EA026642B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая (1r,4r)-6'-фтор-n,n-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'h-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,b]индол]-4-амин и ацетилсалициловую кислоту - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина, который соответствует формуле (I)и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты, и ее физиологически приемлемых солей.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой ацетилсалициловую кислоту, и ее физиологически приемлемые соли.

(1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин и его соответствующие физиологически приемлемые соли, также как и способы их изготовления являются хорошо известными, например, из АО 2004/043967 и АО 2008/040481. Соединения демонстрируют анальгезирующие свойства и являются особенно подходящими для лечения острой, висцеральной, нейропатической или хронической (ноцицептивной) боли.

Ацетилсалициловую кислоту и ее производные широко применяют в качестве анальгезирующих, противовоспалительных и жаропонижающих лекарственных средств.

Хотя оба из упомянутых выше веществ могут применяться для профилактики и лечения боли и являются терапевтически эффективными как таковые, тем не менее, могут возникать побочные действия, особенно после длительного применения или когда их применяют в высоких дозах.

Кроме того, известно, что определённые комбинации фармакологически активных соединений проявляют сверхаддитивное (синергическое) терапевтическое действие после применения. Преимущество этих особых случаев состоит в том, что общая доза и, соответственно, риск возникновения нежелательных побочных действий может быть снижен.

В дополнительном аспекте два фармакологически активных соединения, которые проявляют синергическое действие, могут быть объединены в одной отдельной фармацевтической лекарственной форме, например таблетке, повышая, таким образом, соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Задачей изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, которые имеют преимущества, по сравнению с фармацевтическими композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтические композиции должны обеспечивать быстрое терапевтическое действие, а также должны иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение режима лечения и безопасность.

Указанная задача была достигнута с помощью предмета формулы изобретения.

Было неожиданно выявлено, что фармацевтическая композиция, содержащая (1г.4г)-6'-фтор-Н'Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и ацетилсалициловую кислоту, является полезным для лечения острой и хронической боли.

Кроме того, было неожиданно выявлено, что указанная фармацевтическая композиция демонстрирует синергическое терапевтическое действие после применения. По этой причине, общая применяемая доза может быть уменьшена, таким образом, что будет возникать меньше нежелательных побочных действий.

Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и

б) второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой ацетилсалициловую кислоту и ее физиологически приемлемые соли.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей.

Для цели описания (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано [3,4,Ь]индол]-4-амин представляет собой соединение в соответствии с формулой (I), которое также может быть упомянуто как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9тетрагидропирано[3,4-Ь]индол (транс)

Определение первого фармакологически активного ингредиента включает (1г,4г)-6'-фтор-М,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), в любой из возможных форм, включая сольваты, сокристаллы и полиморфы, и его физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислоты и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин может присутствовать в фармацевтической компо- 1 026642 зиции в соответствии с изобретением в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, при этом может применяться любая подходящая кислота, способная к образованию такой соли присоединения.

Превращение (1т,4г)-6'-фтор-Л^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, с помощью реакции с подходящей кислотой, может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, в ацетоне и/или 2-бутаноне. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов.

В предпочтительном варианте осуществления, первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Л^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Л^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты.

До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, все количества первого фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством (1г,4г)-6'-фтор-Л,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в виде свободного основания, т.е. соединения в соответствии с формулой (I).

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой ацетилсалициловую кислоту, и ее физиологически приемлемые соли.

Определение второго фармакологически активного ингредиента включает упомянутые выше компоненты салициловой кислоты в любой из возможных форм, включая сольваты, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли металлов, четвертичные аммониевые соли; Ν-гетероарилиевые соли и соли аминокислоты, а также соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Ацетилсалициловая кислота содержит группу свободной карбоновой кислоты и может быть превращена в соответствующую соль, в частности в соли металлов, четвертичную аммониевую соль; Νгетероарилиевую соль или соль аминокислоты, посредством способа, хорошо известного специалистам в данной области техники, например, с помощью реакции с подходящим основанием или аминокислотой. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, неорганические основания, включая гидроксиды натрия, калия, кальция, магния, алюминия и цинка; а также органические основания, такие как триэтиламин, триметиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, морфолин, Ν-метилпиперидин, имидазол и аммиак. В качестве подходящей аминокислоты может применяться лизин. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, в алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне.

В варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой ацетилсалициловую кислоту и ее физиологически приемлемые соли; в частности соли металлов, включая соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и цинка; четвертичные аммониевые соли, например, полученные из морфолина или холина, Ν-гетероарилиевых солей, например, полученных из имидазола; а также их солей аминокислоты.

До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, все количества второго фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством свободной карбоновой кислоты.

В особенно предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент выбирают из ацетилсалициловой кислоты и ее физиологически приемлемых солей, в частности солей металлов, включая соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и цинка; четвертичные аммониевые соли, например, полученные из морфолина или холина, Ν-гетероарилиевые соли, например, полученные из имидазола; и их солей аминокислоты; при этом алюминий-бис(ацетилсалицилат)гидроксид, кальций-бис(О-ацетилсалицилат) и лизин-ацетилсалицилат являются особенно предпочтительными.

В предпочтительном варианте осуществления, первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Л^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из ацетилсалициловую кислоту, и ее физиологически приемлемых солей.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингре- 2 026642 диент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из ацетилсалициловую кислоту, и ее физиологически приемлемых солей.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент выбирают из ацетилсалициловой кислоты и ее физиологически приемлемых солей.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент выбирают из ацетилсалициловой кислоты и ее физиологически приемлемых солей.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой ацетилсалициловую кислоту.

