ES2654146T3

ES2654146T3 - Composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina y ácido acetilsalicílico

Info

Publication number: ES2654146T3
Application number: ES13723673.3T
Authority: ES
Inventors: Stefanie Frosch; Klaus Linz; Klaus Schiene
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2018-02-12
Anticipated expiration: 2033-05-16
Also published as: US9855286B2; LT2852386T; JP2015516448A; EA201401267A1; HK1204941A1; SI2852386T1; PL2852386T3; JP6116675B2; CN104284661A; HUE035930T2; HRP20171927T1; CA2873640A1; EP2852386A1; DK2852386T3; AU2013262074B2; US20130317076A1; MX352595B; NO2852386T3; MX2014012765A; EP2852386B1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre el compuesto químico de acuerdo con la fórmula química (I) y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, **(Ver fórmula)** y (b) un segundo ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano- 1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina y ácido acetilsalicílico 5

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4- b]indol]-4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma, y un segundo ingrediente farmacológicamente activo seleccionado del grupo consistente en ácido acetilsalicílico y sales fisiológicamente aceptables del mismo.

10

La (1 R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina y sus correspondientes sales fisiológicamente aceptables, así como procedimientos para su preparación, son bien conocidos, por ejemplo, por los documentos WO2004/043967 y WO2008/040481. Los compuestos exhiben propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento de dolor agudo, visceral, neuropático 15 o crónico (nociceptivo).

El ácido salicílico y sus derivados se usan ampliamente como fármacos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. El documento WO 2004/052356 describe composiciones para el tratamiento de dolor articular que comprenden a) ácido salicíclico y/o un derivado salicílico, (b) un ácido carboxílico sustituido con heteroarilo o sustituido con arilo o 20 un derivado del mismo y (c) colquicina o un derivado de la misma.

Aunque pueden usarse ambas de las clases de sustancias anteriormente mencionadas en la prevención y el tratamiento del dolor y como tales son terapéuticamente efectivas, pueden aparecer efectos secundarios, especialmente tras uso prolongado o cuando se administran a altas dosificaciones.

25

Es conocido además que combinaciones específicas de compuestos farmacológicamente activos ejercen efectos terapéuticos supraaditivos (sinérgicos) tras la administración. Es una ventaja de estos casos especiales que puede reducirse la dosis global, y por consiguiente el riesgo de efectos secundarios indeseados.

30 En un aspecto adicional, pueden combinarse dos compuestos farmacológicamente activos que ejercen un efecto sinérgico en una sola forma de dosificación farmacéutica, p.ej. un comprimido, mejorando por tanto el cumplimiento del paciente.

Es un objeto de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas que tengan ventajas en comparación con las 35 composiciones farmacéuticas de la técnica anterior. En particular, las composiciones farmacéuticas deberían proporcionar efectos terapéuticos rápidos, pero deberían tener también una alta tolerabilidad, buen cumplimiento y seguridad.

Este objeto se ha conseguido por la materia en cuestión de las reivindicaciones de patente.

40

Se ha encontrado sorprendentemente que una composición farmacéutica que comprende (1R,4R)-6'-fluoro-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y un componente de ácido salicílico, tal como ácido acetilsalicílico, es útil para el tratamiento de dolor agudo y crónico.

45 Se ha encontrado sorprendentemente además que dicha composición farmacéutica exhibe un efecto terapéutico sinérgico tras la administración. Por lo tanto, la dosis administrada global puede rebajarse, de modo que aparezcan menores efectos secundarios indeseados.

Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

50

(a) un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma, y

(b) un segundo ingrediente farmacológicamente activo que se selecciona de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

55

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'- pirano[3,4,b]indol]-4-amina y la sales fisiológicamente aceptables de la misma.

60 Con los fines de la memoria descriptiva, la (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-

1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina es el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), al que puede hacerse referencia también como 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)

imagen1

5

La definición del primer ingrediente farmacológicamente activo incluye (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en cualquier forma posible incluyendo solvatos, cocristales y polimorfos y sus sales fisiológicamente aceptables, en particular sales de adición de ácido y los correspondientes solvatos, cocristales y 10 polimorfos.

El ingrediente farmacológicamente activo (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano- 1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina puede estar presente en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de una sal fisiológicamente aceptable, preferiblemente una sal de adición de ácido, con lo que puede usarse 15 cualquier ácido adecuado capaz de formar tal sal de adición.

La conversión de (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4- amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo mediante reacción con un ácido adecuado, puede efectuarse de manera bien conocida para los especialistas en la materia. Los ácidos adecuados incluyen, pero sin 20 limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal se efectúa preferiblemente en un disolvente, por ejemplo dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa es también adecuado para la preparación de clorhidratos.

25

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir el compuesto de acuerdo con la fórmula (I).

30 En otra realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato.

A menos que se afirme explícitamente otra cosa, todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente 35 activo especificadas a continuación se dan de acuerdo con la correspondiente cantidad de (1R,4R)-6'-fluoro-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I).

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un segundo ingrediente farmacológicamente 40 activo que se selecciona de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

La definición de segundo ingrediente farmacológicamente activo incluye los componentes de ácido salicíclico anteriormente mencionados en cualquier forma posible, incluyendo solvatos, cocristales y polimorfos, y sus sales 45 fisiológicamente aceptables, en particular sales metálicas, sales de amonio cuaternario, sales de N-heteroarilio y sales de aminoácidos, y los correspondiente solvatos, cocristales y polimorfos.

El ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salsalato, dipirocetilo y diflusinal contienen un grupo ácido carboxílico libre y

pueden convertirse en una sal correspondiente, en particular sales metálicas, sal de amonio cuaternario, sal de N- heteroarilio o sal de aminoácido de manera bien conocida por los especialistas en la materia, por ejemplo mediante reacción con una base o aminoácido adecuado. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, bases inorgánicas incluyendo los hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; y bases orgánicas tales 5 como trietilamina, trimetilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metilpiperidina, imidazol y amonio. Como aminoácido adecuado, puede usarse lisina. La formación de sal se efectúa preferiblemente en un disolvente, por ejemplo dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona.

El segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de entre el grupo consistente en ácido 10 acetilsalicílico, ácido salicílico y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos; en particular sales metálicas, incluyendo sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y cinc; sales de amonio cuaternario, p.ej. derivadas de morfolina o colina, sales de N-heteroarilio, p.ej. derivadas de imidazol y sales de aminoácido de los mismos.

A menos que se afirme explícitamente otra cosa, todas las cantidades del segundo ingrediente farmacológicamente 15 activo especificadas a continuación se dan de acuerdo con la correspondiente cantidad de ácido carboxílico libre.

El segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de entre ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables, en particular sales metálicas, incluyendo sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y cinc; sales de amonio cuaternario, p.ej. derivadas de morfolina o colina, sales de N-heteroarilio, p.ej. 20 derivadas de imidazol y sales de aminoácidos del mismo; se prefieren especialmente hidróxido y bis(acetilsalicilato) de aluminio, bis(O-acetilsalicilato) de calcio y acetilsalicilato de lisina.

En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir, el 25 compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

En otra realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de una sal de adición de ácido

30 fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente

farmacológicamente activo se selecciona de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

En otra realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4- 35 fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de una sal de adición de ácido

fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente

farmacológicamente activo se selecciona de entre ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

40 En una realización preferida adicional, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es ácido acetilsalicílico.

45 En una realización todavía más preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es ácido acetilsalicílico.

50 En una realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de base libre, es decir, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es ácido acetilsalicílico en forma de una sal fisiológicamente aceptable, preferiblemente sal metálica, sal de amonio cuaternario, sal de N- heteroarilio o sal de aminoácido.

