EA029766B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ (1r,4r)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И ГАБАПЕНТИНОИД - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из габапентиноидов и его физиологически приемлемых солей.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1т,4т)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из габапентиноидов и его физиологически приемлемых солей.

029766 Β1

029766

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г.4г)-6'-фтор-МЖди\1етил-4-фенил-4'.9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из габапентиноидов и их физиологически приемлемых солей.

(1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин и его соответствующие физиологически приемлемые соли, также как и способы их изготовления являются хорошо известными, например, из ШО 2004/043967 и ШО 2008/040481. Соединения показывают анальгезирующие свойства и являются особенно подходящими для лечения острой, висцеральной, нейропатической или хронической (ноцицептивной) боли.

Габапентиноиды, такие как прегабалин, габапентин и вигабатрин, представляют собой противосудорожные средства, которые применяют для лечения различных неврологических и психиатрических нарушений.

Хотя оба из упомянутых выше классов веществ являются терапевтически эффективными, могут происходить побочные действия, особенно после продолжительного применения или когда их применяют в высоких дозах.

Кроме того, известно, что определенные комбинации фармакологически активных соединений проявляют сверхаддитивное (синергическое) терапевтическое действие после применения. Преимущество этих особых случаев состоит в том, что общая доза и соответственно риск нежелательных побочных действий могут быть снижены.

В дополнительном аспекте, два фармакологически активных соединения, проявляющие синергическое действие, могут быть объединены в одной отдельной фармацевтической лекарственной форме, например, в таблетке, повышая, таким образом, соблюдение больным режима и схемы лечения.

Задачей изобретения было обеспечить фармацевтические композиции, которые имеют преимущества, по сравнению с фармацевтическими композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтические композиции должны обеспечивать быстрое терапевтическое действие, а также должны иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение режима лечения и безопасность.

Указанная задача была достигнута с помощью предмета формулы изобретения.

Неожиданно было выявлено, что фармацевтическая композиция, содержащая (1г,4г)-6'-фтор-Х,Хдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и габапентиноид, является полезной для лечения боли, в частности хронической боли, в частности нейропатической боли.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что указанная композиция показывает синергическое терапевтическое действие после применения. Вследствие этого, общая применяемая доза может быть снижена, так что будет происходить меньше нежелательных побочных действий.

Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и

б) второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из габапентиноидов и их физиологически приемлемых солей.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей.

Для цели описания (1 г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин представляет собой соединение в соответствии с формулой (I), которое также может быть упомянуто как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9тетрагидропирано [3,4-Ь] индол (транс)

Определение первого фармакологически активного ингредиента включает (1г,4г)-6'-фтор-Х,Хдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), в любой из возможных форм, включая сольваты, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

- 1 029766

Фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-б'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин может присутствовать в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, при этом может применяться любая подходящая кислота, способная к образованию такой соли присоединения.

Превращение (1г,4г)-б'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, посредством реакции с подходящей кислотой может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, в ацетоне и/или 2-бутаноне. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-б'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-б'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пиран[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты.

До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, все количества первого фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством (1г,4г)-б'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в виде свободного основания, т.е. соединения в соответствии с формулой (I).

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из габапентиноидов и их физиологически приемлемых солей.

Определение второго фармакологически активного ингредиента включает габапентиноиды в любой из возможных форм, включая любые энантиомеры, если это применимо, сольваты, пролекарства, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Предпочтительные габапентиноиды в соответствии с изобретением представляют собой производные γ-аминомасляной кислоты, т.е. аминокислоты. Аминокислоты являются амфотерными и, таким образом, могут быть превращены в соответствующие соли присоединения кислот, также как и в соответствующие соли металлов. Указанное может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники, например, посредством реакции с подходящей кислотой или основой, также как и солью металла. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды натрия, калия, кальция и/или магния. Подходящие соли металлов включают, но не ограничиваются ими, щелочные соли, такие как соли натрия, калия или литий-фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силилы, также как и соли щелочноземельных металлов, в частности соли магния и кальция, включая такие их соли как фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силил. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, в ацетоне и/или 2-бутаноне.

В качестве пролекарств габапентиноидов особенно предпочтительными являются амиды и сложные эфиры. Подходящие методы выбора и изготовления пролекарства заданного вещества описаны, например, в "ТеХЬоок о£ Эгид Όβδί^η апб П18соуегу", 3-е издание, 2002, раздел 14, с. 410-458, издатели: Кгодкдаагб-Ьагкеп е1 а1., Тау1ог апб Ргапшк.

Предпочтительно второй фармакологически активный ингредиент представляет собой γаминомасляную кислоту или ее физиологически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из прегабалина, габапентина, вигабатрина и их физиологически приемлемых солей. Прегабалин, габапентин и вигабатрин представляют собой производные γ-аминомасляной кислоты и имеют структуры в соответствии с формулами (II), (III) и (IV) соответственно:

- 2 029766

До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, все количества второго фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством аминокислоты, т.е. соединения в соответствии с одной из формул от (II) до (IV).

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентиноид, предпочтительно в соответствии с одной из формул (II)-(IV), в виде свободной аминокислоты.

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентиноид, предпочтительно в соответствии с одной из формул (П)-(^), в виде его соли присоединения гидрохлорида.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой (8)-прегабалин.

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентин.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1 г,4г)-6'-фтор-НН-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентиноид в соответствии с одной из формул (Ή^^ν).