В ещё дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой ацетилсалициловую кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой ацетилсалициловую кислоту в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли металла, четвертичной аммониевой соли, Ν-гетероарилиевой соли или соли аминокислоты.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой ацетилсалициловую кислоту в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли металла, четвертичной аммониевой соли, Ν-гетероарилиевой соли или соли аминокислоты.

В случае, когда второй фармакологически активный ингредиент содержит карбоксильную группу, то он может вступать в реакцию с первым фармакологически активным ингредиентом в соответствии с формулой (I), образуя соль, которая включает оба фармакологически активных ингредиента.

Таким образом, в другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в виде соли, образованной из указанных двух фармакологически активных ингредиентов. Такое образование соли может быть частичным, т.е. фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением также содержит один или оба указанных фармакологически активных ингредиента в их несолевом виде, или образование соли может в основном быть полным.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением.

Первый и второй фармакологически активный ингредиент обычно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, варьируется в зависимости от фармакологически активных ингредиентов, от состояния, которое подлежит лечению, серьезности указанного состояния, пациента, который подлежит лечению, и от того, разработана ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или контролированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 10 мас.% или по большей мере 5 мас.% или по большей мере 3 мас.% или по большей мере 1,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 0,8 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 0,5 мас.%, всё ещё более предпочтительно по большей мере 0,2 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,05 мас.%, и в частности по большей мере

- 3 026642

0,01 мас.% или по большей мере 0,005 мас.% или по большей мере 0,001 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, всё ещё более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.%, и в частности по большей мере 45 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,0001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,0003 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,0005 мас.%, всё ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,0008 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.%, и в частности по меньшей мере 0,005 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%, всё ещё более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5 мас.%, и в частности по меньшей мере 10 мас.%.

До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, в контексте изобретения указание мас.% означает массу соответствующего ингредиента из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы или из расчёта общей массы фармацевтической композиции соответственно.

Предпочтительно, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 1 : 1 000 000, более предпочтительно 1 : 30 - 1 : 1 000 000, наиболее предпочтительно 1 : 500 - 1 : 500 000, и, в частности, 1 : 1 000 - 1 : 250 000.

В предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 100 до 1 : 10 000, более предпочтительно 1 : 200 - 1:7500, всё ещё более предпочтительно 1 : 500 1:5000, наиболее предпочтительно 1 : 750 -1:2500, и в частности 1 : 900 - 1:2000.

В другом предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 500 до 1 : 50 000, более предпочтительно 1 : 1,000 - 1 : 20 000, всё ещё более предпочтительно 1 : 2 000 - 1 : 10 000, наиболее предпочтительно 1 : 3 000 - 1:8000, и в частности 1 : 4 000 - 1:6000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 1 000 до 1 : 50000, более предпочтительно 1 : 2 000 - 1 : 25000, всё ещё более предпочтительно 1 : 3000 -1:18000, ещё более предпочтительно 1 : 4 000 -1:15 000, наиболее предпочтительно 1 : 5 000 - 1 : 12000, и в частности 1 : 6000 - 1 : 9000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 1 000 до 1 : 100 000, более предпочтительно 1 : 2 000 - 1 : 80 000, всё ещё более предпочтительно 1 : 4 000 - 1 : 50 000, ещё более предпочтительно 1 : 6 000 - 1 : 20 000, наиболее предпочтительно 1 : 8 000 - 1 : 15 000, и в частности 1 : 9 000 - 1 : 12 500.

В ещё дополнительном предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 5 000 до 1 : 500 000, более предпочтительно 1 : 10 000 - 1 : 250 000, всё ещё

- 4 026642 более предпочтительно 1 : 20 000 - 1 : 150 000, наиболее предпочтительно 1 : 40 000 - 1 : 120 000, и в частности 1 : 50 000 - 1 : 100 000.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 100 до 1 : 1 000 000, более предпочтительно 1 : 500 - 1 : 500 000, и наиболее предпочтительно 1 : 1 000 - 1 : 250 000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 1 : 1 000 000, более предпочтительно 1 : 30 - 1 : 1 000 000, даже более предпочтительно 1 : 100 -1:10 000, всё ещё более предпочтительно 1 : 200 -1:7 500, ещё более предпочтительно 1 : 500 -1 : 5 000, наиболее предпочтительно 1 : 750 -1:2 500, и в частности 1 : 900 -1 : 2 000.

В другом предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 500 до 1 : 50 000, более предпочтительно 1 : 1 000 - 1 : 20 000, всё ещё более предпочтительно 1 : 2 000 - 1 : 10 000, наиболее предпочтительно 1 : 3 000 - 1 : 8,000, и в частности 1 : 4 000 - 1:6000.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 1 000 до 1 : 50 000, более предпочтительно 1 : 2 000 - 1 : 25 000, всё ещё более предпочтительно 1 : 3 000 - 1:18 000, ещё более предпочтительно 1 : 4 000 -1:15 000, наиболее предпочтительно 1 : 5 000 -1:12 000, и в частности 1 : 6 000 - 1:9 000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 1 000 до 1 : 100 000, более предпочтительно 1 : 2 000 - 1 : 80 000, всё ещё более предпочтительно 1 : 4 000 - 1 : 50 000, ещё более предпочтительно 1 : 6 000 - 1 : 20 000, наиболее предпочтительно 1 : 8 000 -1:15 000, и в частности 1 : 9 000 - 1 : 12 500.

В ещё дополнительном предпочтительном варианте осуществления, в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 5 000 до 1 : 500 000, более предпочтительно 1:10 000 - 1 : 250 000, всё ещё более предпочтительно 1 : 20 000 - 1 : 150 000, наиболее предпочтительно 1 : 40 000 - 1 : 120 000, и в частности 1 : 50 000 - 1 : 100 000.

Количества первого и второго фармакологически активного ингредиента, содержащиеся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например от массы пациента, способа введения фармацевтической лекарственной формы, серьезности заболевания и подобного.