55

En otra realización preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, en particular la sal clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de ácido acetilsalicílico en forma de una sal fisiológicamente aceptable, 60 preferiblemente sal metálica, sal de amonio cuaternario, sal de N-heteroarilio o sal de aminoácido.

En caso de que el segundo ingrediente farmacológicamente activo contenga un grupo carboxilo, puede reaccionar con el primer grupo farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula (I) formando una sal que incorpora ambos ingredientes farmacológicamente activos.

Por tanto, en otra realización preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el primer y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en forma de una sal formada a partir de estos dos ingredientes farmacológicamente activos. Tal formación de sal puede ser parcial, es decir, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende uno o ambos de estos ingredientes farmacológicamente

10 activos también en su forma no salina, o la formación de sal puede ser esencialmente completa.

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.

15 El primer y el segundo ingredientes farmacológicamente activos están típicamente contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía de acuerdo con los ingredientes farmacológicamente activos, la afección que se esté tratando, la gravedad de dicha afección, el paciente que se esté tratando y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para liberación inmediata o controlada.

20

En una realización preferida, el contenido del primer ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es como máximo de un 10 % en peso, o como máximo un 5 % en peso, o como máximo un 3 % en peso, o como máximo un 1,0 % en peso, más preferiblemente como máximo un 0,8 % en peso, aún más

25 preferiblemente como máximo un 0,5 % en peso, todavía más preferiblemente como máximo un 0,2 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo un 0,1 % en peso, lo más preferiblemente como máximo un 0,05 % en peso y en particular como máximo un 0,01 % en peso o como máximo un 0,005 % en peso o como máximo un 0,001 % en peso.

30 En una realización preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es como máximo de un 95 % en peso, más preferiblemente como máximo un 80 % en peso, aún

más preferiblemente como máximo un 70 % en peso, todavía más preferiblemente como máximo un 60 % en peso,

incluso más preferiblemente como máximo un 55 % en peso, lo más preferiblemente como máximo un 50 % en peso

35 y en particular como máximo un 45 % en peso.

En una realización preferida, el contenido del primer ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es de al menos un 0,0001 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,0003 % en peso, aún

40 más preferiblemente al menos un 0,0005 % en peso, todavía más preferiblemente al menos un 0,0008 % en peso,

incluso más preferiblemente al menos un 0,001 % en peso, lo más preferiblemente al menos un 0,003 % en peso y

en particular al menos un 0,005 % en peso.

En una realización preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de

45 dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, es de al menos un 0,1 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,5 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 1 % en peso, todavía más preferiblemente al menos un 3 % en peso, incluso más preferiblemente al menos un 5 % en peso, lo más preferiblemente al menos un 7,5 % en peso y en particular al menos un 10 % en peso.

50

A menos que se afirme explícitamente otra cosa, en el significado de la invención, la indicación "% en peso" significará peso del ingrediente respectivo por peso total de la forma de dosificación farmacéutica o por peso total de la composición farmacéutica, respectivamente.

55 Preferiblemente, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 2 a 1: 1.000.000, más preferiblemente 1: 30 a 1: 1.000.000, lo más preferiblemente 1: 500 a 1: 500.000, y en particular 1: 1.000 a 1:

250.000.

En una realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 100 a 1:

10.000, más preferiblemente 1: 200 a 1: 7.50, todavía más preferiblemente 1: 500 a 1: 5.000, lo más preferiblemente 5 1: 750 a 1: 2.500 y en particular 1: 900 a 1: 2.000.

En otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 500 a 1: 10 50.000, más preferiblemente 1: 1.000 a 1: 20.000, todavía más preferiblemente 1: 2.000 a 1: 10.000, lo más preferiblemente 1: 3.000 a 1: 8.000 y en particular 1: 4.000 a 1: 6.000.

En aún otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa de primer 15 ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 1.000 a 1: 50.000, más preferiblemente 1: 2.000 a 1: 25.000, todavía más preferiblemente 1: 3.000 a 1: 18.000, aún más preferiblemente 1: 4.000 a 1: 15.000, lo más preferiblemente 1: 5.000 a 1: 12.000 y en particular 1: 6.000 a 1: 9.000.

20 En una realización preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 1.000 a 1: 100.000, más preferiblemente 1: 2.000 a 1: 80.000, todavía más preferiblemente 1: 4.000 a 1: 50.000, aún más preferiblemente 1: 6.000 a 1: 20.000, lo más preferiblemente 1: 8.000 a 1: 15.000 y en particular 1: 9.000 a 25 1: 12.500.

En todavía una realización preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación en peso relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 30 1: 5.000 a 1: 500.000, más preferiblemente 1: 10.000 a 1: 250.000, todavía más preferiblemente 1: 20.000 a 1:

150.000, lo más preferiblemente 1: 40.000 a 1: 120.000 y en particular 1: 50.000 a 1: 100.000.

Preferiblemente, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa de primer ingrediente farmacológicamente 35 activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 100 a 1: 1.000.000, más preferiblemente 1: 500 a 1: 500.000, y lo más preferiblemente 1: 1.000 a 1: 250.000.

En una realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa de primer ingrediente 40 farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 2 a 1:

1.000. 000, más preferiblemente 1: 30 a 1: 1.000.000, incluso más preferiblemente 1: 100 a 1: 10.000, todavía más preferiblemente 1: 200 a 1: 7.500, aún más preferiblemente 1: 500 a 1: 5.000, lo más preferiblemente 1: 750 a 1: 2.500 y en particular 1: 900 a 1: 2.000.

45 En otra realización preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 500 a 1: 50.000, más preferiblemente 1: 1.000 a 1: 20.000, todavía más preferiblemente 1: 2.000 a 1: 10.000, lo más preferiblemente 1: 3.000 a 1: 8.000 y en particular 1: 4.000 a 1: 6.000.

50

En aún otra realización preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 1.000 a 1: 50.000, más preferiblemente 1: 2.000 a 1: 25.000, todavía más preferiblemente 1: 3.000 a 1: 18.000, 55 aún más preferiblemente 1: 4.000 a 1: 15.000, lo más preferiblemente 1: 5.000 a 1: 12.000 y en particular 1: 6.000 a 1: 9.000.

En una realización preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa de primer 60 ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de

1: 1.000 a 1: 100.000, más preferiblemente 1: 2.000 a 1: 80.000, todavía más preferiblemente 1: 4.000 a 1: 50.000, aún más preferiblemente 1: 6.000 a 1: 20.000, lo más preferiblemente 1: 8.000 a 1: 15.000 y en particular 1: 9.000 a 1: 12.500.

5 En todavía una realización preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, la relación molar relativa de primer ingrediente farmacológicamente activo a segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 5.000 a 1: 500.000, más preferiblemente 1: 10.000 a 1: 250.000, todavía más preferiblemente 1: 20.000 a 1:

10

Las cantidades del primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención pueden variar dependiendo de diferentes factores bien conocidos por los especialistas en la materia, por ejemplo el peso del paciente, la vía de administración, la gravedad de la dolencia y similares.

15

En general, ambos ingredientes farmacológicamente activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención pueden administrarse en cantidades de hasta su dosis diaria máxima, lo que es conocido por los especialistas en la materia. Por ejemplo, como segundo ingrediente farmacológicamente activo, el ácido acetilsalicílico puede administrarse preferiblemente a un paciente a una dosis diaria máxima de hasta 4.000 mg; el 20 diflunisal puede administrarse preferiblemente a un paciente a una dosis diaria máxima de hasta 1.500 mg y el salsalato puede administrarse preferiblemente a un paciente a una dosis diaria máxima de hasta 4.000 mg.

