BRPI9915142B1 - Novo material farmacêutico no formato de pérolas com liberação controlada, respectivo método de produção e formulação de múltiplas inidades compreendendo o mesmo - Google Patents
Novo material farmacêutico no formato de pérolas com liberação controlada, respectivo método de produção e formulação de múltiplas inidades compreendendo o mesmo Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI9915142B1 BRPI9915142B1 BRPI9915142-1A BR9915142A BRPI9915142B1 BR PI9915142 B1 BRPI9915142 B1 BR PI9915142B1 BR 9915142 A BR9915142 A BR 9915142A BR PI9915142 B1 BRPI9915142 B1 BR PI9915142B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- layer
- polymer
- controlled release
- core
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para «PÉROLA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, FORMULAÇÃO DE MÚLTIPLAS UNIDADES, MÉTODO PARA PRODUÇÃO E USO DA REFERIDA PÉROLA". A presente invenção refere-se a um material farmacêutico no formato de pérolas, de liberação controlada da droga, e uma formulação contendo o dito material farmacêutico no formato de pérolas de liberação controlada e a um método para preparação do dito material.
Um tipo comum de material farmacêutico no formato de pérolas de liberação controlada, compreende um núcleo inerte, tal como uma esfera de açúcar, revestida com uma camada interna contendo a droga e uma camada de membrana externa que controla a liberação da droga da camada interna.
Um exemplo de tais materiais farmacêuticos no formato de pérolas de liberação controlada é descrito no documento de patente US-A-5.783.215, onde cada pérola compreende (i) uma unidade de núcleo de um material inerte solúvel ou insolúvel (ii) uma primeira camada sobre a unidade de núcleo compreendendo um ingrediente ativo disperso em um polímero hidrofílico (iii)uma segunda camada opcional de polímero hidrofílico cobrindo a primeira camada e (iv) uma camada de membrana mais externa efetiva para liberação controlada do ingrediente ativo.
No material farmacêutico no formato de pérolas de liberação controlada mencionado acima e no material farmacêutico no formato de pérolas similares, é comum se aplicar um "revestimento selante" na forma de uma pequena quantidade (por exemplo, de 1 a 3%) de um polímero solúvel em água, tal como hidróxipropilmetilcelulose (HPMC) ou polivinilpirrolidona (PVP), entre o núcleo inerte e a camada contendo o ingrediente ativo. A finalidade do mesmo é normalmente de isolar a droga da superfície do núcleo no caso da possibilidade de uma interação química droga-núcleo e/ou de amaciar a superfície do núcleo inerte, de modo que a área de superfície seja mais consistente de lote para lote, aperfeiçoando dessa forma a qualidade do revestimento quando a camada de droga e as camadas de membrana de liberação controlada forem aplicadas.
De acordo com a presente invenção, foi agora surpreendentemente descoberto que mediante aplicação de uma camada relativamente espessa de um polímero insolúvel em água ao núcleo inerte, tal como o revestimento selante, diversas outras vantagens podem ser obtidas, além das que foram mencionadas acima.
Inicialmente, no caso de um núcleo solúvel, por exemplo, como um núcleo de açúcar, a duração de tempo que a solução dentro da pérola se torna saturada com relação à droga, pode ser maximizada. Portanto, ao se evitar que o núcleo solúvel seja um reservatório para a dissolução da droga, o tempo relativo que uma solução saturada pode permanecer dentro da pérola durante o período de liberação, pode ser consideravelmente aumentado. Isso significa que será obtida uma fase de liberação de droga substancialmente maior que da ordem de zero (a fase quando a taxa de liberação da droga é essencialmente constante) e menor que na fase de liberação de droga indesejavelmente de declínio. Em outras palavras, geralmente o uso de uma camada de revestimento selante espesso irá permitir o perfil de liberação de droga ser alterado em um modelo previsível, em particular para drogas com uma solubilidade em água variando de um grau moderado a um alto grau. Igualmente, sem ocorrência da migração de droga dentro do revestimento selante, toda a droga irá obter a liberação.
Em segundo lugar, a influência potencial do material de núcleo na liberação da droga, em particular a pressão osmótica ou expansão do material de núcleo, que podería potencialmente provocar pressão interna e ruptura do filme, pode ser minimizada.
