EA027145B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ (1r,4r)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И НПРС - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,b]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противоревматическое средство, выбранное из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей.

Description

(57) Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-1\Г,]\Г-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,Г-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противоревматическое средство, выбранное из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противоревматическое средство (НПРС), выбранное из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей.

(1г,4г)-6'-Фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин и его соответствующие физиологически приемлемые соли, также как и способы их изготовления являются хорошо известными, например, из АО 2004/043967 и АО 2008/040481. Соединения показывают анальгезирующие свойства и являются особенно подходящими для лечения острой, висцеральной, нейропатической или хронической (ноцицептивной) боли.

Нестероидные противоревматические средства (НПРС), такие как диклофенак и индометацин, широко используются для лечения различных болевых состояний.

Хотя оба из упомянутых выше классов веществ могут применяться для профилактики и лечения боли и, как таковые, являются терапевтически эффективными, тем не менее, могут иметь место побочные действия, особенно после их продолжительного применения, или когда их применяют в высоких дозах.

Кроме того, известно, что определённые комбинации фармакологически активных соединений проявляют сверхаддитивное (синергическое) терапевтическое действие после их применения. Преимущество этих особых случаев состоит в том, что общая доза и соответственно риск нежелательных побочных действий могут быть снижены.

В дополнительном аспекте, два фармакологически активных соединения, которые проявляют синергическое действие, могут быть объединены в одной отдельной фармацевтической лекарственной форме, например таблетке, повышая, таким образом, соблюдение больным режима и схемы лечения.

Задачей изобретения было обеспечить фармацевтические композиции, которые имеют преимущества, по сравнению с фармацевтическими композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтические композиции должны обеспечивать быстрое терапевтическое действие, а также должны иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение режима лечения и безопасность.

Указанная задача была достигнута с помощью объекта формулы изобретения.

Неожиданно было выявлено, что фармацевтическая композиция, содержащая (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и НПРС, такой как индометацин и диклофенак, является пригодной для лечения острой и хронической боли.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что указанная фармацевтическая композиция проявляет синергическое терапевтическое действие после применения. Вследствие этого, общая применяемая доза может быть снижена, таким образом, будет происходить меньше нежелательных побочных действий.

Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и

б) второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противоревматическое средство, выбранное из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей.

В целях описания, (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин представляет собой соединение в соответствии с формулой (I), которое также может быть упомянуто как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9тетрагидропирано [3,4-Ь] индол (транс)

Определение первого фармакологически активного ингредиента включает (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), в любой из возможных форм, включая

- 1 027145 сольваты, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин может присутствовать в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, при этом может применяться любая подходящая кислота, способная к образованию такой соли присоединения.

Превращение (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, посредством реакции с подходящей кислотой, может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, в ацетоне и/или 2-бутаноне. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества первого фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в виде свободного основания, т.е. соединения в соответствии с формулой (I).

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противоревматическое средство (НПРС), выбранное из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей.

Определение второго фармакологически активного ингредиента включает вышеуказанные НПРС в любой из возможных форм, включая любые энантиомеры, если необходимо, сольваты, пролекарства, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли металлов и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Соединения индометацин, диклофенак являются карбоновыми кислотами и, таким образом, их можно превратить в соответствующую соль металла способом, хорошо известным специалистам в данной области техники, например посредством реакции с подходящей основой, а также солью металла. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, неорганические основания, включая гидроксиды натрия, калия, кальция, магния, алюминия и цинка; и органические основания, такие как триэтиламин, триметиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, морфолин, Ν-метилпиперидин, имидазол и аммиак. Подходящие соли металлов включают, но не ограничиваются ими, щелочные соли такие как соли натрия, калия или литий-фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силилы, также как и соли щелочно-земельных металлов, в частности соли магния и кальция, включая такие их соли как фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силил. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, в алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне.

В качестве пролекарств НПРС особенно предпочтительными являются амиды и сложные эфиры. Подходящие способы выбора и изготовления пролекарства заданного вещества, например, описаны в ТехФоок оГ Эгидх Όβδί^η апб Όίδοονθφ', 3-е издание, 2002, раздел 14, страницы 410-458, издатели: Ктодвдаатб-Ьагвеп е1 а1., Тау1ог апб Ртапс18.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из индометацина, диклофенака, и их физиологически приемлемых солей, в частности их кальциевых, магниевых, натриевых и калиевых солей.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества второго фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством свободной карбоновой кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой индометацин или диклофенак.

- 2 027145

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент выбран из солей металлов и индометацина и диклофенак, в частности их кальциевых, магниевых, натриевых и калиевых солей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент выбран из индометацина, индометацина натрия, диклофенака калия и диклофенака натрия.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей, в частности их кальциевых, магниевых, натриевых и калиевых солей.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей, в частности их кальциевых, магниевых, натриевых и калиевых солей.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент выбран из индометацина и диклофенака.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент выбран из солей металлов и индометацина и диклофенака, в частности их кальциевых, магниевых, натриевых и калиевых солей.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент выбран из индометацина и диклофенака.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорида, гемицитрата или соли малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из индометацина, диклофенака, и их физиологически приемлемых солей, в частности их кальциевых, магниевых, натриевых и калиевых солей.

Поскольку второй фармакологически активный ингредиент содержит карбоновую группу, он может вступать в реакцию с первым фармакологически активным ингредиентом в соответствии с формулой (I), образуя соль, которая включает оба фармакологически активных ингредиента.

Таким образом, в другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в виде соли, образованной из указанных двух фармакологически активных ингредиентов. Такое образование соли могут быть частичным, т.е. фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит один или оба указанных фармакологически активных ингредиента, также в их несолевом виде, или образование соли может в основном быть полным.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением.

Первый и второй фармакологически активный ингредиент обычно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое является терапевтически эффективным количеством, варьируется в зависимости от фармакологически активных ингредиентов, состояния, подлежащего лечению, серьёзности указанного состояния, пациента, подлежащего лечению, а также в зависимости от того, составлена ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или контролированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 10 мас.% или по большей мере 5 мас.%, или по большей мере 3 мас.%, или по большей мере 1,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 0,8 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 0,5 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 0,2 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,05 мас.% и, в частности, по большей мере 0,01 мас.%, или по большей мере 0,005 мас.%, или по большей мере 0,001 мас.%.

- 3 027145

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.% и, в частности, по большей мере 45 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,0001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,0003 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,0005 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,0008 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.% и, в частности, по меньшей мере 0,005 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5 мас.% и, в частности, по меньшей мере 10 мас.%.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, указание мас.% в смысле изобретения будет означать массу соответствующего ингредиента на общую массу фармацевтической лекарственной формы или на общую массу фармацевтической композиции соответственно.