Cuando se administran de la manera prescrita, p.ej. una vez al día o dos veces al día, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, 25 respectivamente, contienen preferiblemente el primer y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, independientemente entre sí, a una cantidad correspondiente a 75±15 % en peso, 75±10 % en peso, 75±5 % en peso, 50±15 % en peso, 50±10 % en peso, 50±5 % en peso, 25±15 % en peso, 25±10 % en peso o 25±5 % en peso de la dosis diaria máxima respectiva del primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos, respectivamente.

30

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 0,1 pg a 5.000 pg, más preferiblemente de 0,1 pg a 2.500 pg, todavía más preferiblemente de 1,0 pg a 1.000 pg, aún más preferiblemente de 10 a 800 pg, lo más preferiblemente de 15 pg a 600 pg y en particular de 20 pg a 440 pg.

35

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 13±12 pg, más preferiblemente 13±10 pg, todavía más preferiblemente 13±8 pg, aún más preferiblemente 13±6 pg, incluso más preferiblemente 13±5 pg, lo más preferiblemente 13±4 pg y en particular 13±3 pg.

40

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 20±15 pg, más preferiblemente 20±13 pg, todavía más preferiblemente 20±12 pg, aún más preferiblemente 20±10 pg, incluso más preferiblemente 20±8 pg, lo más preferiblemente 20±6 pg y en particular 20±5 pg.

45

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro de intervalo de 40±35 pg, más preferiblemente 40±30 pg, todavía más preferiblemente 40±25 pg, aún más preferiblemente 40±20 pg, incluso más preferiblemente 40±15 pg, lo más preferiblemente 40±10 pg y en particular 40±5 pg.

50

En aún otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 60±50 pg, más preferiblemente 60±40 pg, todavía más preferiblemente 60±30 pg, aún más preferiblemente 60±20 pg, lo más preferiblemente 60±10 pg y en particular 60±5 pg.

55

En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 80±70 pg, más preferiblemente de 80±60 pg, todavía más preferiblemente 80±50 pg, aún más preferiblemente 80±40 pg, incluso más preferiblemente 80±20 pg, lo más preferiblemente 80±10 pg y en particular 80±5 pg.

En todavía una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 100±90 pg, más preferiblemente 100±80 pg, todavía más preferiblemente 100±60 pg, aún más preferiblemente 100±40 pg, incluso más preferiblemente 100±20 pg, lo más preferiblemente 100±10 pg y en particular 100±5 pg.

5

En aún una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 120±100 pg, más preferiblemente 120±80 pg, todavía más preferiblemente 120±60 pg, aún más preferiblemente 120±40 pg, incluso más preferiblemente 120±20 pg, lo más preferiblemente 120±10 pg y en particular 120±5 pg.

10

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 150±90 pg, más preferiblemente 150±80 pg, todavía más preferiblemente 150±60 pg, aún más preferiblemente 150±40 pg, incluso más preferiblemente 150±20 pg, lo más preferiblemente 150± 10 pg y en particular 150±5 pg.

15

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 170±130 pg, más preferiblemente 170±100 pg, todavía más preferiblemente 170±80 pg, aún más preferiblemente 170±60 pg, incluso más preferiblemente 170±40 pg, lo más preferiblemente 170±20 pg, y en particular 170±10 pg.

20

En aún otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 200±175 pg, más preferiblemente 200±150 pg, todavía más preferiblemente 200±125 pg, aún más preferiblemente 200±100 pg, incluso más preferiblemente 200±75 pg, lo más preferiblemente 200±50 pg y en particular 200±25 pg.

25

En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 400±350 pg, más preferiblemente 400±300 pg, todavía más preferiblemente 400±250 pg, aún más preferiblemente 400±200 pg, incluso más preferiblemente 400±150 pg, lo más preferiblemente 400±100 pg y en particular 400±50 pg.

30

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 600±400 pg, más preferiblemente 600±300 pg, todavía más preferiblemente 600±250 pg, aún más preferiblemente 600±200 pg, incluso más preferiblemente 600±150 pg, lo más preferiblemente 600±100 pg y en particular 600±50 pg.

35

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 800±550 pg, más preferiblemente 800±400 pg, todavía más preferiblemente 800±350 pg, aún más preferiblemente 800±250 pg, incluso más preferiblemente 800±150 pg, lo más preferiblemente 800±100 pg y en particular 800±50 pg.

40

En aún otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 1.000±800 pg, más preferiblemente 1.000±600 pg, todavía más preferiblemente 1.000±500 pg, aún más preferiblemente 1.000±300 pg, incluso más preferiblemente 1.000±200 pg, lo más preferiblemente 1.000±100 pg y en particular 1.000±50 pg.

45

En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 1.200±1.000 pg, más preferiblemente 1.200±800 pg, todavía más preferiblemente 1.200±600 pg, aún más preferiblemente 1.200±400 pg, incluso más preferiblemente 1.200±200 pg, lo más preferiblemente 1.200±100 pg y en particular 1.200±50 pg.

50

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 10 mg a 7.500 mg, más preferiblemente de 50 mg a 5.000 mg, lo más preferiblemente de 50 a 4.000 mg, y en particular de 100 a 3.000 mg.

55 En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 100±90 mg, más preferiblemente 100±75 mg, todavía más preferiblemente 100±50 mg, aún más preferiblemente 100±40 mg, incluso más preferiblemente 100±30 mg, lo más preferiblemente 100±20 mg y en particular 100±10 mg.

60 En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo

ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 200±150 mg, más preferiblemente 200±100 mg, todavía más preferiblemente 200±75 mg, aún más preferiblemente 200±50 mg, incluso más preferiblemente 200±35 mg, lo más preferiblemente 200±20 mg y en particular 200±10 mg.

5 En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo a un dosis del intervalo de 300±150 mg, más preferiblemente 300±100 mg, todavía más preferiblemente 300±75 mg, aún más preferiblemente 300±50 mg, incluso más preferiblemente 300±35 mg, lo más preferiblemente 300±20 mg y en particular 300±10 mg.

10 En aún otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 500±400 mg, más preferiblemente 500±300 mg, todavía más preferiblemente 500±200 mg, aún más preferiblemente 500±150 mg, incluso más preferiblemente 500±100 mg, lo más preferiblemente 500±75 mg y en particular 500±50 mg.

15 En una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 1.000±800 mg, más preferiblemente 1.000±600 mg, todavía más preferiblemente 1.000±400 mg, aún más preferiblemente 1.000±200 mg, incluso más preferiblemente 1.000±150 mg, lo más preferiblemente 1.000±100 mg y en particular 1.000±50 mg.

20 En todavía una realización preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 1.500±1.000 mg, más preferiblemente 1.500±800 mg, todavía más preferiblemente 1.500±500 mg, aún más preferiblemente 1.500±400 mg, incluso más preferiblemente 1.500±300 mg, lo más preferiblemente 1.500±200 mg y en particular 1.500±100 mg.

25

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene ácido acetilsalicílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 10 mg a 2.000 mg, más preferiblemente en el intervalo de 25 mg a 1.500 mg, incluso más preferiblemente en el intervalo de 50 mg a 1.000 mg, lo más preferiblemente en el intervalo de 100 mg a 750 mg y 30 en particular en el intervalo de 100 mg a 500 mg.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene ácido acetilsalicílico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis dentro del intervalo de 50 mg a 4.000 mg, más preferiblemente en el intervalo de 100 mg a 3.000 mg, incluso más 35 preferiblemente en el intervalo de 200 mg a 2.000 mg, lo más preferiblemente en el intervalo de 250 mg a 1.750 mg y en particular en el intervalo de 300 mg a 1.500 mg.

