analizó por estadística Lambda de Wilks. En caso de un efecto de tratamiento significativo, la comparación de parejas se realizó en el efecto de los diferentes momentos de tiempo por la prueba de diferencia mínima significativa de Fisher. Los resultados se consideraron estadísticamente significativos si p < 0,05.

Los valores de ED25 y ED50 se determinaron por análisis de regresión en caso de resultados dependientes de la dosis (de acuerdo con Litchfield, J. T. y Wilcoxon, F. A., A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949; 96:99-113). El análisis de los resultados con respecto al efecto supra-aditivo del primero y del segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención se lleva a cabo vía la comparación estadística del valor de ED25 y ED50 aditivo teórico o por comparación del efecto aditivo teórico de dosis definidas del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos con el efecto determinado experimental de su combinación. Si se podía calcular un valor de ED25 y ED50, se llev< a cabo una comparación estadística del valor de ED25 y ED50 teórico con el valor de ED25 y ED50 determinado experimentalmente de una así llamada combinación de relación fija (análisis isobolográfico de acuerdo con Tallarida, J. T., Porreca, F., y Cowan, A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms, Life Sci., 1989; 45: 947-961).

Los estudios de las interacciones aquí presentadas se realizaron por comparación del efecto teóricamente aditivo de dosis definidas del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos con el efecto experimental determinado de su combinación.

La vía de aplicación fue intravenosa (i. v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo e intraperitoneal (i. p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

Las pruebas se realizaron usando dosis de 0,0021 mg/kg de peso corporal a 0,01 mg/kg de peso corporal del primer ingrediente farmacológicamente activo y de 46,4 mg/kg de peso corporal de indometacina o 147 mg/kg de diclofenaco sódico como segundo ingrediente farmacológicamente activo.

El tiempo del cálculo de la eficacia en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención corresponde al momento del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El efecto de los experimentos con combinaciones fijas de dosis mostró una eficacia determinada experimental más alta que la eficacia calculada teóricamente. Así, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergística significativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

a) Indometacina como segundo ingrediente farmacológicamente activo

Cuando se administraron en combinación el primer ingrediente farmacológicamente activo (0,0021 a 0,01 mg/kg de peso corporal i. v.) e indometacina como segundo ingrediente farmacológicamente activo (46,4 mg/kg de peso corporal i.p.) se demostró una eficacia analgésica dependiente de la dosis con un efecto máximo de 68% MPE en 30 minutos.

El análisis demostró una interacción sinergística significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo y la indometacina como segundo ingrediente farmacológicamente activo, con un valor de ED25 de 46,404 mg/kg (46,403-46,405) i.v./i.p. y un valor de ED50 de 46,408 mg/kg (46,407-46,408) i.v./i.p.

La Figura 1 muestra el umbral de retraimiento en g dependiente del tiempo transcurrido después de la administración.

Dosis [mg/kg]

•

0,0 + 0,0 Vehículo

0 ▲

0,0021 + 46,4 0,0046 + 46,4 Combinación del primer ingrediente farmacológicamente activo y segundo ingrediente farmacológicamente activo (Indometacina)

A

0,01 + 46,4 >

__

Ipsolateral

Contralateral

OP:

Operación

La Figura 2 muestra el % MPE (Efecto máximo posible) del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes

farmacológicamente activos, y el % MPE teórico de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en dependencia del tiempo post administración.

Dosis [mg/kg]

imagen2

Primer ingrediente farmacológicamente activo

0,01

imagen3

Segundo ingrediente farmacológicamente activo

46,4

5

Administración combinada del primer ingrediente farmacológicamente activo + segundo ingrediente farmacológicamente activo

Valor aditivo teórico del primer ingrediente farmacológicamente activo + segundo ingrediente farmacológicamente activo

imagen4

0,01 + 46,4

La Figura 3 muestra el % MPE (Efecto máximo posible) del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, y el % MPE teórico de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en dependencia del tiempo post administración.

imagen5

Primer ingrediente farmacológicamente activo

Dosis [mg/kg] 0,0046

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Segundo ingrediente farmacológicamente activo

46,4

Administración combinada del primer ingrediente farmacológicamente activo + segundo ingrediente farmacológicamente activo

Valor aditivo teórico del primer ingrediente farmacológicamente activo + segundo ingrediente farmacológicamente activo

imagen7

imagen8

0,0046 + 46,4

Los resultados experimentales que demuestran el efecto supra-aditivo de la combinación del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se resumen en las siguientes Tablas 1 a 5.

