ITMI931120A1 - Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati - Google Patents
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Description
"COMPRESSA FARMACEUTICA ATTA AL RILASCIO IN TEMPI SUCCESSIVI DEI PRINCIPI ATTIVI IN ESSA VEICOLATI",
Tecnica anteriore
La ottimizzazione del rilascio di sostanze attive da matrici che le contengono in modo che l'attivit? venga svolta nel luogo e/o nel tempo desiderato ? un problema che trova molteplici campi di applicazione sia nel settore agriculturale (ad esempio dell'impiego di fertilizzanti e/o di diserbanti e/o dei pesticidi selettivi) che nel settore dei farmaci sia per uso umano che veterinario.
Numerosissime risultano infatti, nei settori sopraindicati, le ricerche e le realizzazioni tendenti a garantire l'ottenimento del rilascio di sostanze attive a velocit? costante nel tempo, indipendentemente dai fattori ambientali nei quali la matrice o il sistema contenente la sostanza attiva ? situato.
Grande sviluppo hanno avuto, in campo biomedico, soprattutto umano, sistemi in grado di cedere la sostanza attiva ad una velocit? costante e per un periodo di tempo predeterminabile "in vitro" e con l'obiettivo di trovare identico o analogo andamento "in vivo".
Tali sistemi sono infatti progettati in modo da poter determinare "in vivo" una cinetica di rilascio definito di ordine zero che permette di mantenere costante il livello ematico del farmaco veicolato nella forma farmaceutica.
Fra tali forme farmaceutiche innovative per uso orale possono essere elencati i sistemi terapeutici definiti pompe osmotiche, usualmente indicate come sistemi 0R0S, come riportato nel brevetto U.S.A. n. 4.160.020 (1979)?
Le realizzazioni sopra indicate presentano 1'indubbio vantaggio di consentire una drastica semplificazione degli schemi posologici con somministrazioni che in molti casi risultano di una volta al giorno, ottenendo inoltre una maggior osservanza {compiiance), da parte del paziente, della terapia descritta. I vantaggi delle forme farmaceutiche a rilascio costante sono per? evidenti soltanto quando vengano raggiunti e mantenuti nel tempo livelli plasmatici dei farmaci in un preciso range; al di sotto di tali livelli il farmaco risulta inattivo mentre quando vengono raggiunti livelli superiori si evidenziano manifestazioni ed effetti collaterali e/o fenomeni tossici che in taluni casi possono risultare estremamente pericolosi.
Inoltre, in determinate situazioni patologiche ed in alcune sintomatologie con manifestazioni morbose legate a ritrai circadiani ? auspicabile disporre di forme farmaceutiche in grado di rilasciare il principio attivo ad impulsi successivi in modo da prevenire l'insorgenza di una esacerbata manifestazione dolorosa o morbosa legata ai ritmi circadiani stessi.
Un siffatto tipo d? somministrazione di farmaci pu? essere richiesto, ad esempio, nel caso di sintomatologia reumatica e/o nella terapia dell'insonnia.
Nel primo caso ? ben noto che, molto frequentemente, si verifica l'insorgenza di una esacerbazione della manifestazione dolorosa articolare dopo 4/5 ore dall'inizio del sonno (cio?, normalmente, nel pieno della notte) e ci?, a volte, richiede una ulteriore somministrazione di farmaci.
Analogo andamento si manifesta nel caso di pazienti affetti da sindrome di insonnia; in tali situazioni si ricorre, molto spesso, alla somministrazione di farmaci (es: benzodiazepinici che consentono una rapida insorgenza dell'azione (inizio del sonno) mentre la durata dell'effetto ? soltanto di 4-5 ore.
In casi come quelli citati, risulta evidente la necessit? di disporre di forme farmaceutiche e/o di sistemi terapeutici in grado di liberare il principio attivo o differenti principi attivi in modo pulsante.
L'esempio pi? classico di rilascio pulsante ? dato dalla somministrazione contemporanea di compresse a rilascio immediato di principio attivo e di compresse gastroresistenti in grado cio? di rilasciare il principio attivo soltanto a livello intestinale; tale forma di somministrazione essendo possibile veicolando i due tipi di compresse in una unica forma farmaceutica (ad esempio in una capsula). In tale caso, per?, la liberazione della seconda quota di farmaco sar? fondamentalmente legata al tempo di svuotamento gastrico che, come noto, dipende da molteplici fattori quali la composizione e la quantit? del cibo ingerito. Una ulteriore innovazione nel settore del rilascio pulsante ? quella riportata nella domanda di brevetto italiana n. 19064/A87 nella quale viene descritta una compressa a tre strati di cui due rivestiti da un involucro contenitore costituito da materiale polimerico impermeabile ed insolubile in acqua o solubile in ambiente alcalino. Nella descrizione e negli esempi viene riportata la preparazione di una compressa a tre strati dei quali il primo ed il terzo veicolano il principio attivo, mentre lo strato intermedio fra essi ? costituito da materiale polimerico gelificabile. Caratterizza la compressa, come detto, l'involucro che riveste il secondo ed il terzo strato e consente quindi la liberazione immediata di una dose di farmaco, mentre la seconda quota viene rilasciata dopo un intervallo di tempo di circa 30'? La compressa descritta nel brevetto citato presenta per? una drammatica limitazione alla sua realizzazione, in quanto il procedimento di parziale rivestimento viene effettuato manualmente sulla compressa, ? particolarmente lungo, non facilmente standardizzabile e comunque non trasferibile su scala industriale.
Sommarlo
La compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive secondo la presente invenzione comprende tre strati sovrapposti dei quali:
- lo strato superiore contiene una sostanza attiva con formulazione tale da consentire un rilascio rapido,
- lo strato intermedio non contiene sostanza attiva ed ? formulato in modo da interagire lentamente con il mezzo di dissoluzione, in modo da costituire uno strato barriera agli effetti del rilascio della sostanza attiva dello strato sottostante,.
- lo strato inferiore ha la stessa formulazione dello strato superiore, con la stessa sostanza attiva oppure con una sostanza attiva diversa, ed ?
caratterizzata dal fatto che un film polimerico impermeabile costituito da un polimero insolubile o avente solubilit? ritardata nel tempo o avente solubilit? dipendente dal pH del mezzo, riveste tutta la superficie ad eccezione di un'area limitata della faccia superiore.
Detta compressa viene preparata con un procedimento caratterizzato dal fatto che:
a) si prepara una compressa costituita dai tre strati sopradefiniti nella quale la faccia superiore dello strato superiore presenta una porzione rilevata rispetto alla rimanente superficie della stessa faccia;
b) la compressa dello stadio a) viene rivestita completamente con un film polimerico impermeabile;
c) viene asportata detta porzione rilevata portando cos? a contatto con l'ambiente la corrispondente superficie della composizione dello strato superiore.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive, secondo la presente invenzione comprende tre strati sovrapposti dei quali:
- lo strato superiore contiene una sostanza attiva ed opportuni eccipienti;
- lo strato intermedio non contiene sostanza attiva ed ? formulato in modo tale da costituire uno strato barriera;
- lo strato inferiore ha la stessa composizione dello strato superiore con una sostanza attiva uguale oppure diversa.
Essa ? caratterizzata dal fatto di avere la superficie completamente rivestita con un film polimerico impermeabile, insolubile o a solubilit? ritardata o a solubilit? dipendente dal pH, ad eccezione che in un'area limitata della faccia superiore. Detta compressa ? preparata con il seguente procedimento:
a) viene preparata una compressa a tre strati come sopra definiti in cui la faccia superiore dello strato superiore presenta una porzione rilevata rispetto alla rimanente superficie della stessa faccia;
b) la compressa dello stadio a) viene rivestita completamente con un film polimerico come sopra definito;
c) viene asportata detta porzione rilevata dello strato superiore.