Em terceiro lugar, a fase substancial de retardo inicial (nenhuma ou uma quantidade muito pequena de liberação de droga anterior) que geralmente é observada com as pérolas de liberação controlada do estado da técnica, especialmente para diminuir as formulações de liberação quando a afluência de água é mais lenta, pode ser substancialmente reduzida ou eliminada, de modo relativamente independente da taxa de liberação em estado uniforme.
Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um material farmacêutico no formato de pérola, de liberação controlada, que compreende: (i) uma unidade de núcleo de um material substancialmente inerte solúvel em água ou expansível em água, tendo, (ii) uma primeira camada sobre a unidade de núcleo de um polímero substancialmente insolúvel em água; (iii) uma segunda camada cobrindo a primeira camada e contendo um ingrediente ativo; e (iv) uma terceira camada sobre a segunda camada do polímero, efetiva para liberação controlada do ingrediente ativo, em que a dita primeira camada é adaptada para controlar a penetração de água dentro do núcleo. 0 termo "controlar a penetração de água dentro do núcleo" conforme aqui usado, significa que afluência de água ao núcleo deve ser retardada de uma maneira controlada, em uma tal proporção que o perfil de liberação de droga será alterado de um modo previsível. Portanto, enquanto em muitos casos pode ser preferido que a penetração da água no núcleo seja substancialmente ou completamente eliminada, em outros casos, pode ser aceito uma determinada afluência controlada de água no núcleo. A primeira camada de material insolúvel em água acima mencionada pode também servir para proporcionar integridade mecânica ao núcleo.
Opcionalmente, a terceira camada acima mencionada ou camada de liberação controlada é revestida com uma ou mais camadas adicionais de um polímero solúvel ou insolúvel em água, por exemplo, um polímero solúvel não termoplástico, para diminuir a pegajosidade das pérolas para subsequente processamento, tal como cura e enchimento dentro de cápsulas ou um revestimento secundário funcional, tal como um revestimento entérico que retarda o início da liberação da droga. Opcionalmente, tal camada adicional pode conter a droga para imediata liberação.
Normalmente, a primeira camada (ii) acima, constitui mais que cerca de 2% (peso/peso) da composição final do material farmacêutico no formato de pérola, preferencialmente mais que cerca de 3% (peso/peso), por exemplo, de cerca de 3% a cerca de 80% (peso/peso). A quantidade da segunda camada (iii) acima, normalmente constitui cerca de 0,05 a cerca de 60% (peso/peso), preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 30% (peso/peso) da composição final do material farmacêutico no formato de pérola. A quantidade da terceira camada (iv) acima, normalmente constitui cerca de 1 a cerca de 50% (peso/peso), preferencialmente cerca de 2 a cerca de 25% (peso/peso) da composição final do material farmacêutico no formato de pérola. A unidade de núcleo tipicamente apresenta um tamanho na faixa de cerca de 0,05 a cerca de 2 mm.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma formulação de múltiplas unidades compreendendo o dito material farmacêutico no formato de pérolas, de liberação controlada, tais como uma cápsula ou comprimido. 0$ núcleos são constituídos preferencialmente de um material solúvel ou expansível em água, podendo ser quaisquer de tais materiais que são convencionalmente usados como núcleos ou quaisquer outros materiais solúveis ou expansíveis em água, farmaceuticamente aceitáveis, feitos na forma de pérolas ou grânulos. Especificamente, as pérolas são esferas de sacarose/amido (Esferas de Açúcar NF), cristais de sacarose ou esferas extrudadas e secas tipicamente compreendidas de excipientes, tais como celulose microcristalina e lactose. 0 material substancialmente insolúvel em água na primeira camada ou camada de revestimento selante, é geralmente um polímero formador de filme "insolúvel GI" ou "parcialmente insolúvel GI" (látex ou dissolvido em um solvente). Como exemplos, podem ser mencionados etilcelulose, acetato de celulose, butirato acetato de celulose, polimetacrilatos, como copolímero de acrilato de etila/metacrilato de metila (Eudragit NE-30-D) e copolímero de metacrilato de amônio dos tipos A e B (Eudragit RL30D e RS30D) e elastômeros de silicone. Normalmente é usado um plastificante junto com o polímero. Exemplos de plastificantes incluem: dibutilsebacato, propilenoglicol, citrato de trietila, citrato de tributila, óleo de mamona, monoglicerídios acetilados, acetil trietilcitrato, acetil butilcitrato, dietil ftalato, dibutil ftalato, triacetina, óleo de coco fracionado (triglicerídios de cadeia média). A segunda camada compreendendo o ingrediente ativo pode ser compreendida do ingrediente ativo (droga) com ou sem um polímero como ligante. 0 ligante, quando usado, é normalmente hidrofílico, mas pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Exemplos de polímeros que podem ser usados na segunda camada contendo a droga ativa incluem os polímeros hidrofílicos, tais como polivinilpirrolidona (PVP), os polialquilenoglicóis, tais como polietilenoglicol, gelatina, álcool polivinílico, amido e derivados do mesmo, os derivados de celulose, tais como hidróxipropilmetil celulose (HPMC), hidróxipropil celulose, carbóximetil celulose, metil celulose, etil celulose, hidróxietil celulose, carbóxietil celulose, carbóximetilhidróxietil celulose, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos ou quaisquer outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis.