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1 г,4г)-6'-фтор-Н,Н-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентиноид в соответствии с одной из формул (Μ)-^ν) в виде соответствующей соли присоединения гидрохлорида.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Н-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой (8)-прегабалин, предпочтительно в виде амфотерной аминокислоты.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Н-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой (8)-прегабалин, предпочтительно в виде амфотерной аминокислоты.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Н-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентин, предпочтительно в виде амфотерной аминокислоты.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Н-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентин, предпочтительно в виде амфотерной аминокислоты.

Поскольку второй фармакологически активный ингредиент в соответствии с одной из формул (II)(IV) содержит карбоксильную группу, то он может вступать в реакцию с первым фармакологически активным ингредиентом в соответствии с формулой (I), образуя соль, которая включает оба фармакологически активных ингредиента.

Таким образом, в другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в виде соли, образованной из этих двух фармакологически активных ингредиентов. Такое образование соли может быть частичным, т.е. фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит один или оба указанных фармакологически активных ингредиента также в их несолевом виде, или образование соли может в основном быть полной.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением.

- 3 029766

Первый и второй фармакологически активный ингредиент обычно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, варьируется в соответствии с фармакологически активным ингредиентом, состоянием, подлежащим лечению, серьезностью указанного состояния, пациентом, подлежащим лечению, и в зависимости от того, составлена ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или контролированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 10 мас.%, или по большей мере 5 мас.%, или по большей мере 3 мас.%, или по большей мере 1,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 0,8 мас.%, еще более предпочтительно по большей мере 0,5 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно по большей мере 0,2 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,05 мас.% и, в частности, по большей мере 0,01 мас.%, или по большей мере 0,005 мас.%, или по большей мере 0,001 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, еще более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.% и, в частности, по большей мере 45 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,0001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,0003 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,0005 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,0008 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.% и, в частности, по меньшей мере 0,005 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,005 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,3 мас.% и, в частности, по меньшей мере 0,5 мас.%.

В другом предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%, еще дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5 мас.% и, в частности, по меньшей мере 10 мас.%.

До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, в смысле изобретения указание "мас.%" будет означать массу соответствующего ингредиента на общую массу фармацевтической лекарственной формы или на общую массу фармацевтической композиции, соответственно.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:1000000, более предпочтительно 1:30-1:1000000, наиболее предпочтительно 1:100-1:1000000 и, в частности, 1:1000-1:500000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10000, более предпочтительно 1:200-1:7500, еще дополнительно более предпочтительно 1:5001:5000, наиболее предпочтительно 1:750-1:2500 и, в частности, 1:900-1:2000.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:100000, более предпочтительно 1:2000-1:80000, еще дополнительно более предпочтительно 1:4000-1:50000, еще более предпочтительно 1:6000-1:20000, наиболее предпочтительно 1:8000- 4 029766

1:15000 и, в частности, 1:9000-1:12500.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:5000 до 1:500000, более предпочтительно 1:10000-1:400000, еще дополнительно более предпочтительно 1:20000-1:300000, наиболее предпочтительно 1:40000-1:250000 и, в частности, 1:500001:200000.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:900000, более предпочтительно 1:250000-1:800000, еще дополнительно более предпочтительно 1:300000-1:700000, наиболее предпочтительно 1:350000-1:650000 и, в частности, 1:400000-1:600000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:1000000, более предпочтительно 1:250000-1:980000, еще дополнительно более предпочтительно 1:500000-1:960000, наиболее предпочтительно 1:600000-1:950000 и, в частности, 1:700000-1:900000.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:1000000, более предпочтительно 1:30-1:1000000, наиболее предпочтительно 1:100-1:1000000 и, в частности, 1:500-1:1000000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10000, более предпочтительно 1:200-1:7500, еще дополнительно более предпочтительно 1:5001:5000, наиболее предпочтительно 1:750-1:2500 и, в частности, 1:900-1:2000.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:100000, более предпочтительно 1:2000-1:80000, еще дополнительно более предпочтительно 1:4000-1:50000, еще более предпочтительно 1:6000-1:20000, наиболее предпочтительно 1:80001:15000 и, в частности, 1:9000-1:12500.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:5000 до 1:500000, более предпочтительно 1:10000-1:400000, еще дополнительно более предпочтительно 1:20000-1:300000, наиболее предпочтительно 1:40000-1:250000 и, в частности, 1:500001:200000.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:900000, более предпочтительно 1:250000-1:800000, еще дополнительно более предпочтительно 1:300000-1:700000, наиболее предпочтительно 1:350000-1:650000 и, в частности, 1:400000-1:600000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100000 до 1:1000000, более предпочтительно 1:250000-1:980000, еще дополнительно более предпочтительно 1:500000-1:960000, наиболее предпочтительно 1:600000-1:950000 и, в частности, 1:700000-1:900000.

Количества первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые содержатся в

- 5 029766

фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, от массы пациента, способа введения, серьезности заболевания и подобного.

Как правило, оба фармакологически активных ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут применяться в количествах до их максимальной дневной дозы, которая является известной специалистам в данной области техники. Например, в качестве второго фармакологически активного ингредиента, прегабалин может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 600 мг, габапентин может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 3600 мг и вигабатрин может предпочтительно вводиться пациенту в дневной дозе, которая составляет до 3000 мг.