Предпочтительно, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически акти вного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 1 : 1000000, более предпочтительно от 1 : 5 до 1 : 500000, наиболее предпочтительно от 1 : 10 до 1 : 100000 и, в частности, от 1 : 10 до 1 : 50000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 5 до 1 : 2000, более предпочтительно от 1 : 5 до 1 : 1,500, ещё боле:е предпочтительно от 1 : 10 до 1 : 1000, наиболее предпочтительно от 1 : 20 до 1 : 500 и, в частности, от 1 : 50 до 1 : 250.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 100 до 1 : 10000, более предпочтительно от 1 : 200 до 1 : 7500, ещё более предпочтительно от 1 : 500 до 1 : 5000, наиболее предпочтительно от 1 : 750 до 1 : 2500 и, в частности, от 1 : 900 до 1 : 2000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 500 до 1 : 50000, более предпочтительно от 1 : 1000 до 1 : 20000, ещё более предпочтительно от 1 : 2000 до 1 : 10000, наиболее предпочтительно от 1 : 3000 до 1 : 8000 и, в частности, от 1 : 4000 до 1 : 6000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 1000 до 1 : 100000, более предпочтительно от 1 : 2000 до 1 : 80000, ещё более предпочтительно от 1 : 4000 до 1 : 50000, ещё более предпочтительно от 1 : 6000 до 1 : 20000, наиболее предпочтительно от 1 : 8000 до 1 : 15000 и, в частности, от 1 : 9000 до 1 : 12500. В ещё одном предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 5000 до 1 : 500000, более предпочтительно от 1 : 10000 до 1 : 400000, ещё более предпочтительно от 1 : 20000 до 1 : 300000, наиболее предпочтительно от 1 : 40000 до 1 : 250000 и, в частности, от 1 : 50000 до 1 : 200000.

Предпочтительно, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фар- 4 027145 мацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 1 : 1000000, более предпочтительно от 1 : 5 до 1 : 500000, наиболее предпочтительно от 1 : 10 до 1 : 100000 и, в частности, от 1 :

до 1 : 50000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 5 до 1 : 2000, более предпочтительно от 1 : 5 до 1 : 1,500, ещё более предпочтительно от 1 : 10 до 1 : 1000, наиболее предпочтительно от 1 : 20 до 1 : 500 и, в частности, от 1 : 50 до 1 : 250.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 100 до 1 : 10000, более предпочтительно от 1 : 200 до 1 : 7500, ещё более предпочтительно от 1 : 500 до 1 : 5000, наиболее предпочтительно от 1 : 750 до 1 : 2500 и, в частности, от 1 : 900 до 1 : 2000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 500 до 1 : 50000, более предпочтительно от 1 : 1000 до 1 : 20000, ещё более предпочтительно от 1 : 2000 до 1 : 10000, наиболее предпочтительно от 1 : 3000 до 1 : 8000 и, в частности, от 1 : 4000 до 1 : 6000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 1000 до 1 : 100000, более предпочтительно от 1 : 2000 до 1 : 80000, ещё более предпочтительно от 1 : 4000 до 1 : 50000, ещё более предпочтительно от 1 : 6000 до 1 : 20000, наиболее предпочтительно от 1 : 8000 до 1 : 15000 и, в частности, от 1 : 9000 до 1 : 12500.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 5000 до 1 : 500000, более предпочтительно от 1 : 10000 до 1 : 400000, ещё более предпочтительно от 1 : 20000 до 1 : 300000, наиболее предпочтительно от 1 : 40000 до 1 : 250000 и, в частности, от 1 : 50000 до 1 : 200000.

Количества первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например от массы пациента, способа введения, серьёзности заболевания и т.п.

Как правило, оба фармакологически активных ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут применяться в количествах до их максимальной дневной дозы, которая является известной специалистам в данной области техники. Например, в качестве второго фармакологически активного ингредиента, диклофенак может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 150 мг, и индометацин может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 200 мг.

Когда применяют предписанным способом, например один раз в день или два раза в день, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно содержат первый и второй фармакологически активный ингредиент, независимо друг от друга, в количестве, которое соответствует 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% или 25±5 мас.% от соответствующей максимальной дневной дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента соответственно.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 0,1 до 5000 мкг, более предпочтительно от 0,1 до 2500 мкг, ещё более предпочтительно от 1,0 до 1000 мкг, ещё более предпочтительно от 10 до 800 мкг, наиболее предпочтительно от 15 до 600 мкг и, в частности, от 20 до 440 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапа- 5 027145 зона, который составляет 13±12 мкг, более предпочтительно 13±10 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 13±8 мкг, ещё более предпочтительно 13±6 мкг, даже более предпочтительно 13±5 мкг, наиболее предпочтительно 13 ±4 мкг и, в частности, 13 ±3 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мкг, более предпочтительно 20±13 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 20±12 мкг, ещё более предпочтительно 20±10 мкг, даже более предпочтительно 20±8 мкг, наиболее предпочтительно 20±6 мкг и, в частности, 20±5 мкг.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 40±25 мкг, ещё более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и, в частности, 40±5 мкг.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 60±50 мкг, более предпочтительно 60±40 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 60±30 мкг, ещё более предпочтительно 60±20 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг и, в частности, 60±5 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 80±70 мкг, более предпочтительно 80±60 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 80±50 мкг, ещё более предпочтительно 80±40 мкг, даже более предпочтительно 80±20 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг и, в частности, 80±5 мкг.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 100±60 мкг, ещё более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг и, в частности, 100±5 мкг.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 120±100 мкг, более предпочтительно 120±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 120±60 мкг, ещё более предпочтительно 120±40 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120±10 мкг и, в частности, 120±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±90 мкг, более предпочтительно 150±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 150±60 мкг, ещё более предпочтительно 150±40 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг и, в частности, 150±5 мкг.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 170±130 мкг, более предпочтительно 170±100 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 170±80 мкг, ещё более предпочтительно 170±60 мкг, даже более предпочтительно 170±40 мкг, наиболее предпочтительно 170±20 мкг и, в частности, 170±10 мкг.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 200±125 мкг, ещё более предпочтительно 200±100 мкг, даже более предпочтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг и, в частности, 200±25 мкг.

В дополнительном: предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 400±250 мкг, ещё более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и, в частности, 400±50 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 600±400 мкг., более предпочтительно 600±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 600±250 мкг, ещё более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг и, в частности, 600±50 мкг.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в

- 6 027145 соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 800±550 мкг, более предпочтительно 800±400 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 800±350 мкг, ещё более предпочтительно 800±250 мкг, даже более предпочтительно 800±150 мкг, наиболее предпочтительно 800±100 мкг и, в частности, 800±50 мкг.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мкг, более предпочтительно 1000±600 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1000±500 мкг, ещё более предпочтительно 1000±300 мкг, даже более предпочтительно 1000±200 мкг, наиболее предпочтительно 1000±100 мкг и, в частности, 1000±50 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1200±1000 мкг, более предпочтительно 1200±800 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1 200±600 мкг, ещё более предпочтительно 1200±400 мкг, даже более предпочтительно 1200±200 мкг, наиболее; предпочтительно 1200±100 мкг и, в частности, 1200±50 мкг.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 3 до 2000 мг, более предпочтительно от 5 до 1500 мг, наиболее предпочтительно от 7,5 до 1,200 мг и, в частности, от 10 до 1000 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 25±22 мг, более предпочтительно 25±20 мг, ещё более предпочтительно 25±15 мг, ещё более предпочтительно 25±12 мг, даже более предпочтительно 25±10 мг, наиболее предпочтительно 25±7 мг и, в частности, 25±5 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 50±45 мг, более предпочтительно 50±40 мг, ещё более предпочтительно 50±30 мг, ещё более предпочтительно 50±25 мг, даже более предпочтительно 50±20 мг, наиболее предпочтительно 50±15 мг и, в частности, 50±10мг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 100±90 мг, более предпочтительно 100±75 мг, ещё более предпочтительно 100±50 мг, ещё более предпочтительно 100±40 мг, даже более предпочтительно 100±30 мг, наиболее предпочтительно 100±20 мг и, в частности, 100±10 мг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±150 мг, более предпочтительно 200±100 мг, ещё более предпочтительно 200±75 мг, ещё более предпочтительно 200±50 мг, даже более предпочтительно 200±35 мг, наиболее предпочтительно 200±20 мг и, в частности, 200±10 мг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 500±400 мг, более предпочтительно 500±300 мг, ещё более предпочтительно 500±200 мг, ещё более предпочтительно 500±150 мг, даже более предпочтительно 500±100 мг, наиболее предпочтительно 500±75 мг и, в частности, 500±50 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит НПРС, выбранный из диклофенака, индометацина, и их физиологически приемлемых солей в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 10 до 250 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 15 до 200 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 20 до 150 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 35 до 125 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 50 до 150 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит диклофенак или его физиологически приемлемую соль в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 10 до 250 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 15 до 200 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 20 до 150 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 35 до 125 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 50 до 100 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит индометацин или его физиологически приемлемую соль в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет от 10 до 250 мг, более предпоч- 7 027145 тительно в пределах диапазона, который составляет от 15 до 200 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 20 до 150 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 35 до 125 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 50 до