Le caratteristiche delle compresse secondo l'invenzione ed il procedimento per la loro preparazione verranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione con riferimento anche alle figure allegate le quali si riferiscono a modalit? realizzative preferite ma non limitative.
Breve descrizione delle figure
La Fig. 1 rappresenta in sezione verticale una compressa in cui la porzione rilevata ha conformazione a calotta sferica.
La Fig. 2 rappresenta la stessa compressa in cui la porzione rilevata ? stata asportata.
La Fig. 3 rappresenta la vista assonometrica della stessa compressa dopo asportazione della parte rilevata.
La Fig. 4 rappresenta la vista assonometrica di una compressa dopo asportazione della porzione rilevata che aveva conformazione ad anello.
Facendo riferimento ai simboli numerici delle varie figure, con 1 ? indicato lo strato superiore della compressa, con 2 lo strato intermedio, con 3 lo strato inferiore, con 4 il rivestimento, con 5 la porzione rilevata con conformazione a calotta sferica, con 6 l'area dello strato superiore dalla quale ? stata asportata la porzione rilevata con conformazione a calotta sferica e con.7 l'area dello strato superiore di una compressa dalla quale ? stata asportata la porzione rilevata che, in questo caso, aveva la conformazione anulare.
Le aree 6 e 7. essendo prive del rivestimento, una volta a contatto con 1'acqua o con i fluidi intestinali consentono il rilascio veloce della sostanza attiva contenuta nello strato 1. Le compresse della presente invenzione possono essere prodotte agevolmente con procedimenti industriali automatizzati.
Le compresse di Fig. 1 vengono prodotte con procedimenti di compressione in tre strati e di rivestimento totale.
A questo punto le compresse vengono caricate in una tramoggia dotata di vibratore calibrato che consente di posizionare tutte le compresse in identico modo cio? con la porzione rilevata rivolta verso l'alto.
Le compresse cosi disposte e distribuite su un opportuno nastro o sistema trasportatore passano sotto una fresa di precisione o altro idoneo sistema di abrasione che elimina la porzione rilevata eliminando quindi il rivestimento nella zona interessata al processo di abrasione.
Con questo metodo si ottiene una compressa che si presenta come illustrato in Figura 2 e cio? una compressa con una porzione della faccia superiore immediatamente disponibile per il contatto con liquidi acquosi e quindi con il principio attivo contenuto nello strato superiore rapidamente cedibile, mentre tutta la rimanente porzione di compressa (corrispondente allo strato intermedio ed allo strato inferiore) risulta omogeneamente rivestita con detto film impermeabile.
Nella formulazione di detto strato superiore, a rapida cessione, oltre alla sostanza attiva, trovano impiego sostanze eccipienti in grado di favorire la disgregazione facilitando in tal modo la rapida cessione della sostanza attiva veicolata in detto strato. Dette sostanze eccipienti sono scelte nel gruppo comprendente polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa a basso e medio peso molecolare, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, carbossimetilamido, copolimero potassio metacrilato-divinilbenzene, polivinilalcoli, amidi, derivati degli amidi, cellulosa microcristallina e derivati cellulosici, beta ciclodestrina e derivati delle destrine in genere, mannitolo, lattosio, sorbitolo e xilitolo. Detta sostanza attiva costituisce da 1,0. a 90% del peso dello strato e dette sostanze eccipienti costituiscono da 1,0 a 90% del peso dello strato e, preferibilmente, dal 20 al 70%.
Possono inoltre trovare impiego altre sostanze coadiuvanti costituite dalle cosiddette miscele effervescenti, in grado cio? di produrre la rapida disgregazione dello strato quando venga a contatto con liquidi acquosi e, preferibilmente, con succo gastrico. Fra queste sostanze possono essere compresi i carbonati ed i bicarbonati di sodio e di altri metalli alcalini o alcalino terrosi, la glicocolla sodio carbonato ed altri sali farmaceuticamente accettabili in grado di produrre effervescenza in ambiente acido. In dipendenza dal pH del mezzo dove si vuole far avvenire la rapida disgregazione dello strato, possono trovare impiego nella formulazione altre sostanze quali acido citrico, tartarico, fumarico, in grado di determinare la comparsa della effervescenza e la rapida disgregazione.
Possono inoltre trovare impiego altre sostanze normalmente impiegate nella tecnica farmaceutica quali diluenti, tamponanti, leganti, adsorbenti etc. ed in particolare amido, amido pregelatinizzato, calcio fosfato, mannitolo, lattosio, saccarosio, glucosio, sorbitolo, cellulosa microcristallina ed agenti leganti quali gelatina, polivinilpirrolidone , metilcellulosa, salda d'amido, etilcellulosa, gomma arabica, e gomma adragante.
Inoltre possono trovare impiego anche altri eccipienti quali - magnesio stearato, acido stearico, silice colloidale, glicerile monostearato, poliossietilenglicoli di peso molecolare da 400 a 50000, olio di ricino idrogenato, cere e gliceridi mono- bi- e tri-sostituiti.
Detto strato superiore ha uno spessore da 0,5 a 5 un.
La composizione dello strato intermedio o strato barriera, che costituisce l'elemento che determina l'intervallo di tempo necessario per la liberazione del principio attivo contenuto nello strato inferiore, comprende sostanze polimeriche del tipo gelificabile e/o solubile e/o erodibile e sostanze coadiuvanti e plasticizzanti.
Le sostanze polimeriche di questo strato sono scelte nel gruppo comprendente idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000, idrossipropilcellulosa a peso molecolare da 2.000 a 2.000.000, carbossivinilpolimeri , polivinilalcoli, glucani, scleroglucani, mannani, xantani, acido alginico e derivati, poli(metil vinil eteri/anidride maleica), carbossimetilcellulosa e derivati, etilcellulosa, metilcellulosa e derivati cellulosici in generale.
Dette sostanze polimeriche sono presenti in una percentuale da 5 al 90% rispetto al peso totale di detto strato e preferibilmente dal 50 al 90 per cento.
Le sostanze coadiuvanti sono scelte nel gruppo comprendente glicerile monostearato e derivati trigliceridi semi-sintetici, gliceridi semi-sintetici, olio di ricino idrogenato, glicerilpalmitostearato, glicerile beenato, alcool cetilico, polivinilpirrolidone, glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, ed altre sostanze naturali o sintetiche ben note a tutti gli esperti del settore. Ad esempio vengono impiegati magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato, acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale.
Inoltre possono essere impiegate sostanze diluenti, leganti, lubrificanti, tamponanti, antiaderenti, glidanti ed altre sostanze in grado di conferire a detto strato le desiderate caratteristiche come sar? meglio precisato negli esempi riportati pi? avanti.
Le sostanze plasticizzanti sono scelte nel gruppo comprendente olio di ricino idrogenato, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi sostituiti, poliossietilenglicoli, e derivati a differente peso molecolare normalmente fra 400 e 60.000.
Esse hanno la funzione di conferire allo strato intermedio la necessaria elasticit? e di migliorarne le caratteristiche di comprimibilit?, di adesione e coesione.
Dette sostanze coadiuvanti, in associazione con i materiali polimerici precedentemente riportati, sono in grado di meglio definire il tempo di tenuta dello strato barriera, potendo tale intervallo variare da 15 minuti ad oltre 6-8 ore a seconda delle necessit? terapeutiche richieste.
Detto strato barriera, come sopra riportato e come sar? meglio evidenziato negli esempi, pu? essere costituito da polimeri prevalentemente erodibili e/o solubili in acqua ed in liquidi acquosi e, di norma, tale tipo di barriera non influenza in maniera significativa la velocit? e la cinetica di cessione della sostanza attiva contenuta nello strato inferiore.