En la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está preferiblemente dentro del intervalo de 1: 20 a 20: 1 de la cantidad que es 40 equiefectiva a la dosificación del segundo ingrediente farmacológicamente activo. A este respecto, "equiefectivo" significa preferiblemente la dosificación que se requeriría para conseguir el efecto terapéutico deseado equivalente cuando se administra solo. Un especialista en la materia reconoce que, cuando el efecto terapéutico deseado es un efecto analgésico, se determina la dosificación equiefectiva con respecto a las propiedades analgésicas del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

45

Por ejemplo, cuando la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo, que está contenido en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, asciende p.ej., a 30 mg y proporciona un efecto analgésico E cuando se administra solo a esta dosis, y cuando la cantidad equiefectiva del primer ingrediente farmacológicamente activo, es decir, la cantidad necesaria para proporcionar el mismo efecto analgésico E cuando se administra solo, 50 sería p.ej. de 4 pg, la dosificación del primer ingrediente farmacológicamente activo, que está contenido en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, puede variar de 0,2 pg (4 pg/20) a 80 pg (204 pg).

En una realización preferida, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 15 a 15: 1, preferiblemente dentro del intervalo de 1: 10 a 10: 1, más preferiblemente dentro del intervalo de 1: 8 a 55 8: 1, todavía más preferiblemente dentro del intervalo de 1: 6 a 6: 1, aún más preferiblemente dentro del intervalo de 1: 4 a 4: 1, lo más preferiblemente dentro del intervalo de 1: 3 a 3: 1 y en particular preferiblemente dentro del intervalo de 1: 2 a 2: 1 de la cantidad que es equiefectiva a la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo.

60 Las rutas adecuadas de administración de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención

incluyen, pero sin limitación, administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea, local y/o rectal.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para

5 administración oral.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para

administración parenteral, en particular intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular o subcutánea.

10 En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración rectal.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas.

15

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, pueden contener agentes auxiliares, por ejemplo vehículos, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. La selección de agentes auxiliares y de las cantidades de los mismos para usar depende, por ejemplo, de cómo se vayan a administrar el primer y el segundo ingredientes farmacológicamente 20 activos, p.ej. por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea, rectal o local.

Son agentes auxiliares adecuados en particular cualquier sustancia conocida por un especialista en la materia útil para la preparación de formas de dosificación galénica. Los ejemplos de agentes auxiliares adecuados incluyen, 25 pero sin limitación: agua, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melazas, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa acetato, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerol, 30 laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, éster de ácido graso de polioxietileno y polipropileno, éster de ácido graso de sorbitán, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, bromuro de ptoasio, yoduro 35 de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

Las formas de dosificación farmacéutica que son adecuadas para administración oral incluyen, pero sin limitación, comprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, grageas, cápsulas, gotas, zumos y jarabes. Las formas de dosificación farmacéutica oral pueden estar también en forma de multipartículas tales como gránulos, 40 aglomerados, esferas, cristales y similares, opcionalmente comprimidas en un comprimido, rellenadas en una cápsula, rellenadas en un saquito o suspendidas en un medio líquido adecuado. Las formas de dosificación farmacéutica oral pueden estar también equipadas con un recubrimiento entérico.

Las formas de dosificación farmacéutica que son adecuadas para administración parenteral, tópica e inhalativa 45 incluyen, pero sin limitación, soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y

pulverizadores.

Los supositorios son una forma de dosificación farmacéutica adecuada para administración rectal. Las formas de dosificación en depósito en forma disuelta, por ejemplo en un parche opcionalmente con la adición de agentes para 50 promover la penetración cutánea, son ejemplos de formas de dosificación adecuadas para administración percutánea.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es un comprimido.

55 En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para

administración 6 veces al día, 5 veces al día, 4 veces al día, 3 veces al día, 2 veces al día, 1 vez al día o menos

frecuentemente.

60 administración una vez al día.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la administración múltiple diaria, en particular 2 veces al día, 3 veces al día o hasta 6 veces al día.

5 En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la administración dos veces al día.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la administración 3 veces al día.

10

Con los fines de la memoria descriptiva, "administración tres veces al día" (tid) significa preferiblemente que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para administrarse consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de tres formas de dosificación farmacéutica al día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 15 3 horas, preferiblemente al menos 4 horas, más preferiblemente no menos de 6 horas y en particular aproximadamente 8 horas.

Con los fines de la memoria descriptiva, "administración dos veces al día" (bid) significa preferiblemente que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para administrarse consecutivamente de 20 acuerdo con un régimen que comprende la administración de dos formas de dosificación farmacéuticas al día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de las dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 6 horas, preferiblemente al menos 8 horas, más preferiblemente al menos 10 horas y en particular aproximadamente 12 horas.

25 Con los fines de la memoria descriptiva, "administración una vez al día" (sid) significa preferiblemente que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para administrarse consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una forma de dosificación farmacéutica al día, donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 18 horas, preferiblemente al menos 20 horas, más preferiblemente al menos 22 horas y en particular 30 aproximadamente 24 horas.

Un especialista en la materia será plenamente consciente de que los regímenes de administración anteriores pueden realizarse administrando una única forma de dosificación farmacéutica que contiene toda la cantidad del primer ingrediente farmacológicamente activo y toda la cantidad del segundo ingrediente farmacológicamente activo 35 para administrar en un punto temporal particular o, como alternativa, administrando una multitud de unidades de dosificación, es decir, 2, 3 o más unidades de dosificación, conteniendo la suma de dicha multitud de unidades de dosificación toda la cantidad del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo para administrar en dicho punto temporal particular, donde las unidades de dosificación están adaptadas para administración simultánea o administración en un corto periodo de tiempo, p.ej. en 5, 10 o 15 40 minutos.

A continuación, se expresan la dosis del primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos de acuerdo con el número de administraciones prescritas "n" al día, es decir, el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en el transcurso de 24 horas. Como ejemplo, 100/n pg en el 45 caso de una administración una vez al día (n= 1) corresponde a una dosis de 100 pg, y 100/n pg en el caso de una administración dos veces al día (n= 2) corresponde a una dosis de 50 pg.

administración una vez al día (n=1), donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente 50 farmacológicamente activo a un dosis de 15/n a 100/n pg, preferiblemente de 20/n a 80/n pg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 100/n a 3.000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma

de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para administración oral,

preferiblemente en forma de comprimido.

55 En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para

administración múltiple diaria (n= 2, 3, 4, 5 o 6), donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 15/n a 100/n pg, preferiblemente de 20/n a 80/n pg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 100/n a 3.000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para 60 administración oral, preferiblemente en forma de comprimido. De acuerdo con esta realización, puede preferirse

invención: es para

invención: es para

invención: es para

especialmente una administración de dos veces al día o tres veces al día, puesto que las dosis preferidas del segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser tan altas como 3.000/n mg, volviendo por tanto un comprimido que contiene, p.ej.. un máximo de 3.000/2 mg o 3.000/3 mg respectivamente, del segundo ingrediente farmacológicamente activo, de mucho mayor cumplimiento por el paciente.

5

En todavía otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración una vez al día (n=1), donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a un dosis de 150/n a 1.200/n pg, preferiblemente de 200/n a 800/n pg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 100/n a 3.000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma 10 de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para administración oral, preferiblemente en forma de comprimido.