Uma ampla variedade de agentes terapeuticamente ativos pode ser usada em conjunto com a presente invenção. Enquanto o agente terapêutico normalmente é uma droga de dose baixa ou média, também as drogas de alta dose podem ser contempladas para uso na presente invenção. 0 agente terapêutico é preferencialmente uma droga solúvel ou moderadamente solúvel em água (por exemplo, tendo uma solubilidade correspondente de menos de 1 a cerca de 30 ml de água por grama de soluto, a uma temperatura entre 15°C e 25°C. A proporção de droga para o polímero hidrofílico na segunda camada se situa normalmente na faixa de 1:100 a 100:1 (peso/peso).
Polímeros adequados para uso na terceira camada ou membrana, para controle da liberação de droga, podem ser selecionados dentre polímeros insolúveis em água ou polímeros com solubilidade dependente do pH, tal como por exemplo, etil celulose, ftalato de hidróxipropilmetil celulose, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, polimetacrilatos, ou misturas dos mesmos, opcionalmente combinados com plastificantes, tais como aqueles mencionados acima. Opcionalmente, a camada de liberação controlada compreende, além dos polímeros acima, outra(s) substância(s) com diferentes características de solubilidade, para ajustar a permeabilidade e dessa forma a taxa de liberação da camada de liberação controlada.
Exemplos de polímeros que podem ser usados como modificadores, junto com por exemplo, etil celulose, incluem: HPMC, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, metil celulose, carbóximetil celulose, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona (PVP), álccol polivinílico, polímeros com solubilidade dependente do pH, tais como ftalato de acetato de celulose ou copolímero de metacrilato de amônio e copolímero de ácido metacrílico, ou misturas dos mesmos. Aditivos como sacarose, lactose e tensoativos de classificação farmacêutica podem também ser incluídos na camada de liberação controlada, se desejado.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método para produção de material farmacêutico no formato de pérolas, de liberação controlada e respectiva formulação. Esse método compreende as seguintes etapas: a) aplicação de uma unidade de núcleo de um material substancialmente solúvel em água ou expansível em água; b) aplicação de uma primeira camada de um polímero substancialmente insolúvel em água ao dito núcleo; c) aplicação sobre a dita primeira camada, de uma segunda camada compreendendo um ingrediente ativo e opcionalmente um ligante de polímero; e d) aplicação sobre a dita segunda camada, de uma terceira camada de polímero, efetiva para liberação controlada do ingrediente ativo; em que a quantidade de material na dita primeira camada é selecionada para proporcionar uma espessura de camada que permita o controle da penetração de água dentro do núcleo.
Opcionalmente, o método compreende a etapa adicional de aplicar uma ou mais camadas adicionais de polímero ao núcleo, conforme mencionado acima. A preparação da formulação de múltiplas unidades compreende a etapa adicional de transformar as pérolas preparadas em uma formulação farmacêutica, tal como através de enchimento de uma predeterminada quantidade de pérolas em uma cápsula ou comprimindo as pérolas em comprimidos.