150 мг.

В фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением доза первого фармакологически активного ингредиента находится предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 20 до 20 : 1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента. В этом отношении, равноэффективная предпочтительно означает дозу, которая будет необходима для достижения эквивалентного желательного терапевтического действия, когда ингредиент применяют отдельно. Специалист в данной области техники знает, что, когда желательное терапевтическое действие представляет собой анальгезирующее действие, то равноэффективную дозу определяют по отношению к анальгезирующим свойствам первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологического ингредиента.

Например, когда доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, составляет, например, 30 мг и обеспечивает анальгезирующее действие Е, когда ингредиент применяют в этой дозе отдельно, и, когда равноэффективное количество первого фармакологически активного ингредиента, т.е. количество, необходимое для того, чтобы обеспечить то же анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно, будет, например составлять 4 мкг, то доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, может варьироваться от 0,2 мкг (4 мкг/20) до 80 мкг (20-4 мкг).

В предпочтительном варианте осуществления доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 15 до 15 : 1, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 10 до 10 : 1, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 8 до 8 : 1, ещё дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 6 до 6 : 1, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 4 до 4:1, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 3 до 3 : 1 и, в частности, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 2 : 1, от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.

Подходящие способы применения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, местное и/или ректальное введение.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для перорального введения.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного введения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для ректального введения.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может быть твёрдой, мягкой или жидкой.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, могут содержать вспомогательные вещества, например наполнители, заполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор вспомогательных веществ и их количеств, которые должны применяться, зависит, например, от того, каким образом первый и второй фармакологически активный ингредиент будут применяться, например перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, трансдермально, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно, ректально или местно.

Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой любые вещества, известные специалисту в данной области техники, которые являются полезными для изготовления галеновых лекарственных форм. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими: воду, этанол, 2-пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метил целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицеролстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и сложный полипропиленовый эфир жирной кислоты, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия,

- 8 027145 хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, кремния диоксид, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и бентонит.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для перорального применения, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, драже, капсулы, капли, экстракты и сиропы. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть представлены в виде множества частиц, например, такие как гранулы, пеллеты, шарики, кристаллы и подобные, необязательно спрессованные в таблетку, наполненные в капсулу, наполненные в саше, или суспендированные в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть снабжены кишечнорастворимой оболочкой.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для парентерального, наружного и ингаляционного применения, включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи.

Суппозитории являются подходящей фармацевтической лекарственной формой для ректального применения. Лекарственные формы в виде депо-формы, в растворённом виде, например, в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению в кожу, представляют собой примеры подходящих лекарственных форм для чрескожного введения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой таблетку.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения шесть раз в день, пять раз в день, четыре раз в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день или менее часто.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена предпочтительно для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день, три раза в день, или вплоть до шести раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения два раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения три раза в день.

В целях описания, применение три раза в день (ίίά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение трёх фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 3 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно не менее 6 ч и, в частности, приблизительно 8 ч.

В целях описания применение два раза в день (ЬШ) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение двух фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 10 ч и, в частности, приблизительно 12 ч.

В целях описания применение один раз в день (διά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение одной фармацевтической лекарственной формы на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 18 ч, предпочтительно по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно по меньшей мере 22 ч и, в частности, приблизительно 24 ч.

Специалист в данной области техники вполне осознаёт, что приведенные выше схемы применения могут быть реализованы посредством применения одной фармацевтической лекарственной формы, содержащей полное количество первого фармакологически активного ингредиента и полное количество второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на определённый момент времени, или в качестве альтернативы, посредством применения нескольких единиц дозирования, т.е. двух, трёх или более единиц дозирования, при этом сумма нескольких единиц дозирования включает полное количество первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на указанный определённый момент времени, где отдельные единицы дозирования адаптированы для одновременного применения или применения в пределах короткого периода времени, например в пределах 5, 10 или 15 мин.

Далее, дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента выражают в соответствии с количеством предписанных применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч. Как пример, 100/п мкг в случае

- 9 027145 применения один раз в день (п = 1) соответствует дозе, составляющей 100 мкг, и 100/п мкг в случае применения два раза в день (п = 2) соответствует дозе, составляющей 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10/п до 1000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно от 20/п до 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10/п до 1000/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки. В соответствии с этим вариантом осуществления применение два раза в день или три раза в день может быть особенно предпочтительным, так как предпочтительная доза второго фармакологически активного ингредиента может составлять вплоть до 1000/п мг, таким образом, делая таблетку, содержащую, например, максимум 1000/2 мг или 1000/3 мг, соответственно, второго фармакологически активного ингредиента, намного более удобной для соблюдения режима лечения пациента.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1200/п мкг, предпочтительно от 200/п до 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10/п до 1000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена предпочтительно для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1,200/п мкг, предпочтительно 200/п до 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10/п до 1000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена предпочтительно для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки. В соответствии с этим вариантом осуществления применение два раза в день или три раза в день может быть особенно предпочтительным, так как предпочтительная доза второго фармакологически активного ингредиента может составлять вплоть до 1000/п мг, таким образом, делая таблетку, содержащую, например, максимум 1000/2 мг или 1000/3 мг, соответственно, второго фармакологически активного ингредиента, намного более удобной для соблюдения режима лечения пациента.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может обеспечивать в условиях ш νίίτο немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента. Высвобождение ш νίίτο предпочтительно определяют в соответствии с Европейской фармакопеей, предпочтительно способом с использованием лопастной мешалки с синкером, 75 об/мин, 37°С, 900 мл искусственного желудочного сока, рН 6,8.

Первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут независимо друг от друга присутствовать в фармацевтической лекарственной форме, по меньшей мере частично, в форме контролированного высвобождения. Например, первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут высвобождаться из фармацевтической лекарственной формы пролонгированным образом, например, если ее применяют перорально, ректально или чрескожно. Такие фармацевтические лекарственные формы являются особенно полезными для препаратов, применяемых один раз в день или два раза в день, которые должны приниматься только один раз в день, два раза в день соответственно. Подходящие материалы для контролированного высвобождения являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, обеспечивающая контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента, может быть изготовлена с использованием материалов, средств, устройств и процессов, которые являются хорошо известными в предшествующем уровне техники фармацевтических лекарственных форм.