En aún otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración múltiple diaria (n= 2, 3, 4, 5 o 6), donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer 15 ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 150/n a 1.200/n pg, preferiblemente de 200/n a 800/n pg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de l00/n a 3.000/n mg. De acuerdo con esta realización, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente para administración oral, preferiblemente en forma de comprimido. De acuerdo con esta realización, puede preferirse especialmente una administración de dos veces al día o tres veces al día, puesto que las dosis preferidas del 20 segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser tan altas como 3.000/n mg, volviendo por tanto un comprimido que contiene, p.ej.. un máximo de 3.000/2 mg o 3.000/3 mg respectivamente, del segundo ingrediente farmacológicamente activo, de mucho mayor cumplimiento por el paciente.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede proporcionar en condiciones in vitro la 25 liberación inmediata o la liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo. Se determina preferiblemente la liberación in vitro de acuerdo con la Ph. Eur., preferiblemente el procedimiento de paletas con plomada, 75 rpm, 37 °C, 900 ml de jugo gástrico artificial, pH 6,8.

30 El primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden estar presentes independientemente entre sí en la forma de dosificación farmacéutica al menos parcialmente en forma de liberación controlada. Por ejemplo, el primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden liberarse de la forma de dosificación farmacéutica de manera prolongada, p.ej. si se administran por vía oral, rectal o percutánea. Tales formas de dosificación farmacéutica son particularmente útiles 35 para preparaciones de "una vez al día" o "dos veces al día", que tienen que tomarse solo una vez al día, o respectivamente, dos veces al día. Los materiales de liberación controlada adecuados son bien conocidos por los especialistas en la materia.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención que proporciona una liberación controlada del 40 primer ingrediente farmacológicamente activo y/o del segundo ingrediente farmacológicamente activo puede producirse usando materiales, medios, dispositivos y procesos que son bien conocidos en la técnica anterior de formas de dosificación farmacéuticas.

Para obtener una forma de dosificación farmacéutica sólida tal como un comprimido, por ejemplo, los ingredientes 45 farmacológicamente activos de la composición farmacéutica pueden granularse con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de comprimido convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene los ingredientes farmacológicamente activos en distribución homogénea. El término "distribución homogénea" hace referencia a que los ingredientes 50 farmacológicamente activos se distribuyen uniformemente por toda la composición, de modo que dicha composición pueda dividirse fácilmente en unidades de dosificación igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras o cápsulas y similares. La composición sólida se divide entonces en unidades de dosificación. Los comprimidos o píldoras de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueden recubrirse o combinarse también de diferente manera, para proporcionar una forma de dosificación con una liberación controlada.

55

Si uno de los ingredientes farmacológicamente activos va a liberarse antes que el otro ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo al menos 30 minutos o 1 hora antes, pueden prepararse formas de dosificación farmacéuticas que tengan un correspondiente perfil de liberación. Es un ejemplo de tal forma de dosificación farmacéutica un sistema de liberación impulsado osmóticamente para conseguir una liberación 60 retardada de cualquiera del primer o el segundo ingrediente farmacológicamente activo de una parte interna (núcleo)

de la forma de dosificación farmacéutica a través de un recubrimiento que contiene él mismo el otro ingrediente farmacológicamente activo, que se libera consiguientemente antes. En un sistema de liberación de esta clase, que es particularmente adecuado para administración oral, al menos parte y preferiblemente toda la superficie del sistema de liberación, preferiblemente aquellas partes que entrarán en contacto con el medio de liberación, es 5 semipermeable, preferiblemente equipada con un recubrimiento semipermeable, de modo que la superficie o superficies sean permeables al medio de liberación, pero sustancialmente, preferiblemente enteramente, impermeables al ingrediente farmacológicamente activo contenido en el núcleo, y/o comprendiendo opcionalmente el recubrimiento al menos una abertura para liberar el ingrediente farmacológicamente activo contenido en el núcleo. Además, precisamente esa o esas superficies que están en contacto con el medio de liberación se proporcionan con 10 un recubrimiento que contiene y libera el otro ingrediente farmacológicamente activo. Esto preferiblemente significa un sistema en forma de comprimido que comprende una abertura de liberación, un núcleo que contiene el primer o segundo ingrediente farmacológicamente activo, una porción polimérica que ejerce presión tras el hinchamiento, una membrana semipermeable y un recubrimiento que contiene el otro ingrediente farmacológicamente activo. Se divulgan realizaciones y ejemplos de sistemas de liberación impulsados osmóticamente, por ejemplo, en las patentes 15 de EE.UU. 4.765.989, 4.783.337 y 4.612.008.

Es un ejemplo adicional de una forma de dosificación farmacéutica adecuada un comprimido de gel-matriz. Se proporcionan ejemplos adecuados en las patentes de EE.UU. 4.389.393, 5.330.761, 5.399.362, 5.472.711 y 5.455.046. Es particularmente adecuada una forma de dosificación de matriz retardante, con una distribución 20 heterogénea de la composición farmacéutica con la que, por ejemplo, un ingrediente farmacológicamente activo, es decir el primer o segundo ingrediente farmacológicamente activo, se distribuye por la región exterior (la porción que entra en contacto con el medio de liberación más rápidamente) de la matriz y el otro ingrediente farmacológicamente activo se distribuye dentro de la matriz. Con el contacto con el medio de liberación, la capa de matriz externa se hincha inicialmente (y rápidamente) y libera en primer lugar el ingrediente farmacológicamente activo contenido en la 25 misma, seguido de la liberación significativamente (más) controlada del otro ingrediente farmacológicamente activo. Los ejemplos de matriz adecuada incluyen matrices con 1 a 80 % en peso de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos en forma de formadores de matriz farmacéuticamente aceptables.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación 30 inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo y la liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación inmediata de tanto el primero como el segundo ingredientes farmacológicamente activos. En este caso 35 particular, se prefiere una administración múltiple diaria, en particular una administración 2 veces al día, 3 veces al día o hasta 6 veces al día.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo y la liberación controlada del segundo 40 ingrediente farmacológicamente activo. Este perfil de liberación puede realizarse empleando los procedimientos anteriormente mencionados, p.ej. el sistema de liberación impulsado osmóticamente que proporciona el primer ingrediente farmacológicamente activo en el recubrimiento y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en el núcleo, o la forma de dosificación de matriz retardante que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en la capa de matriz externa y el segundo ingrediente farmacológicamente activo dentro de la matriz.

45

En aún otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación controlada tanto del primero como del segundo ingrediente farmacológicamente activo.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, y 50 de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención respectivamente, en la prevención o el tratamiento del dolor.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, respectivamente, son para uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor 55 es preferiblemente

• dolor periférico, central o musculoesquelético; y/o

• dolor agudo, subagudo o crónico; y/o

• dolor moderado a fuerte; y/o

60 • dolor neuropático o psicogénico o dolor nociceptivo o mixto; y/o

• dolor de la parte inferior de la espalda, dolor visceral o cefalea; y/o

• dolor posoperatorio (posquirúrgico), por cáncer o inflamatorio.

Con los fines de la memoria descriptiva, "dolor agudo" hace referencia preferiblemente a dolor que dura hasta 5 aproximadamente 4 semanas, "dolor subagudo" hace referencia preferiblemente a dolor que dura más de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 12 semanas y "dolor crónico" hace referencia preferiblemente a dolor que dura más de aproximadamente 12 semanas.

Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo consistente en dolor por cáncer, dolor neuropático 10 periférico, osteoartritis, dolor visceral crónico, dolor neuropático (polineuropatía diabética, dolor neuropático asociado a VIH, dolor neuropático postraumático, neuralgia posherpética, dolor asociado a quimioterapia), neuralgia poszostérica, dolor neuropático posoperatorio, dolor inflamatorio, migraña, dolor de la parte baja de la espalda, fibromialgia y neuralgia trigeminal.