Quando invece le esigenze terapeutiche richiedono che la sostanza attiva contenuta nello strato inferiore debba essere ceduta lentamente ed in modo graduale dopo?un determinato periodo di tempo dalla cessione della sostanza attiva dello strato superiore, allora detto strato barriera sar? preferibilmente costituito da polimeri prevalentemente gelificabili . Cos? operando ? possibile ottenere la rapida cessione della sostanza attiva dello strato superiore e, dopo un definito intervallo di tempo, il rilascio della sostanza attiva dello strato inferiore che, avvenendo in maniera graduale e ad una velocit? programmabile in vitro, ? in grado di garantire il mantenimento di livelli plasmatici efficaci di medicamento. Detto strato intermedio ha uno spessore da 0.1 a 4.5 nini,
Detto strato inferiore pu? essere costituito dalla stessa composizione dello strato superiore e contenere un identico principio attivo oppure un differente principio attivo o una miscela di pi? principi attivi che devono essere ceduti dopo un determinato intervallo di tempo dalla cessione di detti principio attivo o principi attivi dello strato superiore. Detto strato inferiore ha uno spessore da 0.5 a 5 n??
Caratterizza in ogni caso l?invenzione il fatto che tutta la compressa a tre strati viene rivestita, secondo le tecniche note (in bassina, in letto fluidizzato o con altri procedimenti) completamente, ' con uno strato di materiale polimerico impermeabile all?acqua e ai fluidi acquosi, almeno per un periodo di tempo tale da consentire il rilascio sia della prima quota, sia della seconda quota di farmaco. Detto materiale polimerico di rivestimento, oltre ad avere la ^caratteristica della impermeabilit?, presenta anche la caratteristica dell'insolubilit? o di una solubilit? ritardata o di una solubilit? dipendente dal pH dell'ambiente.
Possono trovare impiego quali agenti filmogeni: polimeri insolubili in acqua come ad esempio etilcellulosa, polimero acrilico, polimero metacrilico, copolimero dell'acido acrilico e metacrilico, cellulosa aceto-propionato e polimeri con solubilit? dipendente dal pH del mezzo come ad esempio cellulosa acetoftalato, cellulosa trimellitato, cellulosa acetato-butirrato, copolimero dell'acido acrilico e metacrilico.
Il rivestimento polimerico costituisce dallo 0,2 al 20% del peso totale della compressa finita.
Per la finitura della compressa lo strato di?rivestimento viene parzialmente asportato mediante procedimenti effettuabili automaticamente ed industrialmente, in modo da consentire, come gi? detto, il contatto del mezzo di dissoluzione in vitro o dei fluidi biologici in vivo con lo strato superiore contenente il primo medicamento.
La parte che viene asportata ? quella che costituisce la porzione rilevata dello strato superiore della compressa. Questa operazione pu? essere realizzata con apparecchiature e metodi di vario tipo disponibili sul mercato e funzionanti industrialmente in modo automatico.
Ad esempio le compresse vengono poste in un vibratoredistributore che provvede con continuit? ad orientarle con la porzione rilevata rivolta verso l'alto ed a distribuire le stesse su un sistema di trasporto (lineare o circolare) che consente di portarle sotto il sistema di abrasione che effettua l'asportazione della porzione rilevata.
Il sistema di orientamento, di distribuzione e di trasporto delle compresse pu? essere scelto fra quelli in commercio ed in uso sia nel settore farmaceutico che in altri settori industriali con una diversificata gamma di attrezzature a questo scopo realizzate.Per l'operazione di abrasione pu? essere utilizzata una macchina marchiatrice/timbratrice di compresse e/o confetti tipo Markem 280A modificata nel senso che anzich? essere dotata del sistema di inchiostratura viene attrezzata con un sistema di mole abrasive in grado di eliminare con precisione, meccanicamente controllabile, solamente la porzione rilevata della compressa rivestita.
Operando come sopra riportato si possono ottenere compresse rivestite in ogni parte della superficie ad eccezione della zona corrispondente alla porzione asportata, ad esempio come riportato nella Figura 2. Ci? significa che tutta la superficie della compressa risulta impermeabile ai liquidi acquosi ad esclusione della superficie abrasa.
Qualora il procedimento di abrasione determinasse l'ottenimento di una compressa finita con inaccettabili caratteristiche estetiche (superficie abrasa irregolarmente o rugosa), le compresse possono essere sottoposte ad un ulteriore processo di flimatura, secondo i procedimenti tradizionali realizzando un rivestimento polimerico facilmente solubile e/o dispersibile in acqua e fluidi acquosi, che non modifica minimamente le caratteristiche di cessione del sistema finito.
Come meglio precisato negli esempi che vengono riportati per illustrare la presente domanda di invenzione, la compressa farmaceutica per uso orale ottenuta, a contatto con acqua o fluido gastrico o intestinale ? in grado di cedere immediatamente una quota del principio attivo, mentre la seconda quota viene ceduta in tempo successivo in dipendenza dalla caratteristiche dello strato barriera.
Fra le sostanze attive che possono trovare impiego in tale realizzazione possono essere annoverate tutte le sostanze attive in grado di esplicare la loro azione curativa e/o protettiva verso manifestazioni morbose che si manifestano secondo ritmi temporali ed in particolare circadiani; ad esempio: antiinfiammatori sterodei e non steroidei quali diclofenac sodico, indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diflunisal, piroxicam, naproxene, flurbiprofene, tolmetin sodico, sostanze ad attivit? antibiotica quali ampicillina, amoxicillina, cefradina, acido clavulanico, cefaclor, cefalexina, cloxacillina , eritromicina , loro sali e derivati, sostanze ad attivit? antimicrobica a livello urogenitale quali nitrofurantoina, acido nalissidico, acido ossolinico, acido pipemidico, e derivati, sostanze induttrici del sonno e tranquillanti come diazepam, nitrazepam, flurazepam, oxazepam, clordiazepossido, medazepam, lorazepam, sostanze attive per la prevenzione degli attacchi anginosi e degli attacchi ipertensivi quali diltiazem, trapidil, urapidil, benziodarone, dipiridamolo, lidoflazina, naftidrofurile ossalato, perhexellina maleato, oxifedrina cloridrato e farmaci antiistaminici e/o antiasmatici quali efedrina, terfenadina, teofillina, clorfeniramina , terbutalina, orciprenalina , aminofillina, isoprenalina, metilprednisolone, desametasone e combinazioni, ibopamina e i suoi sali, antiulcera ed H2 antagonisti quali cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina, roxatidina, farmaci attivi a livello cardiovascolare quali acetobutol, metaprololo, atenololo, nadololo, oxprenololo, bevantololo, bopindolo, pindololo, labetololo, propranololo, mepindololo, sotalolo, calcio bloccanti quali nitrendipina, nifedipina, nicardipina, verapamil, Ace inhibitori quali captopril, enalapril, oppure sostanze ad attivit? diuretica quali idroclorotiazide , indapamide, piretanide, xipamide, oppure nitrati organici: gliceriltrinitrato, isosorbide dinitrato, isosorbide 5-mononitrato, antivirali quali aciclovir, AZT.
Le compresse dell'invenzione possono essere prodotte da miscele granulari utilizzando le tecnologie produttive attualmente in uso e quindi con processo di produzione immediatamente trasferibile sul piano industriale.
Ad esempio possono essere prodotte utilizzando macchine comprimitrici rotative in grado di produrre compresse multistrato quali ad esempio Manesty Layer-press (Liverpool, UK).
Normalmente la pressione di esercizio varia da 1000 a 5000 kg/cm ottenendo secondo le procedure che saranno meglio dettagliate negli esempi, compresse a tre strati di forma sferoidale, ovoidale e, comunque, senza spigoli vivi, tali da consentire a dette forme farmaceutiche di essere sottoposte al successivo processo di rivestimento utilizzando tecnologie note quali il rivestimento in bassina secondo le procedure precedentemente indicate.