Для того чтобы получить твёрдую фармацевтическую лекарственную форму, например, такую как таблетка, фармакологически активные ингредиенты фармацевтической композиции могут быть гранули- 10 027145 рованы с использованием фармацевтического наполнителя, например традиционных ингредиентов таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, а также фармацевтических разбавителей, например воды, для того, чтобы составить твёрдую композицию, которая содержит фармакологически активные ингредиенты в гомогенном распределении. Термин гомогенное распределение означает, что фармакологически активные ингредиенты однородно распределены по всей композиции, так что указанная композиция может быть легко разделена на равноэффективные единицы дозирования, такие как таблетки, драже или капсулы и подобное. Затем твёрдую композицию разделяют на единицы дозирования. Таблетки или драже фармацевтической композиции в соответствии с изобретением также могут быть покрыты или составлены разными способами для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с контролированным высвобождением.

Если один из фармакологически активных ингредиентов должен высвобождаться перед другим фармакологически активным ингредиентом, например по меньшей мере за 30 мин или 1 ч, то могут быть изготовлены фармацевтические лекарственные формы, имеющие соответствующий профиль высвобождения. Пример такой фармацевтической лекарственной формы представляет собой осмотическиуправляемую систему высвобождения для достижения отстроченного высвобождения либо первого, либо второго фармакологически активного ингредиента из внутренней части (сердцевины) фармацевтической лекарственной формы через покрытие, которое само по себе содержит другой фармакологически активный ингредиент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения этого типа, которая является особенно подходящей для перорального применения, по меньшей мере часть поверхности, и предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно те части, которые будут входить в контакт со средой высвобождения, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, так что поверхность(и) является/являются проницаемыми для среды высвобождения, но в основном, предпочтительно полностью, непроницаемы для фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине, при этом поверхность(и) и/или необязательно покрытие содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождения фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине. Более того, именно та/те поверхность(и), которая находится/которые находятся в контакте со средой высвобождения, обеспечена/обеспечены покрытием, содержащим и высвобождающим другой фармакологически активный ингредиент. Это предпочтительно означает систему в виде таблетки, содержащей отверстие для высвобождения, сердцевину, содержащую первый или второй фармакологически активный ингредиент, часть полимера, который оказывает давление вследствие набухания, полупроницаемую мембрану и покрытие, содержащее другой фармакологически активный ингредиент. Варианты осуществления и примеры систем осмотически управляемого высвобождения, например, раскрыты в патентах И8 4765989, 4783337 и 4612008.

Дополнительный пример подходящей фармацевтической лекарственной формы представляет собой гель-матричную таблетку. Подходящие примеры представлены в патентах И8 4389393, 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046. Особенно подходящей является матричная лекарственная форма с замедленным высвобождением, с неоднородным распределением фармацевтической композиции, при этом, например, один фармакологически активный ингредиент, т.е. первый или второй фармакологически активный ингредиент, распределен во внешней области (части, которая входит в контакт со средой высвобождения наиболее быстро) матрицы, и другой фармакологически активный ингредиент распределен в середине матрицы. При контакте со средой высвобождения, внешний матричный слой вначале (и быстро) набухает, и вначале высвобождается фармакологически активный ингредиент, который содержится там, за чем следует в значительной степени (в большей степени) контролированное высвобождение другого фармакологически активного ингредиента. Примеры подходящей матрицы включают матрицы с от 1 до 80 % от массы одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых формирователей матрицы.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение обоих, первого и второго фармакологически активного ингредиента. В этом особом случае применение несколько раз в день, в частности применение два раза в день, три раза в день, или вплоть до шести раз в день, является предпочтительным.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента. Указанный профиль высвобождения может быть реализован посредством применения упомянутых выше способов, например посредством системы осмотически управляемого высвобождения, обеспечивающей первый фармакологически активный ингредиент в покрытии и второй фармакологически активный ингредиент в сердцевине, или посредством матричной лекарственной формы с замедленным высво- 11 027145 бождснисм. содержащей первый фармакологически активный ингредиент во внешнем матричном слое и второй фармакологически активный ингредиент в середине матрицы.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает контролированное высвобождение, как первого, так и второго фармакологически активного ингредиента.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению фармацевтической композиции в соответствии с изобретением и фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, соответственно, для профилактики или лечения боли.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением и фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении боли, где боль предпочтительно представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.

В целях описания острая боль предпочтительно относится к боли, которая длится приблизительно до 4 недель, подострая боль предпочтительно относится к боли, которая длится от более чем приблизительно 4 недель до приблизительно 12 недель, и хроническая боль предпочтительно относится к боли, которая длится на протяжении более чем приблизительно 12 недель.

Предпочтительно, боль выбирают из группы, состоящей из раковой боли, периферической нейропатической боли, остеоартрита, хронической висцеральной боли, нейропатической боли (диабетическая полинейропатия, связанная с ВИЧ нейропатическая боль, посттравматическая нейропатическая боль, постгерпетическая невралгия, вызванная химиотерапией боль), невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной нейропатической боли, воспалительной боли, мигрени, поясничной боли, фибромиалгии и невралгии тройничного нерва.

В предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой хроническую боль, в частности хроническую ноцицептивную боль и/или хроническую воспалительную боль.

В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой нехроническую или острую боль, в частности послеоперационную (после хирургического вмешательства) боль.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления боль выбрана из группы, состоящей из диабетической полинейропатии, постгерпетической невралгии, послеоперационной невропатической боли, поясничной боли и фибромиалгии.

Далее, дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента опять-таки выражают в соответствии с количеством применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, которая может необязательно совмещаться с ноцицептивной болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п - 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п - 50/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 10/п - 1000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент выбран из диклофенака, индометацина и их физиологически приемлемых солей, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг или 1/п 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п -250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п -150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п -50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 10/п до 250/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 15/п до 200/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 20/п до 150/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 35/п до 125/п мг и в частности в пределах диапазона, который составляет от 50/п до 150/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма

- 12 027145 предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, которая может необязательно совмещаться с нейропатической болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2 000/п мкг или 50/п - 1 400/п мкг, или 50/п - 1 200/п мкг, или 50/п - 1 000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п - 800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п -450/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 10/п до 1000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент выбран из диклофенака, индометацина и их физиологически приемлемых солей, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 50/п до 2000/п мкг или 50/п до 1,400/п мкг или 50/п до 1,200/п мкг или 50/п до 1000/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 100/п до 800/п мкг, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 150/п до 650/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 250/п до 550/п мкг и наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 350/п до 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 10/п до 250/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 15/п до 200/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 20/п до 150/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 35/п до 125/п мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет от 50/п до 150/п мг.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношении массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту. По этой причине термин синергическое терапевтическое действие может относиться к синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения боли (синергическое анальгезирующее действие), синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения тревоги (синергетическое анксиолитическое действие), а также синергическое терапевтическое действие в отношении профилактики или лечения эпилепсии (синергетическое противоконвульсивное действие). Подходящие соотношения масс фармакологически активных ингредиентов, вызывающих синергическое терапевтическое действие, могут быть определены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики боли, который включает применение предпочтительно два раза в день или один раз в день, предпочтительно пероральное применение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением пациентом, который в этом нуждается.