Когда их применяют предписанным способом, например, один раз в день или два раза в день, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно содержат первый и второй фармакологически активный ингредиент, независимо друг от друга, в количестве, которое соответствует 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% или 25±5 мас.% соответствующей максимальной дневной дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента, соответственно.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 0,1 до 5000 мкг, более предпочтительно, 0,1-2500 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 1,0-1000 мкг, еще более предпочтительно 10-800 мкг, наиболее предпочтительно 15-600 мкг и, в частности, 20-440 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 13±12 мкг, более предпочтительно 13±10 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 13±8 мкг, еще более предпочтительно 13±6 мкг, даже более предпочтительно 13±5 мкг, наиболее предпочтительно 13±4 мкг и, в частности, 13±3 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мкг, более предпочтительно 20±13 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 20±12 мкг, еще более предпочтительно 20±10 мкг, даже более предпочтительно 20±8 мкг, наиболее предпочтительно 20±6 мкг и, в частности, 20±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 40±25 мкг, еще более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и, в частности, 40±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 60±50 мкг, более предпочтительно 60±40 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 60±30 мкг, еще более предпочтительно 60±20 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг и, в частности, 60±5 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 80±70 мкг, более предпочтительно 80±60 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 80±50 мкг, еще более предпочтительно 80±40 мкг, даже более предпочтительно 80±20 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг и, в частности, 80±5 мкг.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 100±60 мкг, еще более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг и, в частности, 100±5 мкг.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 120±100 мкг, более предпочтительно 120±80 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 120±60 мкг, еще более предпочтительно 120±40 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120± 10 мкг и, в частности, 120±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±90 мкг, более предпочтительно 150±80 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 150±60 мкг, еще более предпочтительно 150±40 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг и, в частности, 150±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма

- 6 029766

в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 170±130 мкг, более предпочтительно 170±100 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 170±80 мкг, еще более предпочтительно 170±60 мкг, даже более предпочтительно 170±40 мкг, наиболее предпочтительно 170±20 мкг и, в частности, 170±10 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 200±125 мкг, еще более предпочтительно 200±100 мкг, даже более предпочтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг и, в частности, 200±25 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 400±250 мкг, еще более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и, в частности, 400±50 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 600±400 мкг, более предпочтительно 600±300 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 600±250 мкг, еще более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг и, в частности, 600±50 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 800±550 мкг, более предпочтительно 800±400 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 800±350 мкг, еще более предпочтительно 800±250 мкг, даже более предпочтительно 800±150 мкг, наиболее предпочтительно 800±100 мкг и, в частности, 800±50 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мкг, более предпочтительно 1000±600 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 1000±500 мкг, еще более предпочтительно 1000±300 мкг, даже более предпочтительно 1000±200 мкг, наиболее предпочтительно 1000±100 мкг и, в частности, 1000±50 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1200±1000 мкг, более предпочтительно 1200±800 мкг, еще дополнительно более предпочтительно 1200±600 мкг, еще более предпочтительно 1200±400 мкг, даже более предпочтительно 1200±200 мкг, наиболее предпочтительно 1200±100 мкг и, в частности, 1200±50 мкг.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10 до 7500 мг, более предпочтительно, 20-6000 мг, еще дополнительно более предпочтительно 50-5000 мг, наиболее предпочтительно 80-4000 мг и, в частности, 100-3000 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 300±250 мг, более предпочтительно 300±200 мг, еще дополнительно более предпочтительно 300±150 мг, еще более предпочтительно 300±125 мг, даже более предпочтительно 300±100 мг, наиболее предпочтительно 300±75 мг и, в частности, 300±50 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 500±400 мг, более предпочтительно 500±300 мг, еще дополнительно более предпочтительно 500±200 мг, еще более предпочтительно 500±150 мг, даже более предпочтительно 500±100 мг, наиболее предпочтительно 500±75 мг и, в частности, 500±50 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 750±500 мг, более предпочтительно 750±400 мг, еще дополнительно более предпочтительно 750±250 мг, еще более предпочтительно 750±100 мг, даже более предпочтительно 750±75 мг, наиболее предпочтительно 750±50 мг и, в частности, 750±25 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±500 мг, более предпочтительно 1000±400 мг, еще дополнительно более предпочтительно 1000±250 мг, еще более предпочтительно 1000±100 мг, даже более предпочтительно 1000±75 мг, наиболее предпочтительно 1000±50 мг и, в частности, 1000±25 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1500±500 мг, более предпочтительно 1500±400 мг, еще дополнительно более

- 7 029766

предпочтительно 1500±250 мг, еще более предпочтительно 1500±100 мг, даже более предпочтительно 1500±75 мг, наиболее предпочтительно 1500±50 мг и, в частности, 1500±25 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1800±1000 мг, более предпочтительно 1800±750 мг, еще дополнительно более предпочтительно 1800±500 мг, еще более предпочтительно 1800±300 мг, даже более предпочтительно 1800±200 мг, наиболее предпочтительно 1800±100 мг и, в частности, 1800±50 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 2000±1000 мг, более предпочтительно 2000±750 мг, еще дополнительно более предпочтительно 2000±500 мг, еще более предпочтительно 2000±300 мг, даже более предпочтительно 2000±200 мг, наиболее предпочтительно 2000±100 мг и, в частности, 2000±50 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит прегабалин, предпочтительно (8)-прегабалин в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет 100-600 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150-500 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 200-400 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 225-375 мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 250-350 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит габапентин в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет 500-3600 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 7503000 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 1200-2500 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 1400-2200 мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 1600-2000 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит вигабатрин в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет 500-3000 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 750-2800 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 1000-2600 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 1400-2400 мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 1800-2200 мг.

В фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, доза первого фармакологически активного ингредиента находится предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента. В этом отношении, "равноэффективная" предпочтительно означает дозу, которая будет необходима для достижения эквивалентного желательного терапевтического действия, когда ее применяют отдельно. Специалист в данной области техники знает, что, когда желательное терапевтическое действие представляет собой анальгезирующее действие, то равноэффективную дозу определяют в отношении к анальгезирующему свойству первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологического ингредиента.

Например, когда доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, составляет, например, 30 мг и обеспечивает анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно в этой дозе, и, когда равноэффективное количество первого фармакологически активного ингредиента, т.е. количество, необходимое для того, чтобы обеспечить то же анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно, будет составлять, например, 4 мкг, то доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, может варьироваться от 0,2 мкг (4 мкг/20) до 80 мкг (20-4 мкг).

В предпочтительном варианте осуществления доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:15 до 15:1, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 10:1, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:8 до 8:1, еще дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:6 до 6:1, еще более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:4 до 4:1, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:3 до 3:1 и, в частности, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 2:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.

Подходящие способы введения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, местное и/или ректальное применение.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в со- 8 029766

ответствии с изобретением предназначена для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного введения.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может быть твердой, мягкой или жидкой.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может содержать вспомогательные вещества, например, наполнители, заполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор вспомогательных веществ и их количеств, подлежащих применению, зависит, например, от того, каким образом первый и второй фармакологически активный ингредиент будут применяться, например, перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, трансдермально, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно, ректально или местно.

Подходящие вспомогательные вещества, в частности представляют собой любые вещества, известные специалисту в данной области техники, которые являются полезными для изготовления галеновых лекарственных форм. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими: воду, этанол, 2-пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицеролстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и сложный полипропиленовый эфир жирной кислоты, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислота, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и бентонит.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для перорального применения, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, драже, капсулы, капли, экстракты и сиропы. Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут также быть представлены в виде множества частиц, например, гранулы, пеллеты, шарики, кристаллы и подобные, необязательно спрессованные в таблетку, наполненные в капсулу, наполненные в саше или суспендированные в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут также быть снабжены кишечнорастворимой оболочкой.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для парентерального, наружного и ингаляционного применения, включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи.

Суппозитории являются подходящей фармацевтической лекарственной формой для ректального применения. Лекарственные формы в виде депо-формы, в растворенном виде, например, в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению в кожу, представляют собой примеры подходящих лекарственных форм для чрескожного применения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой таблетку.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения шесть раз в день, пять раз в день, четыре раза в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день, или менее часто.

В частности, когда второй фармакологически активный ингредиент представляет собой прегабалин, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения два раза в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в частности, когда второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентин или вигабатрин, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день, три раза в день, или до шести раз в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения три раза в день.

Для цели описания, "применение три раза в день" (ΐίά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение трех фармацевтических лекарственных форм на день, где интервалы времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляют по меньшей мере 3 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более

- 9 029766

предпочтительно не менее 6 ч и в частности, приблизительно 8 ч.

Для цели описания, "применение два раза в день" (Ый) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение двух фармацевтических лекарственных форм на день, где интервалы времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляют по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 10 ч и, в частности, приблизительно 12 ч.

Для цели описания, "применение один раз в день" (81й) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение одной фармацевтической лекарственной формы на день, где интервалы времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляют по меньшей мере 18 ч, предпочтительно по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно по меньшей мере 22 ч и, в частности, приблизительно 24 ч.

Специалист в данной области техники вполне осознает, что приведенные выше схемы применения могут быть реализованы посредством применения одной фармацевтической лекарственной формы, содержащей полное количество первого фармакологически активного ингредиента и полное количество второго фармакологически активного ингредиента, подлежащего применению, на определенный момент времени или, в качестве альтернативы, применения нескольких единиц дозирования, т.е. двух, трех или более единиц дозирования, при этом сумма нескольких единиц дозирования включает полное количество первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на указанный определенный момент времени, где отдельные единицы дозирования приспособлены для одновременного применения или для применения в пределах короткого периода времени, например, в пределах 5, 10 или 15 мин.

Далее, дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента выражают в соответствии с количеством предписанных применений "п" на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч. Как пример, 100/п мкг в случае применения один раз в день (п = 1) соответствует дозе, составляющей 100 мкг, и 100/п мкг в случае применения два раза в день (п = 2) соответствует дозе, составляющей 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п-80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 2500/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п-80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 2500/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки. Кроме того, в соответствии с указанным вариантом осуществления, применение три раза в день может быть особенно предпочтительным, поскольку предпочтительные дозы второго фармакологически активного ингредиента могут составлять до 2500/п мг, таким образом, предоставление таблетки, содержащей например, максимально 2500/3 мг второго фармакологически активного ингредиента, гораздо более способствует соблюдению пациентом режима и схемы лечения.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1200/п мкг, предпочтительно 200/п-800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 2500/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1200/п мкг, предпочтительно 200/п-800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100/п до 2500/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения, предпочтительно в виде таблетки. Кроме того, в соответствии с указанным вариантом осуществления, применение три раза в день может быть

- 10 029766

особенно предпочтительным, поскольку предпочтительные дозы второго фармакологически активного ингредиента могут составлять до 2500/п мг, таким образом, предоставление таблетки, содержащей, например, максимально 2500/3 мг второго фармакологически активного ингредиента, гораздо более способствует соблюдению пациентом режима и схемы лечения.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может обеспечивать в условиях ίη νίίτο немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента. Ιη νίίτο высвобождение предпочтительно определяют в соответствии с Европейской фармакопеей, предпочтительно способом с использованием лопастной мешалки с синкером, 75 об/мин, 37°С, 900 мл искусственного желудочного сока, рН 6,8.

Первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут независимо друг от друга присутствовать в фармацевтической лекарственной форме, по меньшей мере частично, в виде контролированного высвобождения. Например, первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут высвобождаться из фармацевтической лекарственной формы пролонгированным образом, например, если ее применяют перорально, ректально или чрескожно. Такие фармацевтические лекарственные формы являются особенно полезными для препаратов "один раз в день" или "два раза в день", которые должны приниматься только один раз в день или два раза в день, соответственно. Подходящие материалы для контролированного высвобождения являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, обеспечивающая контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента, может быть изготовлена с использованием материалов, средств, устройств и процессов, которые являются хорошо известными в предшествующем уровне техники фармацевтических лекарственных форм.

Для того чтобы получить твердую фармацевтическую лекарственную форму, такую как таблетка, например, фармакологически активные ингредиенты фармацевтической композиции могут быть гранулированы с фармацевтическим наполнителем, например традиционными ингредиентами таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, и фармацевтическими разбавителями, например, водой, для того, чтобы образовать твердую композицию, которая содержит фармакологически активные ингредиенты, которые гомогенно распределены. Термин "гомогенное распределение" означает, что фармакологически активные ингредиенты однородно распределены по всей композиции так, что указанная композиция может быть легко разделена на равно-эффективные единицы дозирования, такие как таблетки, драже или капсулы и подобное. Затем твердую композицию разделяют на единицы дозирования. Таблетки или драже фармацевтической композиции в соответствии с изобретением также могут быть покрыты или составлены разными способами для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с контролированным высвобождением.

Если один из фармакологически активных ингредиентов должен высвобождаться перед другим фармакологически активным ингредиентом, например, по меньшей мере за 30 мин или 1 ч, то могут быть изготовлены фармацевтические лекарственные формы, имеющие соответствующий профиль высвобождения. Пример такой фармацевтической лекарственной формы представляет собой осмотическиуправляемую систему высвобождения для достижения отстроченного высвобождения либо первого, либо второго фармакологически активного ингредиента из внутренней части (сердцевины) фармацевтической лекарственной формы через покрытие, которое само по себе содержит другой фармакологически активный ингредиент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения этого типа, которая является особенно подходящей для перорального применения, по меньшей мере часть поверхности, и предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно те части, которые будут входить в контакт со средой высвобождения, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, так что поверхность(и) является/являются проницаемыми для среды высвобождения, но в основном, предпочтительно полностью, непроницаемы для фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине, при этом поверхность(и) и/или необязательно покрытие содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождения фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине. Более того, именно та/те поверхность(и), которая находится/которые находятся в контакте со средой высвобождения, обеспечена/обеспечены покрытием, содержащим и высвобождающим другой фармакологически активный ингредиент. Это предпочтительно означает систему в виде таблетки, содержащей отверстие для высвобождения, сердцевину, содержащую первый или второй фармакологически активный ингредиент, часть полимера, который оказывает давление вследствие набухания, полупроницаемую мембрану и покрытие, содержащее другой фармакологически активный ингредиент. Варианты осуществления и примеры систем осмотически-управляемого высвобождения, например, раскрыты в патентах И8 4765989, 4783337 и 4612008.

Дополнительный пример подходящей фармацевтической лекарственной формы представляет собой

- 11 029766

гель-матричную таблетку. Подходящие примеры представлены в патентах И8 4389393, 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046. Особенно подходящей является матричная лекарственная форма с замедленным высвобождением, с неоднородным распределением фармацевтической композиции, где, например, один фармакологически активный ингредиент, т.е. первый или второй фармакологически активный ингредиент, распределен во внешней области (части, которая наиболее быстро входит в контакт со средой высвобождения) матрицы, и другой фармакологически активный ингредиент распределен в середине матрицы. При контакте со средой высвобождения, внешний матричный слой вначале (и быстро) набухает и, вначале высвобождается фармакологически активный ингредиент, который содержится там, за чем следует в значительной степени (в большей степени) контролированное высвобождение другого фармакологически активного ингредиента. Примеры подходящей матрицы включают матрицы с от 1 до 80% от массы одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых формирователей матриц.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента, и немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение обоих, первого и второго фармакологически активного ингредиента. В этом конкретном случае, применение несколько раз в день, в частности применение два раза в день, три раза в день, или до шести раз в день является предпочтительным.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента, и контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента. Указанный профиль высвобождения может быть реализован посредством применения упомянутых выше способов, например, системы осмотически-управляемого высвобождения, обеспечивающей нахождение первого фармакологически активного ингредиента в покрытии и второго фармакологически активного ингредиента в сердцевине, или матричной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей первый фармакологически активный ингредиент во внешнем матричном слое и второй фармакологически активный ингредиент в середине матрицы.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает контролированное высвобождение, как первого, так и второго фармакологически активного ингредиента.