Esempio 1: Preparazione di una serie di 5-000 compresse come rappresentate nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo Ibopamina cloridrato (200 mg ciascuna).
1 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione degli strati 1 e 3 della Fig. 1.
Ogni strato, che contiene 100 mg di principio attivo, presenta la seguente composizione unitaria:
Ibopamina HC1 100.0 mg Amido di mais (grado USP, C. Erba, Milano, I) 100.0 mg Lattosio (grado USP, C. Erba, Milano, I) 20.0 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29~32, Gaf Corp. ,
Wayne, NY, USA) 3-0 mg Sodio bicarbonato anidro (C. Erba, Milano, I) 12.0 mg Acido citrico anidro (C. Erba, Milano, I) 10.0 mg Acido stearico (C. Erba, Milano, I) 5*0 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 2.0 mg
Totale 252.0 mg Il granulato viene preparato miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. - D) , le opportune quantit? di principio attivo , amido di mais e lattosio ; la miscela viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10# (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh ( 710 pm ) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45 ?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante , viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod . T23A (Bachofen - Basel - CH) , addizionato di sodio bicarbonato (previamente essiccato ) e miscelato per 20 ' . Vengono quindi addizionati alla miscela: l'acido citrico (previamente essiccato), l'acido stearico e la silice colloidale e si prosegue la miscelazione ancora per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
1 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio
Viene preparata la quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5000 strati barriera aventi, ciascuno, la seguente composizione.
O
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 5 Premium,
Colorcon, Orpington, UK) 88.0 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
?.
Dusseldorf, D) 19.3 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29-32 GAF Corp.,
Wayne, NY, USA) 0.9 mg Lacca verde (Eingemann-Veronelli, Milano, I) 0.1 mg Magnesio stearato (USP grade, C. Erba, Milano, I) 1.1 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.6 mg
Totale 110 mg Il granulato viene preparato miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel 5 E: viscosit? apparente 5 cps), olio di ricino idrogenato e lacca verde; la miscela viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20# p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore verde chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20*. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
1 - c - Preparazione delle compresse a tre strati.
I granulati ottenuti secondo quanto riportato ai punti precedenti e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 1-a, mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 1-b.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 12 mm di diametro ed R ? 12 mm; il punzone superiore presenta un doppio raggio di curvatura (il primo di 12 mm ed il secondo di 8 mm) potendo cos? ottenere compresse circolari bombate con una porzione rilevata a forma di calotta sferica sulla faccia superiore (come illustrato in Fig. 1).
La macchina ? regolata in modo da produrre compresse a tre strati costituiti da una prima quota da 2?2 mg di granulato contenente il principio attivo (pari a 100 mg di ibopamina cloridrato) uno strato di 110 mg di barriera (tale quantit? essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.0 mm circa) ed una seconda quota di 252 mg granulato contenente il principio attivo (pari a 100 mg di ibopamina cloridrato).
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 6l4 rag contenenti due distinte quote da 100 mg principio attivo ciascuna.
1 - d - Rivestimento per filmatura
Le compresse ottenute vengono sottoposte a filmatura in bassina utilizzando una soluzione rivestente la cui composizione percentuale p/p viene di seguito riportata.
Etilcellulosa (EthocelR 22 cp, BDH Chem. , Poole, UK) 16.0 % Etanolo assoluto (C. Erba, Milano, I) 10.0 % Etil acetato {C . Erba, Milano , I) 12.0 % Toluene (C . Erba, Milano, I) 45 -0 % Butilacetato (C . Erba, Milano, I) 13 -0 % Dietilftalato {C. Erba, Milano, I) 4.0 %
L ' operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox di 30 cm di diametro; la soluzione del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un sistema tradizionale a getto d'aria (tipo Asturo Mec con ugello da 1.0 mm) oppure con un sistema a spruzzo airless (tipo Graco). L'operazione di flimatura viene condotta sino all?applicazione di 60 mg di rivestimento per compressa.
Si ottengono, operando nel modo descritto compresse a tre strati completamente rivestite, come evidenziato nella Figura 1.
1 - e - Abrasione parziale del rivestimento ' Le compresse rivestite vengono poste in un vibratore-distributore che provvede ad orientarle con la porzione rilevata rivolta verso l?alto e consente di portare le compresse stesse sotto il sistema di abrasione che effettua l'asportazione della parte di rivestimento che riveste la porzione rilevata della compressa. Per effettuare l'operazione di orientamento ed abrasione viene utilizzata una macchina marchiatrice di compresse e/o confetti tipo Markem 280A modificata, con un sistema di mole abrasive in grado di eliminare con precisione meccanica, esattamente controllabile, la sola superficie rivestita della porzione relativa alla porzione rilevata della compressa.
Operando come sopra riportato si ottengono compresse rivestite in ogni parte della superficie ad eccezione della zona corrispondente alla porzione sottoposta ad abrasione, come illustrato nella Figura 2. Ci? significa che tutta la superficie della compressa risulta impermeabile a liquidi acquosi ad esclusione della superficie abrasa.
1 - f - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37 "C. Il rilascio del principio attivo viene seguito mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 263 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp,602 della Advanced Products - Milano). I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella 1?
TABELLA 1?
Tempo (min) % rilasciata
5 13.2 15 40.2 1 30 48.8
45 50.8 60 51.9 90 53-6 120 81.6 150 99-9
E' possibile evidenziare che dalle compresse preparate in questo Esempio si ottiene una rapida,cessione della prima quota (50% della dose totale contenuta nel sistema) in 15-30 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 90 minuti e la successiva rapida cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 2 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 2: Preparazione di una serie di compresse (5-000) come illustrata nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo Ibopamina cloridrato, come riportato nell'Esempio 1, impiegando un differente strato barriera in grado di determinare un maggiore intervallo di tempo fra la cessione della prima e della seconda quota di principio attivo.
2 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo (Ibopamina cloridrato): la preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 1 al punto 1 - a.
Il procedimento di fabbricazione consiste nella preparazione di un granulato come descritto al punto 1 - a.
2 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n? 5-000 strati barriera aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Idrossipropilmetilcellul?sa (Methocel E 50 Premium,
Colorcon, Orpington, UK) 88.0 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
Dtisseldorf, d) 19-3 mg
Polyvinylpirrolidone (Plasdone^ K29~32 Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 0.9 mg i Lacca arancione {Eingemann-Veronelli, Milano, I) 0.1 mg
Magnesio stearato (USP grade, C. Erba, Milano, I) 1.1 mg
Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.6 mg
Totale 110 mg
Il procedimento di preparazione consiste nel miscela in un
mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 {Frankfurt am M., D) le
opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (a differente
grado di viscosit? rispetto all'esempio precedente: Methocel E
50, viscosit? apparente 50 cps). olio di ricino idrogenato e
lacca verde. La miscela di polveri viene bagnata con una
soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20 % p/v e la massa
umida viene forzata su griglia di 25 mesh (710 pm) ottenendo un
granulato regolare, di colore arancione chiaro, che viene
essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato,
essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per
polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e
di silice colloidale e miscelato per 20'. Il granulato,
lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi?
avanti descritto.
2 - c - Preparazione delle compresse a tre strati: la
preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 1 al punto 1 - c.
In particolare nella 1? e 3? tramoggia della comprimitrice rotativa (Manesty Layer-press) viene caricato il granulato descritto al punto 2 - a, mentre nella 2? tramoggia viene caricato il granulato costituente lo strato barriera, descritto al punto 2 - b. Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 6l4 mg contenenti due distinte quote da 100 mg principio attivo ciascuna.
2 - d - Il rivestimento per filmatura viene effettuato come riportato nell'Esempio 1, punto 1 - d.