Tabla 1: Datos que corresponden a la Figura 1. El % MPE (Efecto máximo posible) de la administración 10 combinada de diferentes dosis del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en

___________________________dependencia del tiempo post administración:_________________________

%MPE

Dosis [mg/kg] 30 minutos (n=10) 60 minutos (n=10) 90 minutos (n=10)

Promedio SEM

Promedio SEM

Promedio SEM

Vehículo

0,0 + 0,0 -0,41 ± 0,70 -0,09 ± 0,65 -0,08 ± 0,80

Combinación primer ingrediente farmacológic. activo y segundo ingrediente farmacológ. activo (Indometacina)

0,0021 + 46,4 11,1 ± 3,68 p < 0,01 2,81 ± 1,33 n, s, 0,48 ± 0,65 n, s,

0,00464 + 46,4

27,7 ± 4,54 p < 0,001 41,8 ± 4,86 p < 0,001 23,7 ± 3,84 p < 0,001

0,01 + 46,4

67,5 ± 2,78 p < 0,001 61,8 ± 3,78 p < 0,001 37,1 ± 4,42 p < 0,001

p: nivel de significación estadística; n. s.: no significativo

Tabla 2: Datos que corresponden a la Figura 1. % MPE: Medidas Repetidas de GLM y Evaluación estadística 15 de los datos siguiendo el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores y LSD de Fisher:________________

GLM (Modelo Lineal General) %MPE

Tratamiento

Tiempo Interacción

F(3,36) = 107,815 p < 0,001

F(2,72) = 30,510 p < 0,001 F(6,72) = 12,989 p < 0,001

ANOVA [LSD de Fisher]

Dosis [mg/kg]

30 minutos 60 minutos 90 minutos

0,0021 + 46,4

p = 0,018 p = 0,521 p = 0,896

0,00464 + 46,4

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001

0,01 + 46,4

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001

p: Nivel de significación estadística.

Tabla 3: Datos que corresponden a la Figura 1. Ipsolateral: Medidas Repetidas de GLM y Evaluación estadística de los datos siguiendo el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores y LSD de Fisher:

GLM (Modelo Lineal General) Ipsolateral

Tratamiento

Tiempo Interacción

F(3,36) = 112,415 p < 0,001

F(2,72) = 30,329 p < 0,001 F(6,72) = 12,898 p = 0,000

ANOVA [LSD de Fisher]

Dosis [mg/kg]

30 minutos 60 minutos 90 minutos

0,0021 + 46,4

p = 0,017 p = 0,500 p = 0,886

0,00464 + 46,4

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001

0,01 + 46,4

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001

p: Nivel de significación estadística.

5 Tabla 4: Datos que corresponden a la Figura 1. Contrateral: Medidas Repetidas de GLM y Evaluación estadística de los datos siguiendo el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores y LSD de Fisher:

GLM (Modelo Lineal General) Contralateral

Tratamiento

Tiempo Interacción

F(3,36) = 23,975 p < 0,001

F(2,72) = 18,175 p < 0,001 F(6,72) = 12,331 p < 0,001

ANOVA [LSD de Fisher]

Dosis [mg/kg]

30 minutos 60 minutos 90 minutos

0,0021 + 46,4

p = 0,442 p = 0,517 p = 0,388

0,00464 + 46,4

p = 0,020 p = 0,027 p = 0,004

0,01 + 46,4

p < 0,001 p < 0,001 p = 0,019

p: Nivel de significación estadística.

Tabla 5: % MPE (Efecto máximo posible) del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, y %MPE 10 teórico de la administración combinada de diferentes dosis del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en dependencia del tiempo post administración y análisis de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos:

%MPE

Dosis [mg/kg] 30 minutos (n=10) 60 minutos (n=10) 90 minutos (n=10)

Promedio SEM

Promedio SEM

Promedio SEM

primer ingrediente farmacológicamente activo

0,01 43,2 ± 2,61 34,1 ± 4,88 7,71 ± 2,23

0,0046

12,2 ± 2,69 10,6 ± 3,51 2,88 ± 2,27

segundo ingrediente farmacológ.icamente activo (Indometacina)

46,4 8,12 ± 1,31 14,1 ± 1,98 3,7 ± 1,16

Combinación primer ingrediente farmacológ. activo y segundo ingrediente farmacológ. activo (Indometacina)