Как правило, оба фармакологически активных ингредиента, содержащихся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут применяться в количествах до их максимальной дневной дозы, которая известна специалистам в данной области техники. Например, в качестве второго фармакологически активного ингредиента, ацетилсалициловая кислота может предпочтительно применяться пациентом в максимальной дневной дозе, которая составляет до 4000 мг; дифлунизал может предпочтительно применяться пациентом в максимальной дневной дозе, которая составляет до 1 500 мг, и салсалат может предпочтительно применяться пациентом в максимальной дневной дозе, которая составляет до 4000 мг.

Когда применяют по предписанной схеме, например один раз в день или два раза в день, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно содержат первый и второй фармакологически активный ингредиент, независимо друг от друга, в количестве, которое соответствует 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% или 25±5 мас.% соответствующей максимальной дневной дозе первого и второго фармакологически активного ингредиента соответственно.

- 5 026642

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 0,1 до 5000 мкг, более предпочтительно 0,1-2500 мкг, всё ещё более предпочтительно 1,0-1,000 мкг, ещё более предпочтительно 10-800 мкг, наиболее предпочтительно 15-600 мкг, и в частности 20-440 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 13±12 мкг, более предпочтительно 13±10 мкг, всё ещё более предпочтительно 13±8 мкг, ещё более предпочтительно 13±6 мкг, даже более предпочтительно 13±5 мкг, наиболее предпочтительно 13 ±4 мкг и, в частности, 13 ±3 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 20±15 мкг, более предпочтительно 20±13 мкг, всё ещё более предпочтительно 20±12 мкг, ещё более предпочтительно 20±10 мкг, даже более предпочтительно 20±8 мкг, наиболее предпочтительно 20±6 мкг и, в частности, 20±5 мкг.

И в ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, всё ещё более предпочтительно 40±25 мкг, ещё более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и, в частности, 40±5 мкг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 60±50 мкг, более предпочтительно 60±40 мкг, всё ещё более предпочтительно 60±30 мкг, ещё более предпочтительно 60±20 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг и, в частности, 60±5 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 80±70 мкг, более предпочтительно 80±60 мкг, всё ещё более предпочтительно 80±50 мкг, ещё более предпочтительно 80±40 мкг, даже более предпочтительно 80±20 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг и, в частности, 80±5 мкг.

В ещё дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, всё ещё более предпочтительно 100±60 мкг, ещё более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг и, в частности, 100±5 мкг.

В ещё одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 120±100 мкг, более предпочтительно 120±80 мкг, всё ещё более предпочтительно 120±60 мкг, ещё более предпочтительно 120±40 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120±10 мкг и, в частности, 120±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 150±90 мкг, более предпочтительно 150±80 мкг, всё ещё более предпочтительно 150±60 мкг, ещё более предпочтительно 150±40 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг и, в частности, 150±5 мкг.

И в ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 170±130 мкг, более предпочтительно 170±100 мкг, всё ещё более предпочтительно 170±80 мкг, ещё более предпочтительно 170±60 мкг, даже более предпочтительно 170±40 мкг, наиболее предпочтительно 170±20 мкг и, в частности, 170±10 мкг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, всё ещё более предпочтительно 200±125 мкг, ещё более предпочтительно 200±100 мкг, даже более предпочтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг и, в частности, 200±25 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, всё ещё более предпочтительно 400±250 мкг, ещё более предпочтительно 400±200 мкг, да- 6 026642 же более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и, в частности, 400±50 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 600±400 мкг, более предпочтительно 600±300 мкг, всё ещё более предпочтительно 600±250 мкг, ещё более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг, и в частности 600±50 мкг.

И в ещё одном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 800±550 мкг, более предпочтительно 800±400 мкг, всё ещё более предпочтительно 800±350 мкг, ещё более предпочтительно 800±250 мкг, даже более предпочтительно 800±150 мкг, наиболее предпочтительно 800±100 мкг, и, в частности, 800±50 мкг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мкг, более предпочтительно 1000±600 мкг, всё ещё более предпочтительно 1000±500 мкг, ещё более предпочтительно 1000±300 мкг, даже более предпочтительно 1000±200 мкг, наиболее предпочтительно 1000±100 мкг и, в частности, 1000±50 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 1200±1,000 мкг, более предпочтительно 1 200±800 мкг, всё ещё более предпочтительно 1200±600 мкг, ещё более предпочтительно 1200±400 мкг, даже более предпочтительно 1200±200 мкг, наиболее предпочтительно 1200±100 мкг и, в частности, 1200±50 мкг.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10 до 7500 мг, более предпочтительно 50-5000 мг, наиболее предпочтительно 50-4000 мг и, в частности, 100-3000 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 100±90 мг, более предпочтительно 100±75 мг, всё ещё более предпочтительно 100±50 мг, ещё более предпочтительно 100±40 мг, даже более предпочтительно 100±30 мг, наиболее предпочтительно 100±20 мг и, в частности, 100±10 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 200±150 мг, более предпочтительно 200±100 мг, всё ещё более предпочтительно 200±75 мг, ещё более предпочтительно 200±50 мг, даже более предпочтительно 200±35 мг, наиболее предпочтительно 200±20 мг и, в частности, 200±10 мг.

И в ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 300±150 мг, более предпочтительно 300±100 мг, всё ещё более предпочтительно 300±75 мг, ещё более предпочтительно 300±50 мг, даже более предпочтительно 300±35 мг, наиболее предпочтительно 300±20 мг и, в частности, 300±10 мг.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 500±400 мг, более предпочтительно 500±300 мг, всё ещё более предпочтительно 500±200 мг, ещё более предпочтительно 500±150 мг, даже более предпочтительно 500±100 мг, наиболее предпочтительно 500±75 мг и, в частности, 500±50 мг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мг, более предпочтительно 1000±600 мг, всё ещё более предпочтительно 1000±400 мг, ещё более предпочтительно 1000±200 мг, даже более предпочтительно 1000±150 мг, наиболее предпочтительно 1000±100 мг и, в частности, 1000±50 мг.