2 - e - Abrasione parziale del rivestimento: l'operazione viene effettuato come descritto al punto 1 - e dell?Esempio 1. , 2 - f - Test di dissoluzione
Il test di dissoluzione viene effettuato come descritto nell'Esempio 1 al punto 1 - f.
I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella 11?
TABELLA 11?
Tempo (h) % rilasciata .
0-5 44.2
2 47.0
5 50.5
6 5^.9 7 63-7
8 70.0
10 77-9
12 85-5
14 98.8
E' possibile evidenziare che dalle compresse si ottiene una rapida cessione della prima quota (circa 50% della dose totale) in 30 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 6/7 ore e la successiva cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 7 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 3: Preparazione di una serie di compresse come illustrata nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo Ibopamina cloridrato.
3 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione degli strati 1 e 3 della Fig. 1.
Ogni strato, che contiene 100 mg di principio attivo, presenta la seguente composizione unitaria:
Ibopamina HCL 100.0 mg Amido di mais (grado USP, C.Erba, Milano, I) 60.0 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29-32, Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 3-0 mg Amido di mais extragranulare (C.Erba, Milano, I) 19.0 mg Carbossimetilamido (Explotab , E.Mendell Co.Ine.,
Carmel, NY, USA) 55-0 mg Polivinilpirrolidone reticolato (Polyplasdone XL,
Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 19.0 mg Magnesio stearato (C.Erba, Milano^ I) 3-0 mg
Totale 259.0 mg Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M.), le opportune quantit? di principio attivo e amido di mais; la miscela di polveri viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10# p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in-un mescolato per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen) - Basel- CH), addizionato di amido di mais extragranulare, carbossimetilamido e polivinilpirrolidone reticolato e miscelato per 20?. Viene quindi addizionato alla miscela il magnesio stearato e miscelato nuovamente per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
3 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5-000 strati barriera aventi, ciascuno, la composizione identica all'esempio 1-b.
Il granulato, lubrificato viene sottoposto alla fase di ' compressione come pi? avanti descritto.
3 - c - Preparazione delle compresse a tre strati
I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 3 - a; mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 3 - b.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 12 mm di diametro ed R = 12 mm; il punzone superiore presenta un doppio raggio di curvatura (il primo di 12 mm ed il secondo di 8 mm) potendo cos? ottenere compresse circolari bombate con una doppia bombatura su una delle facce.
La macchina ? regolata in modo da produrre compresse a tre strati costituiti da una prima quota da 259 mg di granulato contenente il principio attivo (pari a 100 mg di ibopamina cloridrato) uno strato di 110 mg di barriera (tale quantit? essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.0 mm circa) ed una seconda quota di 259 mg granulato contenente il principio attivo (pari a 100 mg di ibopamina cloridrato).
Operando come precedentemente descritto si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 628 mg, contenenti due distinte quote da 100 mg principio attivo ciascuna.
3 - d - Rivestimento per flimatura
Le compresse cos? ottenute vengono sottoposte a filmatura in bassina utilizzando una soluzione rivestente la cui composizione percentuale p/p viene di seguito riportata.
Polimero dell'acido metacrilico e metil estere
dell'acido metacrilico (Eudragit S 100, Rhom Pharma,
Darmstadt, D.) 5-0 % Olio di ricino (C. Erba, Milano, I) 0.5 % Acetone (C. Erba, Milano, X) 3^?5 % Alcool isopropilico (C. Erba, Milano, I) 60.0 %
L ' operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox di 30 cm di diametro; la soluzione del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un sistema tradizionale a getto d'aria (tipo Asturo Mec con ugello da 1.0 mm) oppure con un sistema a spruzzo airless (tipo Graco). L'operazione di filmatura viene condotta sino all'applicazione di 60 mg di rivestimento per compressa.
Si ottengono, operando nel modo descritto compresse a tre strati completamente rivestite, come evidenziato nella Figura 1.
3 - e - Abrasione parziale della filmatura: l'operazione viene effettuata come descritto al punto 1 - e dell'Esempio 1.
3 - e - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37*C. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 263 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products - Milano). I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella 111?
TABELLA 111?
Tempo (min) % rilasciata
15 21.7 30 41.9 60 48.3 90 50.4 120- 51.7
150 52.9 180 54.8 240 73.0 300 87-7 360 95.0 420 99-7 480 100.2
E' possibile evidenziare che dalle compresse preparate si ottiene una rapida cessione della prima quota (50# della dose totale contenuta nel sistema) in 30-60 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 150-180 minuti e la successiva rapida cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 3-4 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 4: Preparazione di una serie di compresse (5000) come illustrata nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo Ibopamina cloridrato, come riportato nell?Esempio 3? impiegando un differente strato barriera in grado di determinare un pi? ridotto intervallo di tempo fra la cessione della prima e della seconda quota di principio attivo.
4 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo (Ibopamina cloridrato): la preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 3 al punto 3 ~ a.
Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato come descritto al punto 3 a.
4 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5.000 strati barriera aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Idrossipropilmetilcellulosa (MethocelR E 3 Premium,
Colorcon, Orpington, UK) 84.15 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
Dusseldorf, D) 20.90 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29~32 Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 3,19 mg Lacca gialla (Eing?raann-Veronelli, Milano, I) 0,11 mg Magnesio stearato (USP grade, C. Erba, Milano,?) 1.1 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,55 mg
Totale 110 Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando in un mescolatore a sigma mod . Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M. , D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel 3 E: viscosit? apparente 3 cps) , olio di ricino idrogenato e lacca gialla; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% e/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia sa 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore giallo chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20'. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
4 - c - Preparazione delle compresse a tre strati: la preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 3 al punto 3 ~ c.
In particolare nella 1? e 3? tramoggia della comprimitrice rotativa (Manesty Layer-press) viene caricato il granulato descritto al punto 4 -a, mentre nella 2? tramoggia viene caricato il granulato, costituente lo strato barriera, descritto al punto 4 - b.
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 628 mg contenenti due distinte quote da 100 mg principio attivo ciascuna.
4 - d - Il rivestimento per filmatura viene effettuato come riportato nell?Esempio 3. punto 3 - d.
4 - e - Abrasione parziale della fermatura: l?operazione viene effettuata come descritto al punto 1 - e dell ' Esempio 1.
4 - e - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37?C. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 263 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products - Milano). I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella IV?
TABELLA IV?
Tempo (min.) % rilasciata
30 38.6 60 47.0 90 51.1 120 72.8
150 87.0
180 90.9
240 97.0
300 100.1
E' possibile evidenziare che dalle compresse preparate si ottiene una rapida cessione della prima quota (50$ della dose totale contenuta nel sistema) in 30-60 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 30 minuti e la successiva rapida cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 90 minuti dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 5: Preparazione di una serie di compresse (5?000) come illustrata nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo ketoprofene (2 quote da 50 mg ciascuna).
5 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo.
Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione degli strati 1 e 3 della Fig. 1.
Ogni strato, che contiene 100 mg di principio attivo, presenta la seguente composizione unitaria:
Ketoprofene (Soc. Medicinali Scandicci, FI, I) 50.0 mg Amido di mais (grado USP, C.Erba, Milano, I) 40.0 mg Metilcellulosa (500 cP BDH Chem. , Poole, UK) 0,4 mg Polivinilpirrolidone reticolato (Polyplasdone XL,
Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 10.0 mg Carbossimetil amido (Explotab , Edward Mendell Co. Ine.
Carmel, NY, USA) 9-3 mg Magnesio stearato (C. Erba, Milan, I) 0.5 mg Silice colloidale (Syloid 244 , Grace GmbH, Worms , D) 0.3
Totale 110.5 mg Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. - D), le opportune quantit? di principio attivo e amido di mais; la miscela di polveri viene bagnata con una soluzione acquosa di meticellulosa al 1 % p/v e la massa umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45 "C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), addizionato di polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilamido e miscelato per 20'. Vengono quindi addizionati alla miscela il magnesio stearato e la silice colloidale e miscelati nuovamente per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
5 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l?ottenimento di n. 5-000 strati barriera, ciascuno di 75 mf? di peso, aventi la seguente composizione.