0,01/46,4 67,5 ± 2,78 (valor aditivo teórico:51,3 ± 2,92) 61,8 ± 3,78 (valor aditivo teórico: 48,2 ± 5,26) 37,1 ± 4,42 (valor aditivo teórico: 11,4 ± 2,51)

0,0046/46,4

27,7 ± 4,54 (valor aditivo teórico: 20,3 ± 2,99) 41,8 ± 4,86 (valor aditivo teórico: 24,7 ± 4,03) 23,7 ± 3,84 (valor aditivo teórico: 6,57 ± 2,55)

b) Diclofenaco sódico como segundo ingrediente farmacológicamente activo

Cuando se administraron en combinación el primer ingrediente farmacológicamente activo (0,0046 mg/kg de peso corporal i. v.) y diclofenaco sódico como segundo ingrediente farmacológicamente activo (147 mg/kg de 5 peso corporal i. p.), mostraron una eficacia analgésica dependiente de la dosis con un efecto máximo de 26% MPE en 90 minutos.

El análisis demostró una interacción sinergística significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo y diclofenaco sódico como segundo ingrediente farmacológicamente activo 90 minutos post administración.

La Figura 4 muestra el umbral de retraimiento en g en dependencia del tiempo transcurrido después de la 10 administración.

Dosis [mg/kg] 0.0 + 0.0

Vehículo

Combinación del primer ingrediente farmacológicamente activo y segundo ingrediente farmacológicamente activo (diclofenaco sódico)

O 0.0046 + 147

___ Ipsolateral

----- Contralateral

OP: Operación

La Figura 5 muestra el %MPE (Efecto máximo posible) del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, y el %MPE teórico de la administración combinada del primero y el segundo 15 ingredientes farmacológicamente activos en dependencia del tiempo post administración.

imagen9

Primer ingrediente farmacológicamente activo Segundo ingrediente farmacológicamente activo

KSSS1

Administración combinada del primer ingrediente farmacológicamente activo + segundo ingrediente farmacológ. activo

valor aditivo teórico del primer ingrediente farmacológicamente activo + segundo ingrediente farmacológicamente activo

Dosis [mg/kg] 0.0046 147

0.0046 + 147

Los resultados experimentales que demuestran el efecto supra-aditivo de la combinación del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se resumen en las siguientes Tablas 6 a 10.

Tabla 6: Datos que corresponden a la Figura 4. El % MPE (Efecto máximo posible) de la administración combinada de diferentes dosis del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en dependencia del tiempo post administración:

%MPE

Dosis 30 minutos (n=10) 60 minutos (n=10) 90 minutos (n=10)

[mg/kg] Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM

Vehículo

0,0 + 0,0 -0,31 ± 0,54 -0,26 ± 0,60 -0,36 ± 0,69

Combinación del primer ingrediente farmacológ. activo y segundo ingrediente farmacológ. activo (Diclofenaco sódico)

0,0046 + 147 18,7 ± 3,26 p < 0,001 21,6 ± 4,63 p < 0,001 26,4 ± 8,49 p < 0,01

p: Nivel de significación estadística.

5 Tabla 7: Datos que corresponden a la Figura 4. % MPE: Medidas Repetidas de GLM y Evaluación estadística de los datos siguiendo el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores y LSD de Fisher:

GLM (Modelo Lineal General) %MPE

Tratamiento

Tiempo Interacción

F(1,18) = 23,086 p < 0,001

F(2,36) = 0,759 p = 0,476 F(6,36) = 0,783 p = 0,465

ANOVA [LSD de Fisher]

Dosis [mg/kg]

30 minutos 60 minutos 90 minutos

0,0046 + 147

p = 0,001 p = 0,001 p = 0,006

p: Nivel de significación estadística.

Tabla 8: Datos que corresponden a la Figura 4. Ipsolateral: Medidas Repetidas de GLM y Evaluación 10 estadística de los datos siguiendo el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores y LSD de Fisher:

GLM (Modelo Lineal General) Ipsolateral

Tratamiento

Tiempo Interacción

F(1,18) = 26,072 p < 0,001

F(2,36) = 0,725 p = 0,491 F(2,36) = 0,740 p = 0,484

ANOVA [LSD de Fisher]

Dosis [mg/kg]

30 minutos 60 minutos 90 minutos

0,0046 + 147

p < 0,001 p < 0,001 p = 0,005

p: Nivel de significación estadística.