В дополнительном аспекте, изобретение относится к применению фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, и фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением соответственно, для профилактики или лечения боли, состояния тревоги или эпилепсии.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением и фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении боли, где боль предпочтительно представляет собой

периферической, центральной или мышечно-скелетной боли; и/или острой, подострой или хронической боли; и/или от умеренной до сильной боли; и/или

нейропатической или психогенной или ноцицептивной или смешанной боли; и/или поясничной боли, висцеральной боли или головной боли; и/или

послеоперационной (после хирургического вмешательства), раковой или воспалительной боли.

Для цели описания "острая боль" предпочтительно относится к боли, которая длится приблизительно до 4 недель, "подострая боль" предпочтительно относится к боли, которая длится от более чем приблизительно 4 недель до приблизительно 12 недель, и "хроническая боль" предпочтительно относится к боли, которая длится на протяжении более чем приблизительно 12 недель.

Предпочтительно боль выбирают из группы, состоящей из раковой боли, периферической нейропатической боли, остеоартрита, хронической висцеральной боли, нейропатической боли (диабетическая полинейропатия, связанной с ВИЧ нейропатической боли, посттравматической нейропатической боли, постгерпетической невралгии, вызванной химиотерапией боли), невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной нейропатической боли, воспалительной боли, мигрени, поясничной боли, фибромиалгии и невралгии тройничного нерва.

Далее, дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента опять-таки выражают в соответствии с количеством применений "п" на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, которая может необязательно совмещаться с ноцицептивной болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п мкг-800/п мкг, или 1/п мкг-600/п мкг, или 1/п мкг-400/п мкг, или 1/п мкг-250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п мкг-150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, ко- 12 029766

торый составляет 10/п мкг-100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п мкг-80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30/п мкг-50/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 200/п мг-2000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой прегабалин, предпочтительно (8)-прегабалин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п мкг-800/п мкг, или 1/п мкг-600/п мкг, или 1/п мкг-400/п мкг, или 1/п мкг-250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п мкг-150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п мкг-100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п мкг-80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30/п мкг-50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 100/п мг-600/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мг-500/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 200/п мг-400/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 225/п мг-375/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 250/п мг-350/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, представляет собой габапентин, доза первого фармакологически активного ингредиента предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п мкг-800/п мкг, или 1/п мкг-600/п мкг, или 1/п мкг-400/п мкг, или 1/п мкг-250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п мкг-150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п мкг-100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п мкг-80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30/п мкг-50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 500/п мг-3600/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 750/п мг-3000/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 1200/п мг-2500/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 1400/п мг-2200/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 1600/п мг-2000/п мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой вигабатрин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п мкг-800/п мкг, или 1/п мкг-600/п мкг, или 1/п мкг-400/п мкг, или 1/п мкг-250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п мкг-150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п мкг-100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п мкг-80/п мкг и, в частности, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 30/п мкг-50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 500/п мг-3000/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 750/п мг-2800/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 1000/п мг-2600/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 1400/п мг-2400/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 1800/п мг-2200/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, которая может необязательно совмещаться с нейропатической болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п мкг-2000/п мкг или 50/п мкг-1400/п мкг, или 50/п мкг-1200/п мкг, или 50/п мкг1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п мкг-800/п мкг, еще дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мкг-650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п мкг-550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п мкг-450/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 200/п мг-2000/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой прегабалин, предпочтительно (8)-прегабалин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме,

- 13 029766

предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п мкг-2000/п мкг, или 50/п мкг-1400/п мкг, или 50/п мкг-1200/п мкг, или 50/п мкг-1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п мкг-800/п мкг, еще дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мкг-650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п мкг-550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п мкг-450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 100/п мг-600/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мг-500/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 200/п мг-400/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 225/п мг-375/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 250/п мг-350/п мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п мкг-2000/п мкг или 50/п мкг-1400/п мкг, или 50/п мкг-1200/п мкг, или 50/п мкг-1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п мкг-800/п мкг, еще дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мкг-650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п мкг-550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п мкг-450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 500/п мг-3600/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 750/п мг-3000/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 1200/п мг-2500/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 1400/п мг-2200/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 1600/п мг-2000/п мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой вигабатрин, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п мкг-2000/п мкг или 50/п мкг-1400/п мкг, или 50/п мкг-1200/п мкг, или 50/п мкг-1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п мкг-800/п мкг, еще дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мкг-650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п мкг-550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п мкг-450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 500/п мг-3000/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 750/п мг-2800/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 1000/п мг-2600/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 1400/п мг-2400/п мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 1800/п мг-2200/п мг.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит первый и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношение массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту. По этой причине термин "синергическое терапевтическое действие" может относится к синергическому терапевтическому действию относительно профилактики или лечения боли (синергическое анальгезирующее действие), синергическому терапевтическому действию относительно профилактики или лечения состояния тревоги (синергическое анксиолитическое действие), также как и к синергическому терапевтическому действию относительно профилактики или лечения эпилепсии (синергическое противосудорожное действие). Подходящие соотношения массы фармакологически активного ингредиента, вызывающего синергическое терапевтическое действие, может быть определено с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики боли, состояния тревоги или эпилепсии, содержащему предпочтительно применение два раза в день или один раз в день, предпочтительно пероральное применение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением пациентом, который в этом нуждается.