As operações de formação de camadas ou de revestimento são preferencialmente realizadas mediante pulverização de uma solução ou dispersão dos respectivos materiais de camada sobre o núcleo, preferencialmente em um aparelho de revestimento de leito fluido.
Após a etapa final de revestimento, as pérolas são opcionalmente "curadas", normalmente no sistema de leito fluido ou em um sistema secador do tipo bandeja, mediante aquecimento a uma temperatura de cerca de 30-80°C, durante, por exemplo, 30 a 180 minutos. Adequadamente, as pérolas são depois resfriadas a uma temperatura abaixo de cerca de 35°C, antes de interromper o processo. A formulação farmacêutica da invenção pode ser administrada oralmente. Um exemplo da classe de compostos que pode ser usada como ingrediente ativo na presente invenção compreende os compostos de 3,3-difenilpropilaminas, divulgados nos documentos de patentes U.S. de Nos. 5.382.600, 5.559.269 e 5.686.464 (cuja inteira divulgação dos mesmos é aqui incorporada por meio dessas referências), que apresentam a fórmula geral: onde Ri significa hidrogênio ou metila; R2/ R3 e R4 independentemente significam hidrogênio, metila, metóxi, hidróxi, hidróximetila, carbamoila, sulfamoíla ou halogênio; e X representa um grupo amino terciário -NR5,R6/ onde R5 e R6 significam grupos hidrocarbila não aromáticos, que podem ser idênticos ou diferentes, especialmente Ci-Cô alquila ou adamantila e que juntos contêm pelo menos três, preferencialmente pelo menos quatro átomos de carbono e cada qual podendo ser portador de um substituinte hidróxi e em que R5 e R6 podem formar um anel junto com o nitrogênio da amina, preferencialmente um anel não aromático, que não apresenta nenhum heteroátomo diferente do nitrogênio da amina, seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis e quando os compostos puderem se apresentar na forma de isômeros óticos, mistura racêmica e enantiômeros individuais. Um exemplo específico de tal composto é a tolterodina, isto é, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina, assim como o correspondente enantiômero-(S), o racemato e os metabólitos ativos de 5-hidróximetila, formas de pró-medicamentos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Análogos úteis dos compostos acima são divulgados no documento de patente WO 98/43942 (cuja inteira divulgação é aqui incorporada por meio dessa referência) Os compostos acima assim como os últimos compostos, apresentam atividade anticolinérgica e podem ser usados para tratamento, dentre outras doenças, de distúrbios urinários, incluindo o distúrbio de bexiga superativa, com freqüência de atos de urina. A condição doentia de bexiga superativa provoca o surgimento de urina freqüente, conhecido como incontinência urinária. Os distúrbios de bexiga superativa também incluem a nocturia, isto é, o despertar à noite para urinar. Embora a bexiga superativa esteja associada com a instabilidade do músculo detrusor, os distúrbios do funcionamento da bexiga podem também ser devido à neuropatia do sistema nervoso central (hiperreflexia do detrusor), incluindo lesões da coluna espinal e do cérebro, tais como esclerose múltipla e derrame cerebral. Os sintomas da bexiga superativa podem também resultar, por exemplo, da obstrução da saida da bexiga de pessoas do sexo masculino (normalmente devido à hipertrofia prostática), cistite intersticial, edema local e irritação devido a câncer focal da bexiga, cistite de radiação devido à radioterapia do pélvis e cistite. Os compostos apresentam também atividade espasmolitica e podem ser de utilidade para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, incluindo hiperatividade gastrointestinal .
De forma especifica, as pérolas e a formulação de múltiplas unidades, respectivamente, de acordo com a presente invenção, têm demonstrado serem bastante adequadas para administração da droga de tolterodina acima mencionada, cujo nome químico é (R)-N,N-diisopropil-3- (2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina, podendo, do mesmo modo serem adequadas para administração de seus compostos correlatos, isto é, o principal metabólito ativo da tolterodina, isto é, (R)-N, N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-' hidróximetilfenil)-3-fenilpropilamina; o correspondente enantiômero (S) da tolterodina, isto é, (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina; o metabólito de 5-hidróximetil do enantiômero (S), isto é, (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-hidróximetilfenil)-3-fenilpropilamina; assim como o correspondente racemato da tolterodina, isto é, (R,S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina; e formas de pró-medicamento e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. A tolterodina é comercializada para o tratamento de bexiga tendo urina superativa ou instável, com sintomas incluindo incontinência urinária, urgência e freqüência urinária. 0 metabólito de 5-hidróximetil de tolterodina mencionado acima, contribui de forma significativa para o efeito terapêutico da tolterodina. Uma característica que se destaca da tolterodina é que a mesma apresenta efeitos colaterais consideravelmente menores que os das drogas convencionais previamente usadas, tal como oxibutinina, especialmente com relação à propensão de causar secura da boca.