Tabla 9: Datos que corresponden a la Figura 4. Contrateral: Medidas Repetidas de GLM y Evaluación estadística de los datos siguiendo el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores y LSD de Fisher:

GLM (Modelo Lineal General) Contralateral

Tratamiento

Tiempo Interacción

F(1,18) = 9,522 p = 0,006

F(2,36) = 2,094 p = 0,138 F(2,36) = 1,594 p = 0,217

ANOVA [LSD de Fisher]

Dosis [mg/kg]

30 minutos 60 minutos 90 minutos

0,0046 + 147

p = 0,158 p = 0,004 p = 0,023

p: Nivel de significación estadística.

Tabla 10: % MPE (Efecto máximo posible) del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, y el %MPE teórico de la administración combinada de diferentes dosis del primero y el segundo ingredientes 5 farmacológicamente activos en dependencia del tiempo post administración y análisis de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos:

%MPE

Dosis [mg/kg] 30 minutos (n=10) 60 minutos (n=10) 90 minutos (n=10)

Promedio SEM

Promedio SEM

Promedio SEM

primer ingrediente farmacológ. activo

0,0046 12,2 ± 2,69 10,6 ± 3,51 2,88 ± 2,27

segundo ingrediente farmacológi. activo (Diclofenaco sódico)

147 11,4 ± 2,1 0,69 ± 0,87 -0,66 ± 0,77

Combinación primer ingrediente farmacológ. activo y segundo ingrediente farmacológ. activo (Diclofenaco sódico)

0,0046/147 18,7 ± 3,26 (valor aditivo teórico: 23,6 ± 3,41) 21,6 ± 4,63 (valor aditivo teórico: 11,3 ± 3,61) 26,4 ± 8,49 (valor aditivo teórico: 2,22 ± 2,39)

Ejemplo 2: Ensayo de Randall Selitto en ratas

Las relaciones en peso entre el primer y el segundo ingrediente farmacológicamente activo que darán lugar a 10 un efecto supra-aditivo (efecto sinergístico) pueden determinarse vía la prueba de Randall Selitto como se describe en Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409-419, que es un modelo para el dolor inflamatorio. La parte respectiva de la literatura se incorpora aquí como referencia y forma parte de la presente descripción. Mediante una inyección de 0,1 ml de suspensión de carragenina vía ventral en una pata posterior de una rata se induce un edema, generándose dolor 4 horas después por incremento continuo de la presión con un sello 15 (diámetro de punta 2 mm). La actividad antinociceptiva y antihiperalgésica del ingrediente farmacológicamente activo ensayado se determina en diferentes momentos de tiempo después de la administración del ingrediente farmacológicamente activo. El valor medido a determinar y al mismo tiempo también el punto final de la prueba de dolor es la presión a la cual ocurre la reacción de vocalización de la rata. Se calcula el porcentaje de efecto máximo posible (% MPE). La presión máxima del sello es 250 g. El tamaño del grupo es n = 12.

20 Los valores de ED50 se determinaron por análisis de regresión en el caso de resultados dependientes de la dosis (de acuerdo con Litchfield, J. T. y Wilcoxon, F. A., A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949; 96:99-113). El análisis de los resultados con respecto a un efecto supra-aditivo del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se lleva a cabo vía la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

comparación estadística del valor de ED50 aditivo teórico con el valor de ED50 determinado experimentalmente de una así llamada combinación de relación fija (análisis isobolográfico de acuerdo con Tallarida, J. T., Porreca, F., y Cowan, A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms, Life Sci., 1989; 45: 947-961).

Los estudios de interacciones aquí mostrados se realizaron usando dosis equieficaces del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, calculadas de la relación de los valores de ED50 respectivos del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos si se administran solos.

La vía de aplicación fue intravenosa (i.v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo e intraperitoneal (i.p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo. El primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se disolvieron en DMSO al 5%, Cremophor al 5% y solución de glucosa al 90% (5%) y en CMC al 1% en agua destilada, respectivamente. Las aplicaciones intravenosa (i.v.) e intraperitoneal (i.p.) se realizaron a un volumen de 5 ml/kg.

En caso de la administración combinada y simultánea, la relación de dosis relativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo fue 1:47.764 (indometacina) y 1:38.379 (Diclofenaco sódico), respectivamente.