В особенно предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в соответствии с формулой (I) в виде его свободного основания, или его гемицитрат, гидрохлорид или соль малеиновой кислоты; и/или второй фармакологически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 20 до 80 мкг, или составляет от 80 до 200 мкг, или составляет от 200 до 800 мкг, или составляет от 800 до 1200 мкг; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10 до 250 мг; и/или соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной форме, соответственно, находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 1: 1000000, предпочтительно от 1 : 10 до 1 : 50000; и/или фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении боли; где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содер- 13 027145 жат первый фармакологически активный ингредиент и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношении массы, что после их введения пациенту они будут проявлять синергическое терапевтическое действие; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное высвобождение ίη νίίΓΟ первого фармакологически активного ингредиента, в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное или контролированное высвобождение ίη νίίτο второго фармакологически активного ингредиента, в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для перорального применения; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения один, два или три раза в день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как описано выше, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как описано выше.

Подходящий вариант осуществления представляет собой набор, в котором первая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая первый фармакологически активный ингредиент, и вторая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая второй фармакологически активный ингредиент, при том, что они разделены в пространственном отношении, представлены в общей форме выпуска, например упаковке.

Предпочтительно, первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для одновременного или последовательного применения, где первая фармацевтическая лекарственная форма может применяться до или после второй фармацевтической лекарственной формы и где первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют либо одним и тем же, либо разными способами введения.

В целях описания термин одновременное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет 15 мин, при этом термин последовательное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет более чем 15 мин.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для применения пациентом посредством одинакового способа.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для применения пациентом посредством разных способов.

В предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют одновременно.

В другом предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют последовательно.

В предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения один раз в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

Подходящие пути введения фармацевтических лекарственных форм, содержащихся в наборе, включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, и/или ректальное применение.

В предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения один раз в день.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения несколько раз в день, в частности, два раза в день или три раза в день.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекар- 14 027145 ственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения один раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для последовательного применения один раз в день, каждая, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для введения разными путями, например, перорально и парентерально.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для последовательного применение несколько раз в день, каждая, в частности два раза в день или три раза в день, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для введения разными путями, например, перорально или парентерально.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объём.

Фармакологические методы.

Далее, первый фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин применяли в виде гемицитратной соли. Вследствие этого, все количества первого фармакологически активного ингредиента указаны в отношении гемицитратной соли.

В качестве второго фармакологически активного ингредиента применяли индометацин или диклофенак натрия. Все количества указаны соответственно.

Пример 1. Модель надреза лапы у крыс (послеоперационная боль).

Исследования проводили на самцах белых крыс (линия Спраг Доули) с массой тела 170 - 230 г, от коммерческого заводчика (компания Еппаег; Франция). Животных размещали в стандартных условиях: ритм света/темноты (06.00 - 18.00 ч свет, 18.00 - 06.00 ч темнота); комнатная температура 20-24°С; соответствующая влажность воздуха 35 - 70%; 15 воздухообменов в час, движение воздуха <0,2 м/с. Животным давали водопроводную воду и рацион стандартной лабораторной пищи (δδηίίϊ Κ/М-НаИиид, компания %ш1Т 5>рс/1а1йш1си СтЬН, Зоест, Германия) без ограничений. Две крысы были сняты с испытания. Все крысы использовались только один раз. На экспериментальную группу использовали десять крыс. Было по меньшей мере пять дней между поставкой животных и днем операции.

Крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. Исследовали порог отдёргивания задней лапы после механического раздражения с использованием электронных нитей фон Фрея (компания 8отейю §а1е8 АВ, Хьорбю, Швеция). Животных помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. На поведенческую адаптацию давали 30 мин. В каждом случае реакцию отдёргивания устанавливали по площади, прилегающей к надрезу (ипсилатеральной), и по отношению к такой же площади на неповреждённой подошве (контралатеральной). Через два часа после операции исследовали первичную гиперчувствительность как тактильный порог отдёргивания незадолго до применения лекарственного средства, и на разные моменты времени после применения лекарственного средства. Животных инъецировали носитель, который служил в качестве контроля. Предварительное измерение до исследования осуществляли перед операцией и устанавливали два порога на исследование и затем их усредняли.

Операцию проводили, как описано ранее (Вгеииаи Т.Е, Уаийеттеи1еи Е.Р. и ОеЬЬай О.Р., СНагасЮп/айои о£ а га1 тойе1 о£ тс18юиа1 рат, Рат 1996; 64:493-501). Вкратце, крыс анестезировали изофлураном, и осуществляли продольный надрез в 1 см через кожу и оболочку мышц подошвенного участка лапы, начиная от проксимального края пяты и продолжая в направлении к плюсневой кости пальцев. Подошвенная мышца была приподнята и продольно надрезана. Место прикрепления мышцы и само прикрепление мышцы остались нетронутыми. После расправления мышцы и гемостаза с легким надавливанием, кожу закрывали с помощью двух отдельных узловых швов. После операции крысам давали восстановиться в их домашних клетках и животных возвращали в сознание в пределах 2-5 мин. Для того чтобы обеспечить полное восстановление от анестезии, исходные значения для каждого отдельного животного устанавливали не ранее 2 ч после операции.

Первый фармакологически активный ингредиент растворяли в 5% ДМСО и 95% раствора глюкозы (5%). Второй фармакологически активный ингредиент растворяли в 1% КМЦ и дистиллированной воде. Внутривенные (в.в.) и интраперитонеальные (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.

Устанавливали данные и среднее значение рассчитывали, исходя из пяти значений для каждого животного и измерения.

Структурные средние отдельных латентных периодов рассчитывали как процент максимально возможного действия (% МВД) в соответствии со следующей формулой:

% МВД =100 - [(значение после применения - предварительное исследование до операции) / (предварительное исследование после операции - предварительное исследование до операции) · 100]

- 15 027145

Отдельные значения % МВД усредняли для соответствующей группы, которую подвергали лечению, и выражали как среднее значение % МВД ± стандартная ошибка среднего значения (ЗЕМ).

Фармакологически активные ингредиенты вводили, используя логарифмически отсроченную во времени схему дозирования. Результаты представлены на графиках как средние значения ± ЗЕМ в зависимости от времени после операции.

Данные были проанализированы посредством двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с повторными измерениями. Значимость лечения-, время- или лечение х время эффекта взаимодействия было проанализировано посредством лямбда-статистики Уилкса. В случае значительного лечебного действия проводили попарное сравнение на разные моменты времени действия с использованием критерия Фишера. Результаты считались статистически значимыми, если р < 0,05.

Значения ЭД₂₅ и ЭД₅₀ определяли с помощью регрессионного анализа в случае результатов, зависимых от дозы (в соответствии с ЬйеЬйеЫ ЕТ. апй \\п1ео\оп Ε.Α., Α 81шрНйей тебюс! о£ еуа1иайп§ йо§ее££ее1 е\рег1шеп18, 1. Рйагшаео1. Е\р. Тйег. 1949; 96: 99-113). Анализ результатов по отношению к сверхаддитивному действию первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением проводили посредством статистического сравнения теоретического аддитивного ЭД25- и ЭД₅₀-значения, или посредством сравнения теоретически аддитивного действия определённых доз первого и второго фармакологически активного ингредиента с экспериментально определённым действием их комбинации. Если ЭД₂₅- и ЭД₅₀-значение могло быть рассчитано, то проводили статистическое сравнение теоретического ЭД_25- и ЭД₅₀-значения с экспериментально определённым ЭД₂₅-и ЭД₅₀-значением так называемого фиксированного соотношения комбинации (изоболографический анализ в соответствии с Та11апйа ЕТ., Роггеса Е., апй Со\\лп Α., З1аЙ8Йеа1 апа1у818 о£ йгид-йгид апй зйе-зйе ш1егасйоп8 ννίΐΐι 18оЬо1одгашз, Ы£е Зет 1989; 45: 947-961).