Quando a tolterodina é o ingrediente ativo no material farmacêutico no formato de pérolas de liberação controlada, a fração do ingrediente ativo que é liberada in vitro é preferencialmente não maior que cerca de 30% após 1 hora, de cerca de 40 a cerca de 85% após 3 horas e não menor que cerca de 80% após 7 horas. A administração da formulação de liberação controlada de acordo com a presente invenção, permite uma liberação bem controlada da tolterodina e dessa forma um nivel de soro substancialmente constante da porção ou porções ativas a serem mantidas no paciente durante pelo menos 24 horas. O termo "porção ou porções ativas" significa, no caso da tolterodina e seus compostos correlatos, a soma de concentrações livres ou não ligadas (isto é, proteína não ligada) de (i) tolterodina e metabólito ativo da mesma, quando a tolterodina (ou a forma de pró-medicamento) é administrada; (ii) tolterodina e metabólito ativo da mesma e/ou enantiômero (S) da tolterodina e metabólito ativo da mesma, quando o correspondente racemato (ou forma de pró-medicamento) é administrado; ou (iii) metabólito ativo, quando o metabólito de (R)-5-hidróximetil de tolterodina (ou forma de pró-medicamento) é administrado; ou (iv) o enantiômero (S) da tolterodina e metabólito ativo da mesma, quando o enantiômero (S) (ou pró-medicamento) é administrado; ou (v) metabólito ativo de (S) , quando o metabólito de (S)-5-hidróximetil é administrado. 0 termo "substancialmente constante" com relação ao nível de soro da porção ou porções ativas, significa que o perfil de soro após a administração da formulação de liberação controlada não exibe essencialmente quaisquer valores de pico. Isso pode também ser expresso matematicamente pela referência ao "índice de flutuação" (FI) para a concentração de soro da porção ativa (não ligada)(ou soma das porções ativas quando relevante), onde o índice de flutuação é calculado como: FI = (Cmax - Cmin)/AUCx/x onde Cmax e Cmin representam as concentrações máxima e mínima, respectivamente, da porção ativa, AUCx é a área sob o perfil de concentração do soro (concentração versus curva do tempo) e x é a extensão do intervalo de dosagem durante o tempo x. A formulação de liberação controlada de acordo com a presente invenção, facilmente permite um índice de flutuação médio (em que n é pelo menos 30) que não é superior a cerca de 2,0, mais preferencialmente que não é superior a cerca de 1,5, particularmente não superior a cerca de 1,0, por exemplo, não superior a cerca de 0,8.
Para a tolterodina e seu metabólito de 5-hidróximetil, a exposição de 24 horas expressa como porção ativa não ligada de AUC (tolterodina mais metabólito) é normalmente na faixa de cerca de 5 a cerca de 150 nM*h, preferencialmente de cerca de 10 a cerca de 120 nM*h, dependendo da dosagem necessária do paciente em particular. Os limites indicados se baseiam no cálculo das concentrações não ligadas da porção ativa, supondo uma fração não ligada de 3,7% para a tolterodina e de 36% para o metabólito de 5-hidróximetil (Nilvebrant L. e outros, Life Sciences, Vol. 60, Nos. 13/14 (1997) 1129-1136).