Así, el punto de tiempo del cálculo de ED50 en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos según la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que los valores de ED50 experimentales con respecto a la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Así, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergística significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

a) Indometacina como segundo ingrediente farmacológicamente activo

Cuando el primer ingrediente farmacológicamente activo (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de sal hemicitrato se aplicó solo, el efecto máximo se alcanzó 15 minutos post aplicación (punto de tiempo de la primera medición) y se calculó un valor de ED50 de 3,38 (3,01-3,74) |ig/kg i.v. El segundo ingrediente farmacológicamente activo indometacina indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con valores de ED50 de 161.327 (149.231-174.347) |ig/kg i.p., alcanzando el efecto máximo 120 minutos post aplicación. De acuerdo con su punto de tiempo respectivo del efecto máximo, el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó 15 minutos y el segundo ingrediente farmacológicamente activo 120 minutos antes del punto de tiempo de la medición de los experimentos de interacción (es decir, el segundo ingrediente farmacológicamente activo se aplicó 105 minutos antes del primer ingrediente farmacológicamente activo).

Así, el punto de tiempo del cálculo del ED50 de la composición farmacéutica según la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que en el caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, los valores experimentales de ED50 fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Así, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergística significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con Indometacina como el segundo ingrediente farmacológicamente activo. Los resultados de los análisis isobolográficos se resumen en la siguiente Tabla 11.

La Figura 6 muestra el análisis gráfico de los valores experimentales de ED50 que corresponden a la administración individual del primer ingrediente farmacológicamente activo y de indometacina como segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente, y los valores aditivos teóricos correspondientes para la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos comparada con los valores experimentales de ED50 determinados para la combinación.

ED50 (95% CI) [pg/kg] (i,v,/i,p,)

Primer ingrediente farmacológicamente activo Segundo ingrediente farmacológicamente activo ® Valor aditivo teórico

Parte del primer ingrediente farmacológicamente activo Parte del segundo ingrediente farmacológicamente activo % Valor experimental de la combinación

Parte del primer ingrediente farmacológicamente activo Parte del segundo ingrediente farmacológicamente activo

3,38 (3,01 -3,74) 161.327 (149.231 - 174.347) 80.670 (75.383 -85.957) 1,69 (1,58 - 1,80) 80.669 (75.382 -85.956) 44.323 (41.854 -46.639) 0,928 (0,828 - 1,03) 44.322 (40.869 -47.774)

5

10

15

20

25

30

Tabla 11: Valores experimentales de ED50 del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y análisis isobolográfico de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos:

Sustancia / ED50 [pg/kg] (Intervalo de confianza)

Primer ingrediente farmacológ. activo

Segundo ingrediente farmacológ. activo ED50 [pg/kg] teórico de la combinación ED50 [pg/kg] experimental de la combinación Interacción

3,38 (3,01 -3,74)

161.327 (149.231 - 174.347) 80.670 (75.383 -85.957) 44.323 (41.854 -46.639) supra-aditivo (p<0,001)

p: Nivel de significación estadística.

b) Diclofenaco sódico como segundo ingrediente farmacológicamente activo

Cuando el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó solo, el efecto máximo se alcanzó 15 minutos post aplicación (punto de tiempo de la primera medición) y se calculó un valor de ED50 de 3,31 (2,85-3,75) |ig/kg i.v. El segundo ingrediente farmacológicamente activo diclofenaco sódico indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con valores de ED50 de 127.036 (119.433-137.447) |ig/kg i.p., alcanzando el efecto máximo 120 minutos post aplicación. De acuerdo con su punto de tiempo respectivo del efecto máximo, el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó 15 minutos y el segundo ingrediente farmacológicamente activo 120 minutos antes del punto de tiempo de la medición de los experimentos de interacción (es decir, el segundo ingrediente farmacológicamente activo se aplicó 105 minutos antes del primer ingrediente farmacológicamente activo). Así, el punto de tiempo del cálculo del ED50 de la composición farmacéutica según la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que en el caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, los valores experimentales de ED50 fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Así, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergística significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con Indometacina como el segundo ingrediente farmacológicamente activo. Los resultados de los análisis isobolográficos se resumen en la siguiente Tabla 12.

La Figura 7 muestra el análisis gráfico de los valores experimentales de ED50 que corresponden a la administración individual del primer ingrediente farmacológicamente activo y de diclofenaco sódico como segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente, y los valores aditivos teóricos correspondientes para la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos comparada con los valores experimentales de ED50 determinados para la combinación.