Исследования взаимодействий, представленные здесь, проводили посредством сравнения теоретического аддитивного действия определённых доз первого и второго фармакологически активного ингредиента с экспериментально определённым действием их комбинации.

Способ применения представлял собой внутривенное (в.в.) введение для первого фармакологически активного ингредиента, и интраперитонеальное (и.п.) введение для второго фармакологически активного ингредиента.

Исследования проводили, используя дозы, составляющие 0,0021 - 0,01 мг/кг массы тела первого фармакологически активного ингредиента и 46,4 мг/кг массы тела индометацина или 147 мг/кг диклофенака натрия в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

Момент времени действия-расчёта ожидаемого действия в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Действие в случае исследований с фиксированными дозами комбинаций показало более высокое экспериментально определённое действие, чем теоретически рассчитанное действие. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента со вторым фармакологически активным ингредиентом.

а) Индометацин в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

Когда их применяли в комбинации, первый фармакологически активный ингредиент (0,0021 - 0,01 мг/кг массы тела в.в.) и индометацин в качестве второго фармакологически активного ингредиента (46,4 мг/кг массы тела и.п.) показали зависимое от дозы анальгезирующие действие, с максимальным действием, которое составляло 68 % МВД через 30 мин после применения.

Анализ показал значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и индометацина в качестве второго фармакологически активного ингредиента, с ЭД₂₅значением, которое составляло 46,404 мг/кг (46,403-46,405) в.в./и.п. и ЭД₅₀-значением, которое составляло 46,408 мг/кг (46,407-46,408) в.в./и.п.

Фиг. 1 показывает порог отдёргивания в г в зависимости от времени, которое прошло после введения, доза [мг/кг] • 0.0 + 0.0 носитель

О 0.0021 +46.4 | Комбинация первого фармакологически активного ▲ 0.0046 + 46.4 [ ингредиента и второго фармакологически активного

Д 0.01+46.4 ингредиента (Индометацин) _ ипсилатеральная

----- контралатеральная

ОП: Операция

Фиг. 2 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения

- 16 027145

доза [мг/кг] первый фармакологически активный 0.01 ингредиент второй фармакологически активный 46.4 ингредиент комбинированное применение первого 0.01 + 46.4 фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента теоретическое аддитивное значение | | первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента ингредиент

Фиг. 3 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения доза [мг/кг]

первый фармакологически активный 0.0046 ингредиент второй фармакологически активный 46.4 ингредиент комбинированное применение первого 0.0046 + 46.4 фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента теоретическое аддитивное значение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента

Результаты экспериментов, которые демонстрируют сверхаддитивный эффект комбинации первого и второго фармакологически активных ингредиентов, приведены в следующих табл. 1-5.

Табл. 1: данные, соответствующие фиг. 1.

% МВД (максимально возможного действия) комбинированного применения разных доз первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения

Таблица 1

% МВД
	доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (П = 10)	90 мин. (п = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя ЗЕМ	Средняя ЗЕМ
носитель	0.0 + 0.0	-0.41 ± 0.70	-0.09 ± 0.65	-0.08 ± 0.80
Комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента (Индометацина)	0.0021 + 46.4	11.1+3.68 р < 0.01	2.81 + 1.33 н.з.	0.48 ± 0.65 н.з.
0.00464 + 46.4	27.7 ± 4.54 р< 0.001	41.8 + 4.86 р < 0.001	23.7 + 3.84 р < 0.001
0.01+46.4	67.5 ± 2.78 р< 0.001	61.8 + 3.78 р< 0.001	37.1+4.42 р < 0.001

р: уровень статистической значимости; н.з. : незначительный.

Табл. 2: данные, соответствующие фиг. 1.

% МВД: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результа- 17 027145 те двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и критерия Фишера

Таблица 2

ОЛМ (обобщённая линейная модель) % МВД
Лечение	время	взаимодействие
Р(3,36)= 107.815 р < 0.001	Р(2,72) = 30.510 р < 0.001	Р(6,72) = 12.989 р< 0.001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.0021 + 46.4	р = 0.018	р = 0.521	р = 0.896
0.00464 + 46.4	р < 0.001	р < 0.001	р< 0.001
0.01 +46.4	р < 0.001	р < 0.001	р < 0.001

р: уровень статистической значимости.

Табл. 3: данные, соответствующие фиг. 1.

Ипсилатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и критерия Фишера

Таблица 3

ОЛМ (обобщённая линейная модель) ипсилатеральной
лечение	время	взаимодействие
Р(3,36)= 112.415 р< 0.001	Р(2,72) = 30.329 р< 0.001	Р(6,72)= 12.898 р< 0.001
ΑΝΟνΑ [критерий Фишера]
доза , 30 мин. , 60 мин. | 90 мин.

[мг/кг]
0.0021 +46.4	р = 0.017	р = 0.500	р = 0.886
0.00464 + 46.4	р < 0.001	р< 0.001	р < 0.001
0.01 +46.4	р < 0.001	р< 0.001	р< 0.001

р: уровень статистической значимости.

Табл. 4: данные, соответствующие фиг. 1.

Контралатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данные в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и критерия Фишера

Таблица 4

ОЛМ (обобщённая линейная модель) контралатеральной
лечение	время	взаимодействие
Р(3,36) = 23.975 р< 0.001	Р(2,72) = 18.175 р < 0.001	Р(6,72)= 12.331 р < 0.001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.0021 +46.4	р = 0.442	р = 0.517	р = 0.388
0.00464 + 46.4	р = 0.020	р = 0.027	р = 0.004
0.01 +46.4	р< 0.001	р< 0.001	р = 0.019

р: уровень статистической значимости.

Табл. 5. % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения разных доз первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения и анализа взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом

Таблица 5

% МВД
	доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (п = 10)	90 мин. (и = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ
первый фармакологически активный ингредиент	001	43.2 + 2.61	34.1+4.88	7.71+2.23
0,0046	12.2 + 2.69	10.6 + 3.51	2.88 ± 2.27
второй фармакологически активный	46.4	8.12+1.31	14.1 ± 1.98	3.7+1.16

- 18 027145

% МВД
	доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (в = 10)	90 мин. (в = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя ЗЕМ	Средняя ЗЕМ
ингредиент (Индометацин)
комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента (Индометацина)	0.01/46.4	67.5 ± 2.78 (теоретическое аддитивное значение: 51.3 + 2.92)	61.8 + 3.78 (теоретическое аддитивное значение: 48.2 ± 5.26)	37.1+4.42 (теоретическое аддитивное значение: 11.4 ± 2.51)
С.0046/46.4	27.7 + 4.54 (теоретическое аддитивное значение: 20.3 ± 2.99)	41.8 + 4.86 (теоретическое аддитивное значение: 24.7 ± 4.03)	23.7 + 3.84 (теоретическое аддитивное значение: 6.57 ± 2.55)

Ь) Диклофенак натрия в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

Когда их применяли в комбинации, первый фармакологически активный ингредиент (0,0046 мг/кг массы тела в.в.) и диклофенак натрия в качестве второго фармакологически активного ингредиента (147 мг/кг массы тела и.п.) показали анальгезирующие действие, с максимальным действием, которое составляло 26% МВД через 90 мин.