В ещё дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 1500±1 000 мг, более предпочтительно 1500±800 мг, всё ещё более предпочтительно 1500±500 мг, ещё более предпочтительно 1500±400 мг, даже более предпочтительно 1500±300 мг, наиболее предпочтительно 1500±200 мг и, в частности, 1500±100 мг.

- 7 026642

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит ацетилсалициловую кислоту или ее физиологически приемлемую соль в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 102000 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 25-1500 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 50-1000 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 100-750 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет 100-500 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит ацетилсалициловую кислоту или ее физиологически приемлемую соль в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе, которая находится в пределах диапазона, который составляет 50-4000 мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 100-3000 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 200-2000 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 250-1750 мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет 300-1500 мг.

В фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением доза первого фармакологически активного ингредиента предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 20 до 20 : 1 от количества, которое является равно эффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента. В этом отношении равно эффективное предпочтительно означает дозу, которая будет необходима для достижения эквивалентного желательного терапевтического действия, когда ингредиент применяют отдельно. Специалисту известно, что, когда желательным терапевтическим действием является анальгезирующее действие, то равно эффективную дозу определяют относительно к анальгезирующим свойствам первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента.

Например, когда доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, составляет, например, 30 мг, и при этом он обеспечивает анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно в указанной дозе, и, когда равноэффективное количество первого фармакологически активного ингредиента, т.е. количество, необходимое для того, чтобы обеспечить такое же анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно, будет составлять, например, 4 мкг, то доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, может варьироваться от 0,2 мкг (4 мкг/20) до 80 мкг (20-4 мкг).

В предпочтительном варианте осуществления доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1 : 15 до 15 : 1, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 10 до 10 : 1, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 8 до 8 : 1, всё ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 6 до 6 : 1, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 4 до 4 : 1, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 3 до 3 : 1, и в частности предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1 : 2 до 2 : 1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.

Подходящие способы применения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, местное и/или ректальное применение.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для парентерального применения; в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного, или подкожного применения.

И в ещё одном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для ректального применения.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может быть твёрдой, мягкой или жидкой.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может содержать вспомогательные вещества, например наполнители, заполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор вспомогательных веществ и их количеств, которые должны применяться, зависит, например, от того, каким образом первый и второй фармакологически активный ингредиент будут применяться, например, перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, трансдермально, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно, ректально или местно.

Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой любые вещества, известные специалисту в данной области техники, которые являются полезными для изготовления галеновых лекарственных форм. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются

- 8 026642 ими воду, этанол, 2-пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные кислоты жирные, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицеролстеарат, лаурил сульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и сложный полипропиленовый эфир жирной кислоты, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бенойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и бентонит.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для перорального применения, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, драже, капсулы, капли, экстракты и сиропы. Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут также быть предоставлены в виде множества частиц, например, такие как гранулы, пеллеты, шарики, кристаллы и подобные, необязательно спрессованные в таблетку, наполненные в капсулу, наполненные в саше или суспендированные в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут также быть снабжены кишечнорастворимой оболочкой.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для парентерального, местного и ингаляционного применения, включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи.

Суппозитории являются подходящей фармацевтической лекарственной формой для ректального применения. Лекарственные формы в виде депо-формы в растворённом виде, например, в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению в кожу, представляют собой примеры подходящих лекарственных форм для чрескожного применения.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой таблетку.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения шесть раз в день, пять раз в день, четыре раза в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день или менее часто.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день, три раза в день, или до шести раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения два раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения три раза в день.

Для цели описания применение три раза в день (ίίά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение трёх фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 3 ча, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно не менее 6 ч и, в частности, приблизительно 8 ч.

Для цели описания, применение два раза в день (Ыб) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение двух фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 10 ч и, в частности, приблизительно 12 ч.

Для цели описания применение один раз в день (διά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение одной фармацевтической лекарственной формы на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 18 ч, предпочтительно по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно по меньшей мере 22 ч и, в частности, приблизительно 24 ч.

Специалист вполне осознаёт, что приведенные выше схемы приема могут быть реализованы посредством применения отдельной фармацевтической лекарственной формы, которая содержит полное количество первого фармакологически активного ингредиента и полное количество второго фармаколо- 9 026642 гически активного ингредиента, подлежащих применению на определённый момент времени, или в качестве альтернативы, посредством применения нескольких единиц дозирования, т.е. две, три или более единиц дозирования, при этом сумма нескольких единиц дозирования включает полное количество первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на указанный определённый момент времени, где отдельные единицы дозирования приспособлены для одновременного приема или приема в пределах короткого периода времени, например, в пределах 5, 10 или 15 мин.

Далее дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента выражают в соответствии с количеством предписанных применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч. Как пример, 100/п мкг в случае применения один раз в день (п = 1) соответствует дозе, которая составляет 100 мкг, и 100/п мкг в случае применения два раза в день (п = 2) соответствует дозе, которая составляет 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 3 000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 3 000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки. В соответствии с этим вариантом осуществления, применение два раза в день или применение три раза в день может быть особенно предпочтительным, так как предпочтительные дозы второго фармакологически активного ингредиента могут составлять вплоть до 3 000/п мг, таким образом, позволяя таблетке, которая содержит, например, максимальное количество второго фармакологически активного ингредиента, которое составляет 3 000/2 мг или 3 000/3 мг, соответственно, быть гораздо более приемлемой для пациента.