В особенно предпочтительном варианте осуществления

первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в соответствии с формулой (I) в виде его свободного основания или его гемицитрат, гидрохлорид или соль малеиновой кислоты; и/или

второй фармакологически активный ингредиент представляет собой габапентин, прегабалин или вигабатрин в виде свободной аминокислоты или хлористо-водородную соль; и/или

фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 20 до 80 мкг, или составляет от 80 до 200 мкг, или составляет от 200 до 800 мкг, или составляет от 800 до 1200 мкг; и/или

- 14 029766

фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 100 до 2500 мг, и/или

в фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной форме соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:30 до 1:1000000, предпочтительно 1:100-1:1000000 соответственно; и/или

фармацевтическая композиция предназначена для применения для профилактики или лечения боли, состояния тревоги или эпилепсии; и/или

фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении боли, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль; и/или

фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный ингредиент и второй фармакологически активный ингредиент в таком соотношение массы, что после их введения пациенту они будут проявлять синергическое терапевтическое действие; и/или

фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента ίη νίίτο в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или

фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента ίη νίίτο в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или

фармацевтическая лекарственная форма предназначена для перорального применения; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения один раз, два раза или три

раза в день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как описано выше, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как описано выше.

Подходящий вариант осуществления представляет собой набор, в котором первая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая первый фармакологически активный ингредиент, и вторая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая второй фармакологически активный ингредиент, притом, что они в пространственном отношении разделены, представлены в общей форме выпуска, например упаковке.

Предпочтительно первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для одновременного или последовательного применения, где первая фармацевтическая лекарственная форма может применяться до или после второй фармацевтической лекарственной формы, и где первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют либо посредством того же, либо разных способов введения.

Для цели описания, термин "одновременное применение" предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет 15 мин, при этом термин "последовательное применение" предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет более чем 15 мин.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения пациентом посредством одинакового способа.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения пациентом посредством разных способов.

В предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют одновременно.

В другом предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют последовательно.

В предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения один раз в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

- 15 029766

Подходящие способы введения фармацевтических лекарственных форм, которые содержатся в наборе, включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное и/или ректальное введение.

В предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, которые содержатся в наборе, предназначены для перорального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, которые содержатся в наборе, предназначены для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применения.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения один раз в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для перорального, одновременного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая предназначена для перорального, последовательного применения один раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для последовательного применения один раз в день каждая, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения посредством разных способов, например, перорального и парентерального применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая предназначена для перорального, последовательного применение несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма предназначены для последовательного применения несколько раз в день каждая, в частности два раза в день или три раза в день, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для применения посредством разных способов, например, перорального и парентерального применение.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объем.

Фармакологические методы.

Исследования ίη νίνο соответственно С1шпд.

Далее, все количества первого фармакологически активного ингредиента указывают в качестве гемицитратной соли.

Соотношения массы первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые приведут к сверхаддитивному действию/синергическому действию, могут быть определены посредством теста в соответствии с Ктш & СЬипд (Ктш δ.Η., СЬипд ΙΜ. Ап ехрептеп1а1 тойе1 ίοτ рсг1рНсга1 топопеигораНу ргойисей Ъу 8едтейа1 φίιτιϊ пегте Ъдайоп ш Не так Раш 1992; 50: 355-63), как описано в §сЪтойет е1 а1. Еиг ί. Рат 2010, 14: 814. Указанные источники включены здесь посредством ссылки и составляют часть описания.

Лигатуры применяли к левым Ь5/Ь6 спинномозговым нервам самцов крыс линии Спраг-Доули (140-160 г масса тела, 1апу1ет, СепеЦ δΐ. Ые, Ртапсе). У животных вырабатывали тактильную аллодинию на ипсилатеральной лапе. Через одну-четыре недели после этого действия, на ипсилатеральной и контралатеральной задней лапе устанавливали начальное значение порога тактильной аллодинии (порог отдергивания) с помощью электронного анестезиометра фон Фрея (компания 5отей1с. Швеция). После исследования и измерения начального уровня порога отдергивания, первый фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин в виде гемицитратной соли, и второй фармакологически активный ингредиент в виде (Ъ)-прегабалина в соответствии с изобретением, растворяли в смеси ДМСО (10%), кремофора (5%) и раствора глюкозы (85 %) и инъецировали внутривенным (в.в.) способом (применяемый объем 5 мл/кг). Первый и второй фармакологически активный ингредиент применяли либо как соответствующее одно вещество, либо как оба в одно и то же время. Животные были рандомизированы на группы по 10 для каждой опытной дозы и плацебо (ДМСО (10%), кремофор (5%) и раствор глюкозы (85%)) и при этом исследовали тактильные пороги отдергивания за 0,5 ч до применения и на определенные моменты времени (0,5, 1 и 3 ч) после внутривенного введения. Исследовали ипси- и контралатеральные задние лапы. Среднее значение порога отдергивания для каждого животного на заданный момент времени рассчитывали, исходя из пяти отдельных раздражений, используя электронный пучок фон Фрея. Пороги отдергивания поврежденной лапы выражают как % МВД (максимально возможное действие), сравнивая с пороговым значением до введения лекарственного средства животным соответственно исследования СЬипд(= 0% МВД), и пороговым значением контрольной группы животных, которым вводили плацебо (100% МВД). Граничное значение устанавливали при 100% МВД. Действие каждого соединения и плацебо рас- 16 029766

считывали для каждого тестируемого момента времени как интериндивидуальное значение % МВД.