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 5 Premium,
Colorcon, Orpington, UK) 60.00 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
DUsseldorf, D) 13.13 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29-32 Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 0.67 mg Lacca verde (Eingemann-Veronelli, Milano, I) r 0.07 mg Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 0.75 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) ?.38 mg
Totale 75.00 mg
Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando in un mescolatore a sigma mod. ERweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Metocel E 5. viscosit? apparente 5 cps), olio di ricino idrogenato e lacca verde; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore verde chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un'mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20'. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
5 - c - Preparazione delle compresse a tre strati
I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico,di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e terza tramoggia viene caricato il granulato desc;'r|1itto al punto 5 ? a; mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 5 - b.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 10 mm di diametro ed R = 10 mm; il punzone superiore presenta un doppio raggio di curvatura (il primo di 10 mm ed il secondo di 8 mm) potendo cos? ottenere compresse circolari bombate con una porzione rilevata a calotta sferica su una delle facce (come riportato in Fig. 1).
La macchina ? regolata in modo da produrre compresse a tre strati costituiti da una prima quota da 110.5 mg di granulato contenente il principio attivo (pari a 50 mg di ketoprofene) uno strato di 75 mg di barriera (tale quantit? essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.1 mm) ed una seconda quota di 110.5 mg granulato contenente il principio attivo (pari a 50 mg di ketoprofene).
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse di diametro 10 mm a tre strati del peso medio di 296 mg contenenti due distinte quote da 50 mg principio attivo (ketoprofene) ciascuna.
5 - d - Rivestimento per flimatura
Le compresse cos? ottenute vengono sottoposti a filmatura in bassina utilizzando una soluzione rivestente la cui composizione percentuale p/p viene di seguito riportata.
Etilcellulosa (Ethocel^ 22 cp, BDH Chem., Poole, UK) 5*0 % Etanolo assoluto C.Erba, Milano, I) 15-0 % Cloroformio (C.Erba, Milano, I) 79-0 % Dietilftalato (C.Erba, Milano, I) 1.0 %
L'operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox di 30 cm di diametro; la soluzione del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un sistema tradizionale a getto d'aria (tipo Asturo Mec con ugello da 1.0 mm) oppure con un sistema a spruzzo airless (tipo Graco). L'operazione di filmatura viene condotta sino all'applicazione di 40 mg di rivestimento per compressa.
Si ottengono, operando nel modo descritto compresse a tre strati completamente rivestite, come evidenziato nella Figura 1.
5 - e - Abrasione parziale del rivestimento
Le compresse rivestite vengono poste in un vibratore-distributore che provvede ad orientarle con la porzione rilevata rivolta verso l'alto e consente di portare le compresse stesse sotto il sistema di abrasione che effettua l'asportazione della parte di filmatura che riveste la porzione rilevata della compressa.
Viene utilizzata per effettuare l'operazione di orientamento ed abrasione una macchina marchiatrice di compresse e/o confetti tipo Markem 280A modificata, con un sistema di mole abrasive in grado di eliminare con precisione meccanica esattamente controllabile la sola superficie filmata della porzione relativa alla porzione rilevata della compressa filmata.
Operando come sopra riportato si ottengono compresse rivestite in ogni parte della superficie, ad eccezione della superficie abrasa, come riportato nella Figura 2. Ci? significa che tutta la superficie rivestita della compressa risulta impermeabile a liquidi acquosi ad esclusione della superficie abrasa.
5 - f - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite, viene utilizzata l ' apparecchiatura 2 (descritta in USP XXII) , paddle , operando a 100 r.p .m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione fluido intestinale simulato pH = 7 * 5 (secondo USP XXII , senza enzimi) a 37 ?C . La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 262 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products - Milano).
I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella V?.
TABELLA V?
Tempo (min.) % rilasciata
15 41.4 30 48.9 60 51.O 120 51-9
180 52.2
240 52.7
270 58.7
300 80.2
360 95-7
420 99-8
E' possibile evidenziare che dalle compresse preparate si ottiene una rapida cessione della prima quota {30% della dose) in circa 30 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 4 ore e la successiva rapida cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 4 ore e 30 minuti dall?inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 6: Preparazione di una serie di compresse (5-000) come riportato nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo ketoprofene (2 quote da 100 mg ciascuna).
6 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalit? descritte nell 'Esempio 5 contenente due quote da 100 mg di principio attivo ciascuna e che viene utilizzato nella preparazione degli strati 1 e 2 della Fig. 1.
Ogni strato contenente (100 mg di ketoprofene) presenta la seguente composizione unitaria:
Ketoprofene (Soc. Medicinali Scandicci, FI, I) 100.0 mg Amido di mais (grado USP, C.Erna, Milano, I) 80.0 mg Metilcellulosa (BDH Chem., Poole, UK) 0.8 mg Polivinilpirrolidone reticolato (Polyplasdone XL,
Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 20.0 mg Carbossimetil amido (Explotab , Edward Mendell Co. Ine.
Carmel, NY, USA) 18.6 mg Magnesio stearato (C.Erba, Milan, I) 1.0 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.6
Totale 221.0 mg Il procedimento di preparazione del granulato ? lo stesso descritto nell'Esempio 5. al punto 5~a.
6 - b - Il granulato costituente lo strato barriera viene preparato come riportato nell'Esempio 5. punto 5 - b.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5-000 strati barriera ciascuno del peso di 50 mg la cui composizione viene di seguito riportata.
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 5 premium,
Colorcon, Orpington, UK) 40.0 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
Dusseldorf, D) 8.75 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29~32 Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 0.45 mg Lacca verde (Eingemann Veronelli, Milano, I) 0.05 mg Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 0.50 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.25 mg
Totale 50.00 mg 6 - c Preparazione delle compresse a tre strati: la preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 5 al punto 5 ~ c-In particolare nella 1? e 3? tramoggia della comprimitrice rotativa (Manesty Layer-press) viene caricato il granulato descritti al punto 6 - a, mentre nella 2? tramoggia viene caricato il granulato, costituente lo strato barriera, descritto al punto 6 - b.
La macchina ? regolata in modo da produrre compresse a tre strati costituita rispettivamente da una prima-quota da 221 mg di granulato contenente il principio attivo ( pari a 100 mg di ketoprofene ) uno strato di 50 mg di barriera ( tale quantit? essendo necessaria per ottenere uno spessore di 0.8 mm) ed una seconda quota di 221 mg granulato contenente il principio attivo (pari a 100 mg di ketoprofene) .
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse finite di diametro 10 mm a tre strati del peso medio di 492 mg contenenti due distinte quote da 100 mg principio attivo ciascuna.
6 - d - Rivestimento per filmatura
Le compresse ottenute vengono sottoposti a filmatura in bassina come descritto nell'Esempio 5, punto 5 - d. Vengono applicati 50 mg di rivestimento per compressa.
6 - e - Abrasione parziale del rivestimento: l'operazione viene effettuata come descritto al punto 1 - e dell'Esempio 1.
6 - e - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite, viene utilizzata la stessa apparecchiatura e procedimento descritti nell'Esempio 5, punto 5 - e.
I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella VI?.
TABELLA VI
Tempo (min.) % rilasciata
15 33.0 30 44.5 60 50.7 90 51-7 120 52.0
180 52.3
240 85-7
270 100.1
300 100.2
Si pu? notare che le compresse preparate con la stessa formulazione dell ' Esempio 5. ?a contenenti il doppio della dose (due quote da 100 mg di ketoprofene) ed uno strato di barriera pi? sottile rilasciano il farmaco in due distinti impulsi, ma 1'intervallo fra i due impulsi ? pi? breve, circa 3 ore anzich? 4 ore. Viene confermata cos? la funzione della barriera di determinare l'intervallo di tempo fra i due impulsi di rilascio. Esempio 7: Preparazione di una serie di compresse (5.000) come riportate nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo diclofenac sodico (2 quote da 75 mg ciascuna).