И в ещё одном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1 200/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 3 000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1200/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 3000/п мг. В соответствии с этим вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки. В соответствии с этим вариантом осуществления применение два раза в день или применение три раза в день может быть особенно предпочтительным, так как предпочтительные дозы второго фармакологически активного ингредиента могут составлять вплоть до 3000/п мг, таким образом, позволяя таблетке, которая содержит, например, максимальное количество второго фармакологически активного ингредиента, которое составляет 3000/2 мг или 3000/3 мг соответственно, быть гораздо более приемлемой для пациента.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может обеспечивать в условиях ш νίΐΓΟ немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента. Высвобождение ш νίΐΓΟ предпочтительно определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей, предпочтительно способом с использованием лопастной мешалки с синкером, 75 об/мин, 37°С, 900 мл искусственного желудочного сока, рН 6,8.

Первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут независимо друг от друга присутствовать в фармацевтической лекарственной форме, по меньшей мере частично, в виде, приспособленном для контролированного высвобождения. Например, первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут высвобождаться из фармацевтической лекарственной формы пролонгированным образом, например, если фармацевтическую лекарственную форму применяют перорально, ректально или чрескожно.

- 10 026642

Такие фармацевтические лекарственные формы являются особенно полезными для препаратов, применяемых один раз в день или два раза в день, которые должны приниматься только один раз в день или два раза в день соответственно. Подходящие материалы для контролированного высвобождения являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, которая обеспечивает контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента, может быть изготовлена с использованием материалов, средств, устройств и способов, которые являются хорошо известными в предшествующем уровне техники, касающемся фармацевтических лекарственных форм.

Для того чтобы получить твёрдую фармацевтическую лекарственную форму, такую как, например таблетка, фармакологически активные ингредиенты фармацевтической композиции могут быть гранулированы с использованием фармацевтического наполнителя, например традиционных ингредиентов таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, а также фармацевтических разбавителей, например воды, для того, чтобы составить твёрдую композицию, которая содержит фармакологически активные ингредиенты в виде гомогенного распределения. Термин гомогенное распределение означает, что фармакологически активные ингредиенты однородно распределены по всей композиции, таким образом, что указанная композиция легко может поделена на равноэффективные единицы дозирования, такие как таблетки, драже или капсулы и подобное. Затем твёрдую композицию разделяют на единицы дозирования. Таблетки или драже фармацевтической композиции в соответствии с изобретением могут также быть покрыты или составлены в различным способом для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с контролированным высвобождением.

Если один из фармакологически активных ингредиентов должен высвобождаться до другого фармакологически активного ингредиента, например, по меньшей мере за 30 мин или за 1 ч, то могут быть изготовлены фармацевтические лекарственные формы, имеющие соответствующий профиль высвобождения. Примером такой фармацевтической лекарственной формы является фармацевтическая лекарственная форма с осмотически-управляемой системой высвобождения для достижения отсроченного высвобождения либо первого, либо второго фармакологически активного ингредиента из внутренней части (сердцевины) фармацевтической лекарственной формы через покрытие, которое само по себе содержит другой фармакологически активный ингредиент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения указанного типа, которая является особенно подходящей для перорального применения, по меньшей мере часть поверхности, и предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно те части, которые входят в контакт со средой высвобождения, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, так что поверхность(и) является/являются проницаемыми для среды высвобождения, но в основном, предпочтительно полностью, непроницаемыми для фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине, при этом поверхность(и) и/или необязательно покрытие содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождения фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине. Более того, именно та/те поверхность(и), которая находится /которые находятся в контакте со средой высвобождения, обеспечена/обеспечены покрытием, содержащим и высвобождающим другой фармакологически активный ингредиент. Это предпочтительно означает систему в виде таблетки, содержащей отверстие для высвобождения, сердцевину, которая содержит первый или второй фармакологически активный ингредиент, полимерную часть, которая оказывает давление вследствие набухания, полупроницаемую мембрану и покрытие, которое содержит другой фармакологически активный ингредиент. Варианты осуществления и примеры осмотически-управляемых систем высвобождения, например, раскрыты в патентах США 4765989, 4783337 и 4612 008.

Следующий пример подходящей фармацевтической лекарственной формы представляет собой гель-матричную таблетку. Подходящие примеры приведены в патентах США 4389393, 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046. Особенно подходящей является матричная лекарственная форма с замедленным высвобождением, с неоднородным распределением фармацевтической композиции, при этом, например, один фармакологически активный ингредиент, т.е. первый или второй фармакологически активный ингредиент, распределен во внешней области (части, которая входит в контакт со средой высвобождения наиболее быстро) матрицы, и другой фармакологически активный ингредиент распределен в середине матрицы. При контакте со средой высвобождения внешний матричный слой вначале (и быстро) набухает, и вначале высвобождается фармакологически активный ингредиент, который содержится там, за чем следует в значительной степени (в большей степени) контролированное высвобождение другого фармакологически активного ингредиента. Примеры подходящей матрицы включают матрицы с от 1 до 80 мас.% одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых формирователей матрицы.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента.

- 11 026642

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение обоих, первого и второго фармакологически активного ингредиента. В этом конкретном случае применение несколько раз в день, в частности применение два раза в день, три раза в день, или до шести раз в день является предпочтительным.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента, и контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента. Указанный профиль высвобождения может быть реализован посредством применения упомянутых выше способов, например применения осмотически-управляемой системы высвобождения, которая обеспечивает первый фармакологически активный ингредиент в покрытии и второй фармакологически активный ингредиент в сердцевине, или посредством матричной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей первый фармакологически активный ингредиент во внешнем матричном слое, и второй фармакологически активный ингредиент в середине матрицы.