Данные (противоаллодиническое действие (% МВД), ипсилатеральный, порог отдергивания лапы, ипси- и контралатеральной) были проанализированы посредством двухфакторного дисперсионного анализа (АЫОУА) с повторными измерениями. В случае значительного лечебного действия, проводили вторичный анализ с поправкой Бонферрони. Результаты считались статистически значимыми, если р < 0,05.

Результаты.

Первый фармакологически активный ингредиент (0,0316 мкг/кг массы тела в.в.) показал порог отдергивания ипсилатеральной задней лапы с действием, составляющим 20,8% МВД через 30 мин после применения.

Второй фармакологически активный ингредиент (0,316 мг/кг массы тела в.в.) показал порог отдергивания ипсилатеральной задней лапы с действием, составляющим 27,9% МВД через 30 мин после применения.

Когда их применяли в качестве комбинации, первый и второй фармакологически активный ингредиент исследовали в фиксированном соотношении, составляющем 1:10000 (первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту) в дозах, которые составляли 0,0316 мкг/кг массы тела + 0,316 мг/кг массы тела в.в. первого и второго фармакологически активного ингредиента, соответственно. Это комбинированное применение первого и второго фармакологически активного ингредиента привело к сверхаддитивному повышению порога отдергивания ипсилатеральной задней лапы, по сравнению с применением одного фармакологически активного ингредиента; демонстрируя синергическое действие с 58% МВД через 30 мин после применения.

Фигура показывает % МВД в зависимости от времени, которое прошло после применения.

• плацебо (п = 10).

первый фармакологически активный ингредиент (0,0316 мкг/кг, п = 10). ^т второй фармакологически активный ингредиент (0,316 мг/кг, п = 10).

О комбинация первого и второго фармакологически активного ингредиента (0,0316 мкг/кг + 0,316 мг/кг, п = 10).

" теоретическое аддитивное значение.

Результаты исследования, демонстрирующие сверхаддитивное действие комбинации первого и второго фармакологически активного ингредиента подытожены в следующей табл. 1.

Таблица 1

% МВД (максимально возможное действие) первого и второго фармакологически активного ингредиента и комбинации первого и второго фармакологически активного ингредиента

% МВД
Доза	30 мин (и = 10)	60 мин (и = 10)	180 мин (и = 10)
Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ	Средняя 8ЕМ
Плацебо	-1,4 ±3,6	-5,8 ± 6,0	2,9 ± 5,1
первый фармакологически активный ингредиент	20,8 ± 12,4	8,3 ± 10,7	-1,3 ±6,0
второй фармакологически активный ингредиент	27,9 ± 5,1	15,0 ± 7,1	-5,4 ± 8,5
первый + второй фармакологически активный ингредиент	58,0 ± 9,4	42,4 ± 7,3	6,6 ± 7,6

Экспериментальные значения % МВД, составляющие 58,0 (30 мин) и 42,4 (60 мин), в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением являются выше теоретических аддитивных значений % МВД соответствующих отдельных фармакологически активных ингредиентов. Таким образом, взаимодействие первого и второго фармакологически активного ингредиента является синергическим.

Результаты статистического анализа экспериментальных данных подытожены в табл. 2.

- 17 029766

Таблица 2

Статистическая оценка данных вследствие двухфакторного дисперсионного анализа (ΆΝΟΥΆ) и вторичного анализа с поправкой Бонферрони

Статистическая оценка: % МВД
повторные измерения ΑΝΟΥΑ	лечение	время	взаимодействие
Р(3,36) = 6,499 р = 0,001	Р(2,72)= 18,985 р < 0,001	Р(6,72) = 4,415 Р = 0,001
вторичный анализ с поправкой Бонферрони	30 мин	60 мин	180 мин
первый + второй фармакологически активный ингредиент +	р = 0,110	Р = 0,447	р = 1 000
первый + второй фармакологически активный ингредиент	р = 0,000	Р = 0,001	р = 1 000

р: Уровень статистической значимости.

Как можно увидеть из табл. 2, результаты исследования являются статистически значимыми (р < 0,05). Синергическое действие первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением подтверждено поправкой Бонферрони, которая дает значения р < 0,05.

Таким образом, синергическое действие первого и второго фармакологически активного ингредиента приводит к повышенному противоноцицептивному действию.

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

   а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы (I)

   и его физиологически приемлемых солей, и

   б) второй фармакологически активный ингредиент, выбранный из прегабалина и его физиологически приемлемых солей.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый фармакологически активный ингредиент представляет собой соединение формулы (I).
3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где второй фармакологически активный ингредиент представляет собой прегабалин.
4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента составляет от 1:30 до 1:1000000.
5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для применения для профилактики или лечения боли.
6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или

   боль от умеренной до сильной; и/или

   нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или

   послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.
7. 7. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов.
8. 8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.7, которая содержит от 10 до 1200 мкг первого фармакологически активного ингредиента.
9. 9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.7 или 8, которая содержит от 0,05 до 5 г второго

   - 18 029766

   фармакологически активного ингредиента.
10. 10. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.7-9, которая предназначена для перорального, внутривенного, интраперитонеального, трансдермального, интратекального, внутримышечного, интраназального, трансмукозального, подкожного или ректального применения.
11. 11. Набор, содержащий первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 2, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 3.