Анализ показал значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и Диклофенака натрия в качестве второго фармакологически активного ингредиента через 90 мин после введения.

Фиг. 4 показывает порог отдёргивания в г в зависимости от времени, которое прошло после введения доза [мг/кг] • 0.0 + 0.0 носитель

Комбинация первого фармакологически активного

О 0.0046 + 147 ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента (Диклофенака натрия) _ ипсилатеральная

----- контралатеральная

ОП: операция

Фиг. 5 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения доза [мг/кг]

I | первый фармакологически активный

0.0046 ингредиент второй фармакологически активный ингредиент комбинированное применение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента

147

0.0046 + 147 теоретическое аддитивное значение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента

Результаты экспериментов, которые демонстрируют сверхаддитивный эффект комбинации первого и второго фармакологически активных ингредиентов, приведены в следующих табл. 6-10.

Табл. 6: данные, соответствующие фиг. 4.

% МВД (максимально возможного действия) комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения

- 19 027145

Таблица 6 %мвд

	доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (и = 10)	90 мин. (и = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ
носитель	0.0 + 0.0	-0.31 ±0.54	-0.26 ± 0.60	-0.36 ± 0.69
комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго	0.0046 + 147	18.7 ±3.26 р < 0.001	21.6 ±4.63 р < 0.001	26.4 ± 8.49 р < 0.01

%мвд
	доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (п = 10)	90 мин. (и = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ
фармакологически активного ингредиента (Диклофенака натрия)

р: уровень статистической значимости.

Табл. 7: данные, соответствующие фиг. 4.

% МВД: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и критерия Фишера

Таблица 7

ОЛМ (обобщённая линейная модель) % МВД
Лечение	время	взаимодействие
Р(1,18) = 23.086 р< 0.001	Р(2,36) = 0.759 р = 0.476	Р(6,36) = 0.783 р = 0.465
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.0046 ±147	р = 0.001	р = 0.001	р = 0.006

р: уровень статистической значимости.

Табл. 8: данные, соответствующие фиг. 4.

Ипсилатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и критерия Фишера

Таблица 8

ОЛМ (обобщённая линейная модель) ипсилатеральной
лечение	время	взаимодействие
Р(1,18) = 26.072	Р(2,36) = 0.725	Р(2,36) = 0.740
р< 0.001	р = 0.491	р = 0.484
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза 30 мин. 60 мин.	90 мин.
[мг/кг]
0.0046 + 147 р < 0.001 р < 0.001	р = 0.005

р: уровень статистической значимости.

Табл. 9. данные, соответствующие фиг. 4.

Контралатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и критерия Фишера

Таблица 9

ОЛМ (обобщённая линейная модель) контралатеральной
лечение	время	взаимодействие
Р( 1,18) = 9.522 р = 0.006	Р(2,36) = 2.094 р = 0.138	Р(2,36) = 1.594 р = 0.217
ΑΝΟΥΑ (критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.0046 + 147	р = 0.158	р = 0.004	р = 0.023

р: уровень статистической значимости.

Табл. 10: % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения и анализа взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом.

- 20 027145

Таблица 10

%мвд
	доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (п = 10)	90 мин. (п=10)
Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ
первый фармакологически активный ингредиент	0.0046	12.2 ± 2.69	10.6 ±3.51	2.88 ± 2.27
второй фармакологически активный ингредиент (Диклофенак натрия)	147	11.4± 2.1	0.69 ± 0.87	-0.66 ± 0.77
Комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента (Диклофенака натрия)	0.0046/147	18.7 ±3.26 (теоретическое аддитивное значение: 23.6 ±3.41)	21.6 ±4.63 (теоретическое аддитивное значение: 11.3 ±3.61)	26.4 ± 8.49 (теоретическое аддитивное значение: 2.22 ± 2.39)

Пример 2. Исследование крыс по Рэндаллу-Селитто.

Соотношения масс первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые приводят к сверхаддитивному действию (синергическому действию), могут быть определено посредством исследования по Рэндаллу и Селитто, как описано в Лгей. Σπί. Рйагшасойуп., 1957, 111: 409-419, которое представляет собой модель воспалительной боли. Соответствующая часть документа включена здесь посредством ссылки и составляет часть настоящего описания.

С помощью инъекции 0,1 мл суспензии каррагенина вентрально в заднюю лапу крысы вызывали отёчность, где через 4 ч посредством непрерывно возрастающего давления с использованием штампа (диаметр наконечника 2 мм) вызывали боль. Противоноцицептивное и противогипералгезическое действие тестируемого фармакологически активного ингредиента определяли на разные моменты времени после применения фармакологически активного ингредиента. Определяли необходимые значения, и при этом конечной точкой исследования боли является давление, при котором крыса пищит. Рассчитывали процент максимально возможного действия (% МВД). Максимально давление штампа составляло 250 г. Размер группы составляет п = 12.

В случае зависимых от дозы результатов значения ЭД₅₀ определяли с помощью регрессионного анализа (в соответствии с Ьйсййе1й Й.Т. апй ^йеохоп Р.Л., А §1шрййей шеШой ой е\л1иаипц йозе-еййес! ехрепшеШз, й. Рйагшаео1. Ехр. Тйег. 1949; 96: 99-113). Анализ результатов по отношению к сверхаддитивному действию первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением проводили с помощью статистического сравнения теоретического аддитивного ЭД50-значения с экспериментально определённым ЭД50-значением так называемого фиксированного соотношения комбинации (изоболографический анализ в соответствии с Та11апйа Й.Т., Роггеса Р. и Со\ап А., 81а1лз1лса1 апа1у§1§ ой йгид-йгид апй зйе-зйе т!егасйоп§ ννίίΐι 1§оЬо1одгаш§, Ьйе Зсй 1989; 45: 947-961).

Исследования взаимодействий, представленные здесь, проводили, используя равноэффективныс дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента, рассчитанные, исходя из соотношения соответствующих значений ЭД50 первого и второго фармакологически активного ингредиента, когда их применяют отдельно.

Путь применения представлял собой внутривенное (в.в.) введение первого фармакологически активного ингредиента и интраперитонеальное (и.п.) введение второго фармакологически активного ингредиента. Первый и второй фармакологически активный ингредиент растворяли в 5% ДМСО, 5% кремофора, 90% раствора глюкозы (5%) и в 1% КМЦ в дистиллированной воде соответственно. Внутривенное (в.в.) и интраперитонеальное (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.

В случае комбинированного, одновременного применения соответствующее соотношение дозы первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента составляло 1 : 47764 (индометацин) и 1 : 38379 (диклофенак натрия) соответственно.

Таким образом, момент времени рассчитанного ЭД50 в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Изоболографический анализ выявил, что экспериментальные ЭД50-значения, относящиеся к комбинированному применению первого и второго фармакологически активного ингредиента, были в значительной степени ниже, чем соответствующие теоретические ЭД50-значения. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента.