В ещё одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает контролированное высвобождение как первого, так и второго фармакологически активного ингредиента.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению фармацевтической композиции в соответствии с изобретением и фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, соответственно, для профилактики или лечения боли.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением и фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении боли, где боль предпочтительно представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боли и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную, или боль смешанного характера; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную боль (после хирургического вмешательства), боль, связанную с раковым заболеванием, или боль воспалительного характера.

Для цели описания, острая боль предпочтительно относится к боли, которая длится приблизительно до 4 недель, подострая боль предпочтительно относится к боли, которая длится от более чем приблизительно 4 недели до приблизительно 12 недель, и хроническая боль предпочтительно относится к боли, которая длится на протяжении более чем приблизительно 12 недель.

Предпочтительно боль выбирают из группы, состоящей из боли, связанной с раковым заболеванием, периферической нейропатической боли, остеоартрита, хронической висцеральной боли, нейропатической боли (диабетической полинейропатии, связанной с ВИЧ нейропатической боли, посттравматической нейропатической боли, постгерпетической невралгии, боли, связанной с химиотерапией), невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной нейропатической боли, боли воспалительного характера, мигрени, поясничной боли, фибромиалгии и невралгии тройничного нерва.

В предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой хроническую боль, в частности хроническую ноцицептивную боль и/или хроническую боль воспалительного характера.

В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой нехроническую боль или острую боль, в частности послеоперационную боль (боль после хирургического вмешательства).

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления боль выбирают из группы, состоящей из диабетической полинейропатии, невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной нейропатической боли, поясничной боли и фибромиалгии.

Далее дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента опять-таки выражают в соответствии с количеством применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением на протяжении 24 ч.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, которая необязательно может совмещаться с ноцицептивной болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 1/п мкг - 800/п мкг или 1/п мкг - 600/п мкг, или 1/п мкг - 400/п мкг, или 1/п мкг - 250/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 5/п мкг - 150/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 10/п мкг - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 20/п мкг - 80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 30/п мкг - 50/п мкг. В соответствии с этим вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 100/п мг 3000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная

- 12 026642 форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент выбирают из ацетилсалициловой кислоты и ее физиологически приемлемых солей, доза первого фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 1/п мкг - 800/п мкг или 1/п мкг - 600/п мкг, или 1/п мкг - 400/п мкг, или 1/п мкг - 250/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 5/п мкг - 150/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 10/п мкг - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 20/п мкг - 80/п мкг, и в частности, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 30/п мкг - 50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 100/п мг - 5000/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 250/п мг - 4500/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 500/п мг - 4000/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 750/п мг - 3500/п мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет 1 000/п мг - 3000/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, которая необязательно может совмещаться с нейропатической болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 50/п мкг - 2000/п мкг или 50/п мкг - 1400/п мкг, или 50/п мкг - 1200/п мкг, или 50/п мкг - 1000/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 100/п мкг - 800/п мкг, всё ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 150/п мкг - 650/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 250/п мкг - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 350/п мкг - 450/п мкг. В соответствии с этим вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 100/п мг - 3000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент выбирают из ацетилсалициловой кислоты и ее физиологически приемлемых солей, доза первого фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 50/п мкг - 2,000/п мкг или 50/п мкг - 1400/п мкг, или 50/п мкг - 1200/п мкг, или 50/п мкг - 1000/п мкг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 100/п мкг - 800/п мкг, всё ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 150/п мкг - 650/п мкг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 250/п мкг - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 350/п мкг - 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет 100/п мг - 5000/п мг, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 250/п мг - 4500/п мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 500/п мг - 4000/п мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет 750/п мг 3500/п мг и, в частности, в пределах диапазона, который составляет 1000/п мг - 3000/п мг.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношении массы, что они проявляют синергическое терапевтическое действие после применения пациентом. Таким образом, термин синергическое терапевтическое действие может относится к синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения боли (синергическое анальгезирующее действие), синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения тревоги (синергическое анксиолитическое действие), также как и к синергическому терапевтическому действию в отношении профилактики или лечения эпилепсии (синергическое противосудорожное действие). Подходящие соотношения масс фармакологически активных ингредиентов, которые вызывают синергическое терапевтическое действие, могут быть определены посредством методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

В дополнительном аспекте изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как описано выше, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как описано выше.

Подходящий вариант представляет собой набор, в котором первая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая первый фармакологически активный ингредиент, и вторая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая второй фармакологически активный ингредиент, при том, что они разделены в пространственном отношении, представлены в общей форме выпуска, например, в упаковке.

Предпочтительно первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для одновременного или последовательного применения, где первая фармацевтическая лекарственная форма может применяться до или после второй фармацевтической лекарственной формы, и где первую и вто- 13 026642 рую фармацевтические лекарственные формы применяют либо посредством того же, либо разных способов применения.

Для цели описания термин одновременное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет при этом термин последовательное применение, предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет более чем 15 мин.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения пациентом посредством одинакового способа.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения пациентом посредством различных способов.

В предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтические лекарственные формы применяют одновременно.

В другом предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтические лекарственные формы применяют последовательно.

В предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения один раз в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

Подходящие способы применения фармацевтических лекарственных форм, которые содержатся в наборе, включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное и/или ректальное применение.

В предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, которые содержатся в наборе, предназначены для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, которые содержатся в наборе, предназначены для парентерального применения, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применения.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

И в ещё одном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения один раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для последовательного применения один раз в день, каждая, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения посредством различных способов, например перорального и парентерального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для последовательного применения несколько раз в день, каждая, в частности два раза в день или три раза в день, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения посредством различных способов, например перорального и парентерального применения.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объём.