7 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione degli strati 1 e 3 della Fig. 1.
Ogni strato, che contiene 75 ?g di principio attivo, presenta la seguente composizione unitaria:
Diclofenac sodico (Secifarma, Milano,.1) 75-0 mg Amido di mais (C. Erba, Milano, I) 100.0 mg Lattosio (C.Erba, Milano, I) 90.0 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29~32, Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 6.0 mg Sodio bicarbonato anidro (C.Erba, Milano, I) 12.0 mg Acido citrico anidro (C.Erba, Milano, I) 10.0 mg Acido stearico (C. Erba, Milano, I) 5-0 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D), 2.0 mg
Totale 300.0 mg Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. - D), le opportune quantit? di principio attivo, amido di mas e lattosio; la miscela di polveri viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% p/v e la massa umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), addizionato di sodio bicarbonato (previamente essiccato) e miscelato per 20'. Vengono quindi addizionati alla miscela: l'acido citrico (previamente essiccato), l'acido stearico e la silice colloidale e miscelati nuovamente per ulteriori 20 minuti. Il granulato, lubrificato ed analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
7 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5-000 strati barriera aventi, ciascuno, la seguente composizione.
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 5 Premium,
Colorcon, Orpington, UK) 100.00 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
DUsseldorf, D) 21.88 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone^ K29~32 Gaf Corp., Wayne,
NY, USA) 1.12 mg Lacca verde (Eingeraann Veronelli , Milano, I) 0.12 mg Magnesio stearato (USP grade, C.Erba Milano, I). 1.26 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.62 mg
Totale 125.00 mg Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 {Frankfurt a. M: - D) , le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Metocel E5; viscosit? apparente 5 cps), olio di ricino idrogenato e lacca verde; la miscela di polveri viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20# p/v e la massa umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore verde chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20'. Il granulato, lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
7 - c - Preparazione delle compresse
I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto J - a; mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 7 - b.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 12 mm di diametro ed R = 12 mm; il punzone superiore presenta un doppio raggio di curvatura (il primo di 12 mm ed il secondo di 8 mm) potendo cos? ottenere compresse circolari bombate con una porzione rilevata a forma di calotta sferica su una delle facce {come riportato in Fig. 1).
La macchina ? regolata in modo da produrre sistemi a tre strati costituiti da una prima quota da 300 mg di granulato contenente il principio attivo (pari a 75 mg di diclofenac sodico) uno strato di 125 mg di barriera (tale quantit? essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.1 mm circa) ed una seconda quota di 300 mg granulato contenente il principio attivo (pari a 75 mg di diclofenac sodico).
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 725 mg contenenti due distinte quote da 75 mg principio attivo.
7 - d - Rivestimento per f limatura
Le compresse cos? ottenute vengono sottoposte a filmatura in bassina utilizzando una soluzione rivestente la cui composizione percentuale p/p viene di seguito riportata.
Polimero dell'acido metacrilico e metil estere
(Eudragit^ S 100, Room Pharma, Darmstadt, D) 5*0 % Olio di ricino (C. Erba, Milano, I) 0.5 % Acetone (C: Erba, Milano, I) 3*1.5 % Alcool isopropilico {C. Erba, Milano, I) 60.0 %
L'operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox di 30 cm di diametro la soluzione del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un sistema tradizionale a getto d?aria (tipo Asturo Mec con ugello da 1.0 min). L'operazione di filmatura viene condotta sino all'applicazione di 60 mg di rivestimento per compressa.
Si ottengono, operando nel modo descritto compresse a tre strati completamente rivestite, come evidenziato nella Figura 1.
7 - e - Abrasione parziale della filmatura: l?operazione viene effettuata come descritto al punto 1 - e dell'Esempio 1.
7 - e - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.ra. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37*C. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 276 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products - Milano). I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella VII?
TABELLA V?i?
Tempo (min.) % rilasciata
15 29 - 5
30 45-3
60 50.2
120 51.5
180 58.4
240 98.4
300 101.5
E' possibile evidenziare che dalle compresse preparate si ottiene una rapida cessione della prima quota (50% della dose totale contenuta nel sistema) in circa 30 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 150 minuti e la successiva rapida cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 3 ore dall'inizio del test di dissoluzione.
Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 8: Preparazione di una serie di compresse (5-000) come riportato nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo sodio diclofenac, come riportato nell'Esempio 7. impiegando un differente strato barriera in grado di determinare un maggiore intervallo di tempo fra la cessione della prima e della seconda quota di principio attivo.
8 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo (sodio diclofenac): la preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 7 al punto 7 - a.
8 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per l' ottenimento di n. 5 *000 strati barriera aventi , ciascuno, la seguente composizione.
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 50 Premium, Colorcon, Orpington, UK) 100.00 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
Dilsseldorf, D) 21.88 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone k29~32 Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 1.12 mg Lacca arancione (Eingemann Veronelli, Milano, I) 0.12 mg Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 1.26 mg Silice colloidale {Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.62 rag
Totale 125.00 mg Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. - D), le opportune quantit? di idrossipropilmetilcellulosa (Metocel E50 viscosit? apparente 50 cps), olio di ricino idrogenato e lacca arancione; la miscela di polveri, omogenea, viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 20% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 ???) ottenendo un granulato regolare, di colore arancione chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20 ' . Il granulato , lubrificato, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
8 - c - Preparazione dei sistemi a tre strati (per compressione):
la preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 7 al punto 'J - c.
In particolare nella ? e 3? tramoggia della comprimitrice rotativa (Manesty Layer-press) viene caricato il granulato descritto al punto 7 - a , mentre nella 2? tramoggia vine caricato il granulato descritto al punto 7 - b. Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse a tre strati del peso medio di 725 mg contenenti due distinte quote da 75 mg principio attivo ciascuna.
8 - d - Il rivestimento per filmatura viene effettuato come riportato nell'Esempio 7. punto 7 _ d.
8 - e - Abrasione parziale della filmatura: l'operazione viene effettuata come descritto al punto 1 - e dell'Esempio 1.
8 - e - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite, viene utilizzata la stessa apparecchiatura e procedimento descritti nell'Esempio 7. punto 7 e. I risultati delle prove effettuate sono riportati in Tabella Vili
TABELLA VIII?
Tempo (h) % rilasciata
0.5 47.0 1 49.6 2 51.7 3 52.8 4 53-4 5 53-9 6 54.4 7 57-2 .
!8 90.2
9 98.9 10 99-8
E' possibile evidenziare che dalle compresse preparate si ottiene una rapida cessione della prima quota (50% della dose totale contenuta nella compressa) in circa 30 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 6 ore e la successiva rapida cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 7~8 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 9: Preparazione di una serie di 5?000 compresse come riportato nella Fig. 2, contenenti quale principio attivo Ibuprofene (due quote da 200 mg ciascuna)
9 - a - Preparazione del granulato contenente il principio attivo Viene preparato un granulato, secondo le modalit? pi? innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione degli strati 1 e 3 della Fig. 1.
Ogni strato, che contiene 200 mg di principio attivo, presenta la seguente composizione unitaria:
Ibuprofene (Francis , Milano, I) 200.0 mg Amido di mais (C. Erba, Milano, I) 59-7 mg Metilcellulosa (500-600 cP, BDH , Poole , UK) 1.0 mg Sodio lauril solfato (C.Erba, Milan, I ) 0.7 mg Polivinilpirrolidone reticolato (Poliplasdone XL,
Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 6.0 mg Amido glicolato di sodio reticolato (Primojeln,
Avebe, Foxhol, NL) 15.0 mg Magnesio stearato (C.Erba, Milan, I) 2.6 mg
Totale 285.0 mg Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando, in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. - D), le opportune quantit? di principio attivo e met? della quantit? totale di amido di mais; la miscela di polveri viene bagnata con una soluzione acquosa di metilcellulosa al 1% p/v in cui ? stato preventivamente disciolto il sodio lauril solfato; la massa umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), addizionato di magnesio stearato e miscelato per 20'.