а) Индометацин в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

Когда первый фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'- 21 027145 дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде гемицитрата применяли отдельно, пик действия был достигнут через 15 мин после применения (временная точка первого измерения), и рассчитывали ЭД₅₀-значение, которое составляло 3.38 (3.01 - 3.74) мкг/кг в.в. Второй фармакологически активный ингредиент индометацин вызывал зависимое от дозы анальгезирующее действие при ЭД₅₀значении, составляющем 161,327 (149,231 -174,347) мкг/кг и.п., достигая пика действия через 120 мин после применения. В соответствии с его соответствующей временной точке пика действия, первый фармакологически активный ингредиент применяли за 15 мин и второй фармакологически активный ингредиент применяли за 120 мин до временной точки в соответствии с данными взаимодействиеисследования (т.е. второй фармакологически активный ингредиент применяли за 105 мин до первого фармакологически активного ингредиента).

Таким образом, момент времени рассчитанного ЭД₅₀ в случае фармацевтической композиции в соответствии с изобретением соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Изоболографический анализ выявил, что в случае комбинированного введения первого и второго фармакологически активного ингредиента, экспериментальные ЭД₅₀значения были в значительной степени ниже, чем соответствующие теоретические ЭД₅₀-значения. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и индометацина в качестве второго фармакологически активного ингредиента. Результаты изоболографического анализа подытожены в следующей табл. 11.

Фиг. 6 показывает графический анализ экспериментальных ЭД₅₀-значений, соответствующих отдельному применению первого фармакологически активного ингредиента и индометацина в качестве второго фармакологически активного ингредиента, соответственно, и соответствующие теоретические аддитивные значения в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, по сравнению с экспериментальными ЭД₅₀-значениями, определёнными для указанной комбинации

ЭД50 (95% С1)[мкг/кг] (в.в./и.и.) первый фармакологически активный ингредиент = 3.38 (3.01 - 3.74) второй фармакологически активный ингредиент = 161,327 (149,231 - 174,347) ^и теоретическое аддитивное значение = 80,670(75,383-85,957) часть первого фармакологически активного = 1.69(1.58- 1.80) ингредиента часть второго фармакологически активного = 80,669 (75,382 - 85,956) ингредиента • экспериментальное значение комбинации = 44,323 (41,854-46,639) часть первого фармакологически активного = 0.928(0.828-1.03) ингредиента

ЭД₅о (95% С1)[мкг/кг] (в.в./и.п.) часть второго фармакологически активного = 44,322(40,869-47,774) ингредиента

Таблица. 11. Экспериментальные значения ЭД₅₀ первого и второго фармакологически активного ингредиента и изоболографический анализа взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом

Вещество / ЭД50 [μκι (доверительный инте]	7кг] рвал)
первый фармакологически активный ингредиент	второй фармакологически активный ингредиент	Теоретическое ЭД5о [мкг/кг] комбинации	Эксперимен- тальное ЭД50 [мкг/кг] комбинации	Взаимодействие
3.38(3.01 -3.74)	161,327(149,231 - 174,347)	80,670 (75,383 - 85,957)	44,323(41,854- 46,639)	сверх- аддитивное (рО.001)

р: уровень статистической значимости.

Ь) Диклофенак натрия в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

Когда первый фармакологически активный ингредиент применяли отдельно, пик действия был достигнут через 15 мин после применения (временная точка первого измерения), и рассчитывали ЭД50значение, которое составляло 3.31 (2.85 - 3.75) мкг/кг в.в. Второй фармакологически активный ингредиент диклофенак натрия вызывал зависимое от дозы анальгезирующее действие при ЭД50-значении, со- 22 027145 ставляющем 127,036 (119,433 - 137,447) мкг/кг и.п., достигая пика действия через 120 мин после применения. В соответствии с его соответствующей временной точке пика действия первый фармакологически активный ингредиент применяли за 15 мин и второй фармакологически активный ингредиент применяли за 120 мин до временной точки в соответствии с данными взаимодействие-исследования (т.е. второй фармакологически активный ингредиент применяли за 105 мин до первого фармакологически активного ингредиента). Таким образом, момент времени рассчитанного ЭД₅₀ в случае фармацевтической композиции в соответствии с изобретением соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Изоболографический анализ выявил, что в случае комбинированного введения первого и второго фармакологически активного ингредиента, экспериментальные ЭД₅₀-значения были в значительной степени ниже, чем соответствующие теоретические ЭД₅₀-значения. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и диклофенака натрия в качестве второго фармакологически активного ингредиента. Результаты изоболографического анализа подытожены в следующей табл. 12.

Фиг. 7 показывает графический анализ экспериментальных ЭД₅₀-значений, соответствующих отдельному применению первого фармакологически активного ингредиента и диклофенака натрия в качестве второго фармакологически активного ингредиента, соответственно, и соответствующие теоретические аддитивные значения в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, по сравнению с экспериментальными ЭД₅₀-значениями, определёнными для указанной комбинации первый фармакологически активный ингредиент = второй фармакологически активный ингредиент = теоретическое аддитивное значение = часть первого фармакологически активного ингредиента часть второго фармакологически активного ингредиента • экспериментальное значение комбинации часть первого фармакологически активного ингредиента часть второго фармакологически активного ингредиента

ЭД50 (95% С1)[мкг/кг] (в.в./и.п.)

3.31 (2.85-3.75) 127,036(119,433-137,447) 63,520 (58,680 - 68,359)

1.66 (1.53- 1.78)

63,518 (58,679-68,357)

38,780 (32,917-38,781)

1.01 (0.872- 1.15)

38,780 (35,997-41,563)

Таблица 12. Экспериментальные значения ЭД₅₀ первого и второго фармакологически активного ингредиента и изоболографического анализа взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом

Вещество / ЭД50 [мкг/кг] (доверительный интервал)
первый фармакологически активный ингредиент	второй фармакологически активный ингредиент	Теоретическое ЭД5о [мкг/кг] комбинации	Эксперимен- тальное ЭД50 [мкг/кг] комбинации	Взаимо- действие
3.31 (2.85-3.75)	127,036(119,433 - 137,447)	63,520 (58,680 - 68,359)	38,780 (32,91738,781)	сверх- аддитивно е(р<0.001)

р: уровень статистической значимости.

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

   (а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы (I)

   - 23 027145 и его физиологически приемлемых солей, и (Ь) второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой нестероидное противоревматическое средство, выбранное из группы, состоящей из индометацина, диклофенака и их физиологически приемлемых солей.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый фармакологически активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I)
3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 1 : 1000000.
4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для профилактики или лечения боли.
5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.
6. 6. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов.
7. 7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, которая содержит от 10 до 1200 мкг первого фармакологически активного ингредиента.
8. 8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6 или 7, которая содержит от 10 до 1000 мг второго фармакологически активного ингредиента.
9. 9. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.6-8, которая предназначена для перорального, внутривенного, интраперитонеального, трансдермального, интратекального, внутримышечного, интраназального, трансмукозального, подкожного или ректального применения.
10. 10. Набор, содержащий первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 2, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 2.
11. 11. Набор по п.10, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма адаптированы для одновременного или последовательного применения либо одним и тем же, либо разными способами введения.

    - 24 027145

    Фиг. 1

    Время после применения [мин]

    Фиг. 2

    Время после применения [мин]

    Фиг. 3

    - 25 027145

    Фиг. 4

    Время после применения [мин]

    Фиг. 5

    Второй фармацевтически активный ингредиент [мкг/кг] и.п.

    180000η

    170000160000150000140000130000120000110000100000900008000070000600005000040000300002000010000О-¹