Фармакологические методы

Далее первый фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин применяли в виде гемицитратной соли. Вследствие этого все количества первого фармакологически активного ингредиента указаны в отношении гемицитратной соли.

В качестве второго фармакологически активного ингредиента, применяли ацетилсалициловую кислоту.

- 14 026642

Модель надреза лапы у крыс (послеоперационная боль)

Исследования проводили на самцах белых крыс (линия Спраг Доули), с массой тела 170-230 г, от коммерческого заводчика (компания 1аиу1ег; Франция). Животных размещали в стандартных условиях: ритм света/темноты (06.00 - 18.00 ч свет, 18.00 - 06.00 ч темнота); комнатная температура 20-24°С; соответствующая влажность воздуха 35-70%; 15 воздухообменов в час, движение воздуха <0,2 м/с. Животным давали водопроводную воду и рацион стандартной лабораторной пищи (ЗктГГ К/М-НаНипд, компания δκηίΓΓ Зре/1а1бш1еп ОтЬН, Зоест, Германия) без ограничений. Две крысы были сняты с испытания. Все крысы использовались только один раз. На экспериментальную группу использовали десять крыс. Проходило по меньшей мере пять дней между поставкой животных и днем операции.

Крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. Исследовали порог отдёргивания задней лапы после механического раздражения с использованием электронных нитей фон Фрея (компания ЗотеФс За1е8 АВ, Хьорбю, Швеция). Животных помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. На поведенческую адаптацию давали 30 мин. В каждом случае реакцию отдёргивания устанавливали по площади, прилегающей к надрезу (ипсилатеральной), и по отношению к такой же площади на неповреждённой подошве (контралатеральной). Через два часа после операции исследовали первичную гиперчувствительность как тактильный порог отдёргивания незадолго до применения лекарственного средства, и на разные моменты времени после применения лекарственного средства. Животных инъецировали плацебо, которое служило в качестве контроля. Предварительное измерение до исследования осуществляли перед операцией и устанавливали два порога на исследование, и затем их усредняли.

Операцию проводили, как описано ранее (Вгеппап Τ.Ι, Уапбегтеи1еп Е.Р., апб ОеЬЬай О.Р., СЬагас1еп/аОоп оГ а га! тобе1 оГ тс18юпа1 рат, Рат 1996; 64:493-501).

Вкратце, крыс анестезировали изофлураном и осуществляли продольный надрез в 1 см через кожу и оболочку мышц подошвенного участка лапы, начиная от проксимального края пяты и продолжая в направлении к плюсневой кости пальцев. Подошвенная мышца была приподнята и продольно надрезана. Место прикрепления мышцы и само прикрепление мышцы оставались нетронутыми. После расправления мышцы и гемостаза с легким надавливанием, кожу закрывали с помощью двух отдельных узловых швов. После операции крысам давали восстановиться в их домашних клетках и животных возвращали в сознание в течение 2-5 мин. Для того, чтобы обеспечить полное восстановление от анестезии, исходные значения для каждого отдельного животного устанавливали не ранее 2 ч после операции.

Первый фармакологически активный ингредиент растворяли в 5% ДМСО и 95% раствора глюкозы (5%). Второй фармакологически активный ингредиент растворяли в 1% КМЦ в дистиллированной воде. Внутривенные (в.в.) и интраперитонеальные (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.

Данные фиксировали, и среднее значение рассчитывали, исходя из пяти значений для каждого животного и измерения.

Структурные средние отдельных латентных периодов рассчитывали как процент максимально возможного действия (% МВД) в соответствии со следующей формулой:

% МВД = 100 - [(значение после применения - предварительное исследование до операции) / (предварительное исследование после операции - предварительное исследование до операции) · 100]

Отдельные значения % МВД усредняли для соответствующей группы, которую подвергали лечению, и выражали как среднее значение % МВД ± стандартная ошибка среднего значения (ЗЕМ).

Фармакологически активные ингредиенты вводили, используя логарифмически отсроченную во времени схему дозирования. Результаты представлены на графиках как средние значения ± ЗЕМ, в зависимости от времени после операции.

Данные были проанализированы посредством двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с повторными измерениями. Значимость лечения-, время- или лечение х время эффекта взаимодействия было проанализировано посредством лямба-статистики Уилкса. В случае значительного лечебного действия, проводили попарное сравнение на разные моменты времени действия с использованием критерия Фишера. Результаты считались статистически значимыми, если р < 0,05.

Исследования взаимодействия, представленные здесь, выполняли посредством сравнения теоретически аддитивного действия определённых доз первого и второго фармакологически активного ингредиента с определённым в результате исследования действием их комбинации.

Способ применения представлял собой внутривенное (в.в.) введение для первого фармакологически активного ингредиента, и интраперитонеальное (и.п.) введение для второго фармакологически активного ингредиента.

Исследования проводили, используя дозы, составляющие 0,00215-0,00681 мг/кг массы тела для первого фармакологически активного ингредиента, и дозу, составляющую 100 мг/кг массы тела для ацетилсалициловой кислоты в качестве второго фармакологически активного ингредиента.

Момент времени действия - расчёта ожидаемого действия в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением соответст- 15 026642 вует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Действие в случае исследований с фиксированными дозами комбинаций показало более высокое экспериментально определённое действие, чем теоретически рассчитанное действие. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента со вторым фармакологически активным ингредиентом.

Когда их применяли в комбинации, первый фармакологически активный ингредиент (0,00464 мг/кг массы тела в.в.) и второй фармакологически активный ингредиент (ацетилсалициловая кислота, 100 мг/кг массы тела и.п.) показали анальгезирующую эффективность с максимальным действием, составляющим 49% МВД, через 30 мин после применения.

Анализ показал синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента через 30 мин после применения.

Фиг. 1 показывает порог отдёргивания в г в зависимости от времени, которое прошло после применения.