Primer ingrediente farmacológicamente activo Segundo ingrediente farmacológicamente activo ® Valor aditivo teórico

Parte del primer ingrediente farmacológicamente activo Parte del segundo ingrediente farmacológicamente activo % Valor experimental de la combinación

Parte del primer ingrediente farmacológicamente activo Parte del segundo ingrediente farmacológicamente activo

ED50 (95% CI) [pg/kg] (i.v./i.p.)

3,31 (2,85 -3,75) 127.036 (119.433 - 137.447) 6.,520 (58.680 -68.359) 1,66 (1,53 - 1,78)

63.518 (58.679 -68.357)

38.780 (32.917 -38.781)

1,01 (0,872 - 1,15)

38.780 (35,997 -41,563)

Tabla 12: Valores experimentales de ED50 del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y análisis isobolográfico de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos:

Substancia / ED50 [pg/kg] (Intervalo de confianza)

Primer ingrediente farmacológ. activo

Segundo ingrediente farmacológ. activo ED50 [pg/kg] teórico de la combinación ED50 [pg/kg] experimental de la combinación Interacción

3,31 (2,85 -3,75)

127.036 (119.433 - 137.447) 63.520 (58.680 - 68.359) 38.780 (32.917 - 38.781) supra-aditivo (p<0,001)

p: Nivel de significación estadística.

5

Claims (14)

1. Reivindicaciones

   1.

   5

   Composición farmacéutica que comprende:

   (a) un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado del compuesto según la fórmula química (I)

   imagen1

   y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y

   (b) un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un medicamento anti-reumático no esteroideo seleccionado del grupo consistente en indometacina, diclofenaco, oxametacina y aceclofenaco, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

   10 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el primer ingrediente

   farmacológicamente activo es el compuesto de acuerdo con la fórmula química (I)

   imagen2
2. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo consistente en indometacina, diclofenaco y las sales 15 fisiológicamente aceptables de los mismos.
3. 4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en tal relación en peso que ejercerá un efecto terapéutico sinérgico con la administración a un paciente.
4. 5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la proporción en

   20 peso relativa entre el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente

   farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:2 a 1:1.000.000.
5. 6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor.
6. 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde el dolor es 25 - dolor periférico, central o musculo-esquelético; y/o

   - dolor agudo, subagudo o crónico; y/o

   10

   15

   20

   - dolor moderado a severo; y/o

   - dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mixto; y/o

   - dolor lumbar, dolor visceral o dolor de cabeza; y/o

   - dolor post-operatorio (post-quirúrgico), de cáncer o inflamatorio.
7. 8. Forma de dosificación farmacéutica que comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
8. 9. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 8, que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 10 a 1.200 |ig.
9. 10. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 8 o 9, que contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 10 a 1.000 mg.
10. 11. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está en el intervalo de 1:20 a 20:1 de la cantidad que es equieficaz a la dosificación del segundo ingrediente farmacológicamente activo.
11. 12. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que es para la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea o rectal.
12. 13. Kit que comprende una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo como se define en la reivindicación 1 y una segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende un segundo ingrediente farmacológicamente activo como se define en la reivindicación 1 o 3.
13. 14. Kit según la reivindicación 13, caracterizado porque la primera forma de dosificación farmacéutica y la segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración simultánea o secuencial, ya sea por la misma o diferentes vías de administración.

    -28-

    Umbral de retirada (g)

    imagen3

    -29-

    imagen4

    Tiempo post sustancia (min)

    - 30 -

    imagen5

    imagen6

    30 60 60 30 60 90 30 60 60 30 60 90

    Tiempo post sustancia (min)

    - 31

    Umbral de retirada (g) Figura 4

    imagen7

    Tiempo post aplicación (min)

    co

    l\J

    imagen8

    80

    60

    40

    20

    0

    imagen9

    30 60 90 30 60 90 30 60 90 30 60 90
14. 0.0046 mg 147 mg 0 0046 mg+147 me

    Tiempo post sustancia (min)

    - 33 -

    18OOOO-1 170000- 160000- 150000- 140000- 130000- 120000- 110000- 100000- 90000- 80000- 70000- 60000- 50000- 40000- 30000- 20000- 10000- 0J

    imagen10

    i i---------------------1---------------------1---------------------1-----------------------1

    0 1 2 3 4 5

    Primer ingrediente farmacológicamente activo (pg/kg) i.v.

    - 34 -

    150000-i 140000- 130000- 120000- 110000- 100000- 90000- 80000- 70000- 60000- 50000- 40000- 30000- 20000- 10000- 0-

    imagen11

    Primer ingrediente farmacológicamente activo (pg/kg) i.v.