Vengono quindi addizionati alla miscela il polivinilpirrolidone reticolato, la rimanente quantit? di amido di mais e 1' amido giocolato di sodio reticolato e miscelati nuovamente per ulteriori 20 minuti. Il granulato analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
9 - b - Preparazione del granulato costituente lo strato barriera intermedio.
Viene preparata una quantit? di granulato necessaria per t l'ottenimento di n. 5*000 strati barriera aventi ciascuno, la . seguente composizione.
Idrossipropilmetilcellulose (Methocel E 3 Premium,
Colorcon, Orpington, UK) 76.5 mg Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel,
DUsseldorf, D) 19.0 mg Polivinilpirrolidone (PlasdoneR K29_32 Gaf Corp.,
Wayne, NY, USA) 2.9 mg Lacca gialla (eingemann Veronelli, Milano, I) 0.1 mg Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 1.0 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0-5 mg
Totale 100.0 mg Il procedimento consiste nella preparazione di un granulato miscelando in un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) le opportune quantit? di idrossi propilmetilcellulosa (Methocel 3 E: viscosit? apparente 3 cps), olio di ricino idrogenato e lacca gialla; la miscela di polveri viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% p/v e la massa umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore giallo chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d?aria a 40-45?C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato di magnesio stearato e di silice colloidale e miscelato per 20'.
Il granulato lubrificato viene sottoposto alla fase di compressione come pi? avanti descritto.
9 - c - Preparazione delle compresse
I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato e secondo schemi ben noti a tutti gli esperti del settore, vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 9 - a, mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato secondo quanto descritto al precedente punto 9 - b.
La macchina comprimitrice ? equipaggiata con punzoni circolari bombati di 12 mm di diametro ed R = 12 mm; il punzone superiore presenta ?un doppio raggio di curvatura (il primo di 12 mm ed il secondo di 8 mm) potendo cos? ottenere compresse circolari bombate con una porzione rilevata a forma di calotta sferica su una delle facce.
La macchina ? regolata in modo da produrre compresse a tre strati costituiti da una prima quota da 285 di granulato contenente il principio attivo (pari a 200 mg di ibuprofene) uno strato di 100 mg di barriera (tale quantit? essendo necessaria per ottenere uno spessore di 0.9 mm), ed una seconda quota di 285 mg di granulato contenente il principio attivo (pari a 200 mg di ibuprofene).
Operando come precedentemente descritto, si ottengono compresse di diametro 12 ram a tre strati del peso medio di 67? mg contenenti due distinte quote da 200 mg di principio attivo ciascuna.
5 - d - Rivestimento per filmatura
Le compresse cos? ottenute vengono sottoposte a filmatura in bassina utilizzando una soluzione rivestente la cui composizione percentuale p/p viene di seguito riportata.
Etilcellulosa (Ethocel^ 22 cp, BDH Chem. , Poole, UK) 5.0 % Etanolo assoluto (C.Erba, Milano, I) 15-0 % Cloroformio (C.Erba, Milano, I) 79-0 % Dietilftalato (C.Erba, Milano, I) 1.0 %
L'operazione di filmatura viene effettuata in bassina tradizionale in acciaio inox di 30 cm di diametro; la soluzione del materiale polimerico rivestente viene spruzzata con un sistema tradizionale a getto d'aria (tipo Asturo Mec con ugello da 1.0 mm). L'operazione di filmatura viene condotta sino all'applicazione di 60 mg di rivestimento per compressa.
Si ottengono, operando nel modo descritto, compresse a tre strati completamente rivestite, come evidenziato nella Figura 1.
9 - e - Abrasione parziale della filmatura: l'operazione viene .effettuata come descritto al punto 1 - e dell'Esempio 1.
9 - e - Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse finite viene utilizzata l'apparecchiatura 2 {descritta in USP XXII), paddle, operando a 100 r.p.ra. ed impiegando quale fluido di dissoluzione fluido intestinale simulato pH = 7?5 (secondo USP XXII, senza enzimi) a 37?C. La cessione del principio attivo viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 223 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602 della Advanced Products - Milano).
I risultati delle prove effettuate sono riprotati nella Tabella IX?.
TABELLA IX?
Tempo {min.) % rilasciata
30 37-9 6o 51.0 90 49-3 120 50.5
150 51-7
180 59.2
240 78.4
270 83.6
300 88.2
360 94.3
420 98.4
E* possibile evidenziare che dalle compresse preparate si ottiene una rapida cessione della prima quota [50% della dose) in circa 30 minuti, un intervallo durante il quale non viene rilasciato farmaco di circa 2 ore e la successiva rapida cessione della seconda quota di principio attivo dopo circa 3 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Claims (11)
- Rivendicazioni 1. Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive, comprendente tre strati sovrapposti dei quali: lo strato superiore contiene una sostanza attiva con formulazione tale da consentire un rilascio rapido, - lo strato intermedio non contiene sostanza attiva ed ? formulato in modo da interagire lentamente con il mezzo di dissoluzione, - lo strato;inferiore ha la stessa formulazione dello strato superiore, con la stessa sostanza attiva oppure con una sostanza attiva diversa, caratterizzata dal fatto che un film polimerico impermeabile costituito da un polimero insolubile o avente solubilit? ritardata nel tempo o avente solubilit? dipendente dal pH del mezzo riveste tutta la superficie ad eccezione di un'area limitata della faccia superiore.
- 2. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto strato superiore ha uno spessore da 0.5 a 5 mm e contiene da 1 a 90% in peso di sostanza attiva.
- 3. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto strato intermedio ha uno spessore da 0.1 a 4.5 a contiene da 1 a 90% in peso di sostanza polimerica gelificabile o solubile o erodibile.
- 4. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto strato inferiore contiene la stessa sostanza attiva dello strato superiore.
- 5. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto strato inferiore contiene una sostanza attiva diversa da quella contenuta in detto strato superiore.
- 6. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto rivestimento polimerico ? costituito da polimeri insolubili in acqua scelti fra etilcellulosa, polimero acrilico, polimero metacrilico, copolimero dell'acido acrilico e metacrilico, cellulosa aceto-propionato.
- 7- Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto rivestimento ? costituito da polimeri con solubilit? dipendente dal pH del mezzo scelti fra cellulosa aceto-ftalato, cellulosa trimellitato, cellulosa acetato-butirrato, copolimero dell'acido acrilico e metacrilico.
- 8. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che.detto rivestimento polimerico costituisce dallo 0.2 al 20% del peso totale della compressa finita.
- 9. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detta compressa rivestita parzialmente viene successivamente rivestita completamente con materiale polimerico solubile in acqua e in liquidi acquosi.
- 10. Procedimento per la preparazione di compresse per uso farmaceutico secondo la rivendicasz.ione 1, caratterizzato dal fatto che: a) si prepara una compressa costituita da detti tre strati sovrapposti nella quale la faccia superiore dello strato superiore presenta una porzione rilevata rispetto alla rimanente superficie della stessa faccia; b) la compressa ottenuta nello stadio a) viene rivestita completamente con un film polimerico impermeabile, e c) detta porzione rilevata viene asportata portando cos? a contatto con 1'ambiente la corrispondente superficie della composizione dello strato superiore.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10 caratterizzato dal fatto che detta asportazione della porzione rilevata ? realizzata mediante un'operazione di abrasione.
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