15 En una realización preferida, el dolor es dolor crónico, en particular dolor nociceptivo crónico y/o dolor inflamatorio crónico.

En otra realización preferida, el dolor es dolor no crónico o agudo, en particular dolor posoperatorio (dolor posquirúrgico).

20

En una realización preferida, el dolor se selecciona de entre el grupo consistente en polineuropatía diabética, neuralgia poszostérica, dolor neuropático posoperatorio, dolor de la parte baja de la espalda y fibromialgia.

A continuación, se expresan la dosis del primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos de nuevo de 25 acuerdo con el número de administraciones "n" al día, es decir, el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en el transcurso de 24 horas.

En una realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor neuropático que puede estar opcionalmente superpuesto con dolor nociceptivo, donde la dosis del primer ingrediente 30 farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 1/n pg a 800/n pg o de 1/n pg a 600/n pg o de 1/n pg a 400/n pg o de 1/n pg a 250/n pg, más preferiblemente en el intervalo de 5/n pg a 150/n pg, incluso más preferiblemente en el intervalo de 10/n pg a 100/n pg, lo más preferiblemente en el intervalo de 20/n pg a 80/n pg y en particular lo más preferiblemente en el intervalo de 30/n pg a 50/n pg. De acuerdo con esta realización, la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido 35 en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 100/n mg a 3.000/n mg.

En una realización preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor neuropático y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de entre ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, la dosis del primer ingrediente fisiológicamente 40 activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 1/n pg a 800/n pg o de 1/n pg a 600/n pg o de 1/n pg a 400/n pg o de 1/n pg a 250/n pg, más preferiblemente en el intervalo de 5/n pg a 150/n pg, incluso más preferiblemente en el intervalo de 10/n pg a 100/n pg, lo más preferiblemente en el intervalo de 20/n pg a 80/n pg y en particular lo más preferiblemente en el intervalo de 30/n pg a 50/n pg; y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está

45 preferiblemente en el intervalo de 100/n mg a 5.000/n mg, más preferiblemente en el intervalo de 250/n mg a 4.500/n

mg, incluso más preferiblemente en el intervalo de 500/n mg a 4.000/n mg, lo más preferiblemente en el intervalo de 750/n mg a 3.500/n mg y en particular en el intervalo de 1.000/n mg a 3.000/n mg.

En otra realización preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor 50 nociceptivo, que puede estar opcionalmente superpuesto con dolor neuropático, donde la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 50/n pg a 2.000/n pg o de 50/n pg a 1.400/n pg o de 50/n pg a 1.200/n pg o de 50/n pg a 1.000/n pg, más preferiblemente en el intervalo de 100/n pg a 800/n pg, todavía más preferiblemente en el intervalo de 150/n pg a 650/n pg, incluso más preferiblemente en el intervalo de 250/n pg a 550/n pg y lo más preferiblemente en el

55 intervalo de 350/n pg a 450/n pg. De acuerdo con esta realización, la dosis del segundo ingrediente

farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 100/n mg a 3.000/n mg.

En una realización preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el 60 tratamiento de dolor nociceptivo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de entre ácido

acetiisalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 50/n pg a 2.000/n pg o de 50/n pg a 1.400/n pg o de 50/n pg a 1.200/n pg o de 50/n pg a 1.000/n pg, más preferiblemente en el intervalo de 100/n pg a 800/n pg, todavía más preferiblemente en el intervalo de 150/n pg a 650/n pg, incluso más 5 preferiblemente en el intervalo de 250/n pg a 550/n pg, y lo más preferiblemente en el intervalo de 350/n pg a 450/n pg; y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica está preferiblemente en el intervalo de 100/n mg a 5.000/n mg, más preferiblemente en el intervalo de 250/n mg a 4.500/n mg, incluso más preferiblemente en el intervalo de 500/n mg a 4.000/n mg, lo más preferiblemente en el intervalo de 750/n mg a 3.500/n mg y en particular en el intervalo de 1.000/n mg a 3.000/n mg.

10

Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene el primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo en tal relación en peso que ejercerán un efecto terapéutico sinérgico tras administración a un paciente. Así, el término "efecto terapéutico sinérgico" puede hacer referencia a un efecto terapéutico sinérgico con respecto a la prevención o el tratamiento del dolor (efecto analgésico sinérgico), un efecto terapéutico sinérgico con respecto a la 15 prevención o el tratamiento de ansiedad (efecto ansiolítico sinérgico), así como un efecto terapéutico sinérgico con respecto a la prevención o el tratamiento de epilepsia (efecto anticonvulsivo sinérgico). Las relaciones en peso adecuadas de los ingredientes farmacológicamente activos que generan el efecto terapéutico sinérgico pueden determinarse mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la materia.

20 Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención del dolor que comprende la administración preferiblemente dos veces al día, o una vez al día, preferiblemente oral, de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención a un sujeto necesitado de ello.

En una realización preferida particular,

25

• el primer ingrediente farmacológicamente activo es (1R,4R)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9-dihidro-3'H- espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina de acuerdo con la fórmula (I) en forma de su base libre, o una sal hemicitrato, clorhidrato o maleato de la misma; y/o

• el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona de entre ácido acetilsalicíclico y las sales 30 fisiológicamente aceptables del mismo; y/o

• la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 20 pg a 80 pg o de 80 pg a 200 pg o de 200 pg a 800 pg o de 800 pg a 1.200 pg; y/o

• la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el segundo 35 ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 50 a 5.000 mg, en particular de 50 mg a 4.000 mg; y/o

• la relación en peso relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1: 30 a 1: 1.000.000, preferiblemente 1: 500 a 1: 500.000 en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente; y/o

• la composición farmacéutica es para uso en el tratamiento del dolor; donde el dolor es dolor periférico, central o 40 musculoesquelético; y/o dolor agudo, subagudo o crónico; y/o dolor moderado a fuerte; y/o dolor neuropático o

psicogénico o nociceptivo o mixto; y/o dolor de la parte baja de la espalda, dolor visceral o cefalea; y/o dolor posoperatorio (posquirúrgico), por cáncer o inflamatorio; y/o

• la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una relación en peso

45 tal que tras la administración a un paciente, ejercerán un efecto terapéutico sinérgico; y/o

• la forma de dosificación farmacéutica proporciona una liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Ph. Eur.; y/o

• la forma de dosificación farmacéutica proporciona la liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Ph. Eur.; y/o

50 • la forma de dosificación farmacéutica es para administración oral; y/o

• la forma de dosificación farmacéutica es para administración una vez, dos veces o tres veces al día.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un kit que comprende una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo como se describe anteriormente y una 55 segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo como se describe anteriormente.

Es una realización adecuada un kit en que la primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo y la segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo 60 ingrediente farmacológicamente activo, aunque espacialmente separadas, se proporcionan en una forma de

presentación común, p.ej. envase.

Preferiblemente, la primera y la segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración simultánea o secuencial, donde la primera forma de dosificación farmacéutica puede administrarse antes o después 5 de la segunda forma de dosificación farmacéutica, y donde la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se administran a través de la misma o diferente vía de administración.

Con los fines de la memoria descriptiva, el término "administración simultánea" hace referencia preferiblemente a una administración de la primera y la segunda forma de dosificación farmacéutica dentro de un periodo de tiempo de 10 15 minutos entre sí, mientras que el término "administración secuencial" hace referencia preferiblemente a una administración de la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica dentro de un periodo de tiempo de más de 15 minutos entre sí.

En una realización preferida, se adaptan la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica para

15 administración al paciente a través de la misma ruta.

En otra realización preferida, la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración al paciente a través de rutas diferentes.

20 En una realización preferida, se administran simultáneamente la primera y segunda forma de dosificación

farmacéutica.