плацебо первый фармакологически активный ингредиент + второй фармакологически активный ингредиент доза [мг/кг] • 0,0 + 0,0 о 0,00215 + 100 ▲ 0,00464 + 100

Δ 0,00681 + 100 _ ипсилатеральная

---- контралатеральная

ОП: операция

Фиг. 2 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения.

доза [мг/кг] первый фармакологически активный ингредиент второй фармакологически активный ингредиент комбинированное применение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента теоретическое аддитивное значение первого фармакологически активного 3551 ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента

0,00464

100

0,00464+ 100

Результаты исследования, которые демонстрируют сверхаддитивное действие комбинации первого и второго фармакологически активного ингредиента, подытожены в следующих табл. 1-5.

- 16 026642

Таблица 1. % МВД (максимально возможного действия) комбинированного применения различных доз первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения

% МВД
	доза [мг/кг]	30 мин (п = 10)	60 мин (П = 10)	90 мин (и = 10)
Средняя 5ЕМ	Средняя 5ЕМ	Средняя 5ЕМ
плацебо	0,0 + 0,0	-0,49 ± 0,69	0,00 ± 0,72	-0,47 ± 0,99
Комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного	0,00215 + 100	9,75 ± 1,29 р < 0,001	3,17 ±0,84 Н.З.	2,23 ± 0,85 н.з.
0,00464 + 100	48,9 ± 3,47 р < 0,001	36,2 ± 2,02 р < 0,001	6,92 ±1,41 р < 0,001
ингредиента	0,00681 + 100	45,4 ± 5,54 р <0,001	15,4 ±2,69 р <0,001	8,81 ± 1,16 р < 0,001

р: уровень статистической значимости; н.з.: незначимый

Таблица 2. % МВД: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера

ОЛМ (обобщённая линейная модель) % МВД
лечение	время	взаимодействие
Р(3,31) = 124,51 р < 0,001	Р(2,62) = 168,462 р < 0,001	Р(б,62) = 51,616 р < 0,001
ΑΝΟΥΑ |критернй Фишера]
доза [мг/кг1	30 мин	60 мин	90 мин
0,00215 + 100	р = 0,001	р = 0,125	р = 0,086
0,00464 + 100	р < 0,001	р < 0,001	р <0,001
0,00681 + 100	р < 0,001	р < 0,001	р < 0,001

р: уровень статистической значимости.

Таблица 3. Ипсилатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера

ОЛМ (обобщённая линейная модель) ипсилатеральной
лечение	время	взаимодействие
Р(3,31) =111,0 р < 0,001	Р(2,62) = 174,9 р < 0,001	Р(6,62) = 54,0 р < 0,001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг1	30 мин	60 мин	90 мин
0,00215 + 100	р = 0,016	р = 0,325	р = 0,253
0,00464 + 100	р < 0,001	р < 0,001	р < 0,001
0,0068 + 100	р < 0,001	р < 0,001	р < 0,001

р: уровень статистической значимости.

Таблица 4. Контралатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера

ОЛМ (обобщённая линейная модель) контралатеральной
лечение	время	взаимодействие
Р(3,31) = 16,287 р < 0,001	Р(2,62) = 52,041 р < 0,001	Р(6,62) = 16,201 р < 0,002
ΑΝΟΥΑ (критерий Фишера]
доза [мг/кг1	30 мин	60 мин	90 мин
0,00215 + 100	р = 0,884	р = 0,699	р = 0,414
0,00464 + 100	р < 0,001	р = 0,272	р = 0,436
0,0068 + 100	р < 0,001	р = 0,297	р = 0,541

р: уровень статистической значимости.

- 17 026642

Таблица 5. % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в зависимости от времени после применения и анализ взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом

% МВД
	доза [мг/кг]	30 мин (п = 10)	60 мин (п = 10)	90 мин (п = 10)
Средняя 5ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ
первый фармакологически активный ингредиент	0,00464	12,2 ± 2,69	10,6 ± 3,51	2,88 ± 2,27
второй фармакологически активный ингредиент	100	8,59 ± 1,67	0,52 ± 0,68	0,2 ± 1,36
комбинация первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента	0,00464/100	48,9 ± 3,47 (теоретическое аддитивное значение: 20,8 ±4,48) р < 0,001	36,2 ± 2,02 (теоретическое аддитивное значение: 11,1 ± 3,57) р < 0,001	6,9 ± 1,41 (теоретическое аддитивное значение: 2,81 ± 2,41) р = 0,015

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

   (а) первый фармакологически активный ингредиент, который выбирают из соединения в соответствии с формулой (I) и его физиологически приемлемых солей, и (б) второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты, и ее физиологически приемлемых солей.
2. 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, где первый фармакологически активный ингредиент представляет собой соединение в соответствии с формулой (I)
3. 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая содержит первый и второй фармакологически активный ингредиенты в таком соотношение массы, что они проявляют синергическое терапевтическое действие после применения пациентом.
4. 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, где соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:30 до 1:1000000.
5. 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов для профилактики или лечения боли.
6. 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.5, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или

   - 18 026642 острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную боль, или боль смешанного характера; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную боль (после хирургического вмешательства), боль, связанную с раковым заболеванием, или боль воспалительного характера.
7. 7. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию в соответствии с любым из предшествующих пунктов.
8. 8. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.7, которая содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10 до 1200 мкг.
9. 9. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.7 или 8, которая содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 50 до 5000 мг.
10. 10. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из пп.7-9, где доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.
11. 11. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из пп.7-10, которая предназначена для перорального, внутривенного, интраперитонеального, трансдермального, интратекального, внутримышечного, интраназального, трансмукозального, подкожного или ректального применения.
12. 12. Набор, содержащий первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 2, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1.