En otra realización preferida, se administran secuencialmente la primera y segunda forma de dosificación

farmacéutica.

25

En una realización preferida, la primera y/o segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración una vez al día.

En otra realización preferida, la primera y/o segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para 30 administración múltiple diaria, en particular dos veces al día o tres veces al día.

En una realización preferida, la primera forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración una vez al día y la segunda forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración múltiple diaria, en particular dos veces al día o tres veces al día.

35

Las rutas adecuadas de administración de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el kit incluyen, pero sin limitación, administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea y/o rectal.

40 En una realización preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el kit son para administración oral.

En otra realización preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el kit son para administración parenteral, en particular administración intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular o 45 subcutánea.

En una realización preferida, la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica son para administración simultánea oral una vez al día.

50 En otra realización preferida, la primera y/o segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración múltiple diaria simultánea oral, en particular dos veces al día o tres veces al día.

En todavía otra realización preferida, la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica son cada una para administración oral secuencial una vez al día.

55

En una realización preferida, la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica son para administración secuencial una vez al día cada una, donde la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración a través de diferentes rutas, p.ej. administración oral y parenteral

60 En otra realización preferida, la primera y/o segunda forma de dosificación farmacéutica son cada una para

administración múltiple diaria secuencial oral, en particular dos veces al día o tres veces al día.

En otra realización preferida, la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica son para administración secuencial múltiple diaria cada una, en particular dos veces al día o tres veces al día, donde la primera y segunda 5 forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración a través de diferentes rutas, p.ej. administración oral y parenteral.

Los siguientes ejemplos ilustran además la invención, pero no han de considerarse como limitantes de su alcance.

10 Procedimientos farmacológicos:

A continuación, se empleó el primer ingrediente farmacológicamente activo (1R,4R)-6-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9- dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina en forma de la sal hemicitrato. Por lo tanto, se especifican todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente activo con respecto a la sal hemicitrato. 15

Como segundo ingrediente farmacológicamente activo, se empleó ácido acetilsalícílico.

Modelo de incisión en pata de ratas (dolor posoperatorio)

20 Se llevaron a cabo los experimentos en ratas albinas macho (Sprague Dawley) con 170 g-230 g de peso corporal de un criador comercial (Janvier, Francia). Se alojaron los animales en condiciones estandarizadas: ritmo de luz/oscuridad (06:00 h-18:00 h de luz, 18:00 h -06:00 h de oscuridad); temperatura ambiente 20 °C -24 °C; humedad relativa del aire 35 %-70 %, 15 cambios de aire por hora, movimiento del aire <0,2 m/s. Se procuraron a los animales agua corriente y una dieta de alimento de laboratorio estándar (Ssniff R/M-Haltung, Ssniff Spezialdiaten GmbH, 25 Soest, Alemania) a voluntad. Se retiraron ambos durante la prueba. Se usaron todas las ratas solo una vez. Se usaron 10 ratas por grupo experimental. Hubo al menos 5 días entre el suministro de los animales y el día de la cirugía.

Se colocaron los animales en una jaula de plástico con un fondo de alambre que permitía libre acceso a las patas. 30 Se ensayó el umbral de retirada de pata posterior después de estimulación mecánica con filamentos de von Frey electrónicos (Somedic Sales AB, Horby, Suecia). Se colocaron los animales en una jaula de plástico con fondo de alambre que permitía el libre acceso a las patas. Se permitió un acomodamiento conductual durante 30 min. En cada caso, se midió la respuesta de retirada en un área adyacente a la herida (ipsilateral) y en la misma área en el pie no herido (contralateral). Dos horas después de la cirugía, se ensayó la hipersensibilidad primaria como umbral de 35 retirada táctil poco antes de la administración de fármaco y en diferentes puntos temporales después de la aplicación de fármaco. Animales inyectados con vehículo sirvieron como controles. Se realizó la medida preprueba antes de la cirugía, se tomaron dos umbrales por prueba y se promediaron.

Se practicó la cirugía como se describe anteriormente (Brennan T.J., Vandermeulen E.P., y Gebhart G.F., 40 Characterization of a rat model of incisional pain, Pain 1996; 64: 493-501). Brevemente, se anestesiaron las ratas con isoflurano y se realizó una incisión longitudinal de 1 cm a través de piel y fascias del aspecto plantar del pie, partiendo del borde proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos metatarsianos. Se elevó el músculo plantal y se hizo una incisión longitudinalmente. El origen e inserción del músculo permanecieron intactos. Después de desplegar el músculo y hemostasis con presión suave, se cerró la piel con dos suturas sencillas interrumpidas. 45 Después de la cirugía, se dejaron recuperar las ratas en sus jaulas hogar y los animales recobraron la conciencia al cabo de 2 a 5 minutos. Para asegurar la recuperación completa de la anestesia, no se registró el valor basal de cada animal individual hasta 2 horas después de la cirugía.

Se disolvió el primer ingrediente farmacológicamente activo en 5 % de DMSO y 95 % de solución de glucosa (al 5 50 %). Se disolvió el segundo ingrediente farmacológicamente activo en CMC al 1 % en agua dest. Se realizaron las aplicaciones intravenosa (i.v.) e intraperitoneal (i.p.) en un volumen de 5 ml/kg.

Se registraron los datos y se calculó la mediana a partir de cinco valores de cada animal y medida.

55 Se calculan los valores medianos de las latencias individuales como el porcentaje del efecto máximo posible (% EMP) de acuerdo con la siguiente fórmula:

%EMP = 100 - [(valor después de aplicación - preprueba antes de cirugía) / (preprueba después de cirugía - preprueba antes de cirugía) • 100]

Se promediaron los valores de % de EMP para el grupo de tratamiento respectivo y se expresan como media de % de EMP ± error estándar de la media (SEM).

Se administraron los ingredientes farmacológicamente activos usando un esquema de dosis escalonado 5 logarítmicamente. Los resultados se presentan en gráficos como medias ± SEM frente al tiempo después de cirugía.

Se analizaron los datos mediante análisis de varianza de dos factores (ANOVA) con medidas repetidas. Se analizaron la significación de los efectos de tratamiento, tiempo e interacción de tratamiento x tiempo mediante el estadístico lambda de Wilks. En caso de un efecto de tratamiento significativo, se practicó una comparación 10 apareada del efecto en los diferentes puntos temporales mediante la prueba de diferencia significativa mínima de Fisher. Se consideraron los resultados estadísticamente significativos si p< 0,05.

Se practicaron los estudios de interacción presentados en la presente memoria por comparación del efecto aditivo teórico de dosis definidas del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo con el efecto experimental 15 determinado de su combinación.

La ruta de aplicación era la intravenosa (i.v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo e intraperitoneal (i.p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

20 Se practicaron las pruebas usando dosis de 0,00215 mg/kg de peso corporal a 0,00681 mg/kg de peso corporal del primer ingrediente farmacológicamente activo y de 100 mg/kg de peso corporal de ácido acetilsalicílico como segundo ingrediente farmacológicamente activo.

El punto temporal de cálculo de la eficacia en el caso de administración combinada del primer y segundo ingrediente 25 farmacológicamente activo de acuerdo con la invención corresponde al punto temporal del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El efecto de los experimentos con combinaciones de dosis fijas mostraba una eficacia determinada experimentalmente mayor que la eficacia calculada teóricamente. Por tanto, los estudios de combinación demuestran una interacción sinérgica significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con el segundo ingrediente farmacológicamente activo.

30

Cuando se administraban en combinación, el primer ingrediente farmacológicamente activo (0,00464 mg/kg de peso corporal i.v.) y el segundo ingrediente farmacológicamente activo (ácido acetilsalicílico, 100 mg/kg de peso corporal i.p.) mostraban una eficacia analgésica con un efecto máximo del 49 % de EMP a los 30 min.

35 El análisis mostraba interacción sinérgica del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo 30 min después de la administración.

La Figura 1 muestra el umbral de retirada en g dependiendo del tiempo transcurrido después de la administración. dosis [mg/kg]

• 0,0 + 0,0 vehículo

o 0,00215 + 100

▲ 0,00464 + 100

A 0,00681 + 100

_ ipsilateral

---- contralateral

OP: operación

40 La Figura 2 muestra el % de EMP (efecto máximo posible) del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo y de la administración combinada del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo, y el % de EMP teórico de la administración combinada del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo dependiendo del tiempo después de administración.

dosis [mg/kg]

primer ingrediente farmacológicamente activo 0,00464

imagen2

imagen3

segundo ingrediente farmacológicamente activo

dosis [mg/kg] 100

imagen4

administración combinada

farmacológicamente activo

del

primer ingrediente

+ segundo ingrediente farmacológicamente activo 0,00464

100

imagen5

valor aditivo teórico del primer ingrediente farmacológicamente activo

+

+ segundo ingrediente farmacológicamente activo

Los resultados experimentales que demuestran el efecto supraditivo de la combinación del primer y segundo ingredientes farmacológicamente activos se resumen en las siguientes tablas 1 a 5.

5 Tabla 1:

% de EMP (efecto máximo posible) de la administración combinada de diferentes dosis del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo dependiendo del tiempo después de administración:

% deEMP

: dosis [mg/kg] 30 min. (n= 10) 60 min. (n= 10) 90 min. (n= 10)

SEM media
SEM media
SEM media

vehículo: 0,0 + 0,0 -0,49 ± 0,69 0,00 ± 0,72 -0,47 ± 0,99

Combinación del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo: 0,00215 + 100 9,75 ± 1,29 p < 0,001 3,17 ± 0,84 n.s. 2,23 ± 0,85 n.s.

0,00464 + 100: 48,9 ± 3,47 p< 0,001 36,2 ± 2,02 P< 0,001 6,92 ± 1,41 P< 0,001

0,00681 + 100: 45,4 ± 5,54 p< 0,001 15,4 ± 2,69 P< 0,001 8,81 ± 1,16 P< 0,001

p: nivel de significación estadística; n.s. : no significativo

Tabla 2:

% de EMP: Medidas repetidas del MLG y evaluación estadística de los datos después de análisis

de varianza de dos factores (ANOVA) y LSD de Fisher:

% de EMP del MLG (modelo lineal generalizado)

tratamiento: tiempo interacción

F(3,31)= 124,51 p< 0,001: F(2,62)= 168,462 p< 0,001 F(6,62)= 51,616 p< 0,001

ANOVA [LSD: de Fisher]

dosis [mg/kg]: 30 min. 60 min. 90 min.

0,00215 + 100: p= 0,001 p= 0,125 p= 0,086

0,00464 + 100: p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001

0,00681 + 100: p< 0,001 p< 0, 001 p< 0,001

p: nivel de significación estadística.

Tabla 3:

ipsilateral: Medidas repetidas del MLG y evaluación estadística de los datos después de análisis de varianza de dos factores (ANOVA) y LSD de Fisher:

MLG (Modelo lineal generalizado) ipsilateral

tratamiento: tiempo interacción

F(3,31)= 111,0 p< 0,001: F(2,62)= 174,9 p< 0,001 F(6,62)= 54,0 p< 0,001

ANOVA [LSD de Fisher]

dosis [mg/kg]: 30 min. 60 min. 90 min.

0,00215 + 100: p= 0,016 p= 0,325 p= 0,253

0,00464 + 100: p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001

0,0068 + 100: p< 0,001 p< 0,001 p< 0,001

p: nivel de significación estadística.

Tabla 4:

contralateral: Medidas repetidas del MLG y evaluación estadística de los datos después de

análisis de varianza de dos factores (ANOVA) y LSD de Fisher:

MLG (modelo lineal generalizado): contralateral

tratamiento: tiempo interacción

F(3,31)= 16,287 p< 0,001: F(2,62)= 52,041 p< 0,001 F(6,62)= 16,201 p< 0,002

ANOVA [LSD de Fisherl

dosis [mg/kg]: 30 min. 60 min. 90 min.

0,00215 + 100: p= 0,884 p= 0,699 p= 0,414

0,00464 + 100: p< 0,001 p= 0,272 p= 0,436

0,0068 + 100: p< 0,001 p= 0,297 p= 0,541

p: nivel de significación estadística.

5 Tabla 5:

% de EMP (efecto máximo posible) del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo y de la administración combinada del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo y % de EMP teórico de la administración combinada del primer y segundo ingrediente farmacológicamente activo dependiendo del tiempo después de administración, y análisis de la interacción entre el primer y el segundo ingrediente farmacológicamente activos:

% deEMP

: dosis [mg/kg] 30 min. (n= 10) 60 min. (n= 10) 90 min. (n= 10)

SEM media
SEM media: SEM media

primer ingrediente farmacológicamente activo: 0,00464 12,2 ± 2,69 10,6 ± 3,51 2,88 ± 2,27

segundo ingrediente farmacológicamente activo: 100 8,59 ± 1,67 0,52 ± 0,68 0,2 ± 1,36

combinación del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo: 0,00464/100 48,9 ± 3,47 (valor aditivo teórico: 20,8 ± 4,48) p< 0,001 36,2 ± 2,02 (valor aditivo teórico: 11,1 ± 3,57) p< 0,001 6,9 ± 1,41 (valor aditivo teórico: 2,81 ± 2,41) p= 0,015

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende:

5 (a) un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre el compuesto químico de acuerdo con la fórmula química (I) y las sales fisiológicamente aceptables del mismo,

imagen1

10 y

(b) un segundo ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

15 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el primer ingrediente

farmacológicamente activo es el compuesto de acuerdo con la fórmula química (I)

imagen2

20 3. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que

contiene el primer y el segundo ingrediente farmacológicamente activos en una relación en peso tal que ejercerá un efecto terapéutico sinérgico tras administración a un paciente.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la 25 relación en peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente

activo está dentro del intervalo de 1: 30 a 1: 1.000.000.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en la prevención o el tratamiento del dolor.

30
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, donde el dolor es:

- dolor periférico, central o musculoesquelético; y/o

- dolor agudo, subagudo o crónico; y/o 35 - dolor moderado a fuerte; y/o

- dolor neuropático o psicogénico o dolor nociceptivo o mixto; y/o

- dolor de la parte inferior de la espalda, dolor visceral o cefalea; y/o

- dolor posoperatorio (posquirúrgico), por cáncer o inflamatorio.
7. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con 5 cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
8. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 10 a 1.200 pg.

10 9. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, que contiene el segundo

ingrediente farmacológicamente activo a una dosis de 50 a 5.000 mg.
10. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde la dosificación del primer ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 1:20 a 20:1 de la

15 cantidad que es equiefectiva de la dosificación del segundo ingrediente farmacológicamente activo.
11. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que es para administración oral, intravenosa, intraperitoneal, transdérmica, intratecal, intramuscular, transmucosa, subcutánea o rectal.

20
12. Un kit que comprende una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo como se define en la reivindicación 1 o 2, y una segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo como se define en la reivindicación 1.

25
13. El kit de acuerdo con la reivindicación 12, donde la primera y segunda forma de dosificación farmacéutica están adaptadas para administración simultánea o secuencial, por la misma o diferente ruta de administración.