De forma correspondente, para a tolterodina e seu metabólito de 5-hidróximetil, a média de soro não ligado (do sangue) ou níveis de plasma da porção ativa (tolterodina mais metabólito) se situam normalmente na faixa de cerca de 0,2 a cerca de 6,3 nM, preferencialmente na faixa de cerca de 0,4 a cerca de 5,0 nM. A tolterodina, seu correspondente enantiômero (S) e racemato e a preparação dos mesmos são descritos, por exemplo, no documento de patente acima mencionado U.S. No. 5.382.600. Para uma descrição do metabólito ativo (R)-5-hidróximetil da tolterodina (assim como do metabólito de (S)-5-hidróximetil), pode ser preferido consultar o documento de patente acima mencionado U.S. No. 5.559.269. O enentiômero (S), sua atividade espamolitica anticolinérgica e uso no tratamento de distúrbios urinários e gastrointestinais, são descritos no documento de patente WO 98/03067. A invenção será agora descrita em maiores detalhes com referência aos seguintes exemplos não limitativos. Será feito referência também aos desenhos anexos, em que: - a figura 1 representa um diagrama mostrando a fração da droga liberada versus o tempo, para as pérolas de tolterodina de acordo com o Exemplo 1 abaixo, com diferentes espessuras do revestimento selante; e - a figura 2 representa um diagrama mostrando a fração da droga liberada versus o tempo, para as pérolas de tolterodina de acordo com o Exemplo 1 abaixo, com 14% (peso/peso) e 0% (peso/peso) do revestimento selante, respectivamente. A composição do polímero na terceira camada das pérolas com 0% de revestimento selante foi ajustada, a fim de produzir uma liberação de droga aproximadamente similar à inicial, como das pérolas com 14% de revestimento selante.
Exemplo 1 Uma exemplo de material farmacêutico no formato de pérola, contendo L-tartrato de tolterodina como ingrediente ativo, apresenta a seguinte estrutura: Núcleo: Esfera de açúcar contendo amido, de diâmetro de cerca de 0,8 mm (comercialmente disponível), compreendendo 73% peso/peso da pérola final; finalidade: substrato de revestimento;
Primeira Camada: "Revestimento selante" Surelease® (Surelease® é uma dispersão aquosa de um revestimento de filme, com cerca de 25% de sólidos, consistindo principalmente de etilcelulose plastificada com óleo de coco fracionado e fabricada pela Colorcon Inc., USA); compreende cerca de 12% peso/peso da pérola final; finalidade: proporcionar mais consistência à superfície do núcleo; durante a fase de liberação da droga, maximiza o tempo que a droga é saturada dentro da pérola e minimiza os efeitos osmóticos; controla a velocidade de liberação da droga junto com a terceira camada;
Segunda Camada: L-tartrato de tolterodina/hidróxipropil- metilcelulose (HPMC); compreende cerca de 3% peso/peso da pérola final; proporção de tolterodina para HPMC é de 5:1; finalidade: suprimento da droga;
Terceira Camada: Surelease®/HPMC; compreende cerca de 12% peso/peso da pérola final; proporção de Surelease®:HPMC é de 6:1; finalidade: controle da velocidade de liberação da droga.
As pérolas com um revestimento de três camadas tendo as características acima foram preparadas como segue 1200 g de esferas de açúcar, com malha de 20-25, foram carregadas em um leito de fluido Wurster e sequencialmente revestidas a uma temperatura de produto nominal de 36 a 40°C, com os seguintes três líquidos de revestimento: (1) um líquido de revestimento selante Surelease®, preparado mediante mistura de 788 g de Surelease® com 563 g de água purificada; (2) uma solução contendo uma droga preparada inicialmente mediante dissolução de 35,0 g de L-tartrato de tolterodina em 2190 g de água purificada e depois mistura da solução com 6, 6 g de hidróxipropilmetil celulose (HPMC) 5 cP; e (3) um líquido de revestimento de liberação constante, preparado mediante mistura de 29 g de HPMC 2cP com 375 g de água purificada e depois mistura com 695 g de Surelease®.
Após secagem em bandeja durante 3 horas a 70°C, as esferas revestidas foram enchidas em cápsulas de gelatina dura de tamanho #4 ou tamanho #3, para obter 2 mg e 4 mg de cápsulas de L-tartrato de tolterodina, respectivamente, da composição: Opcionalmente, pode ser aplicada uma quarta camada ao material farmacêutico no formato de pérolas, antes da secagem através do revestimento Wurster.
Quarta Camada: HPMC; compreende cerca de 1% peso/peso da pérola final; finalidade: diminuir a pegajosidade das pérolas para subsequente processamento (cura e enchimento da cápsula).
No caso do material farmacêutico no formato de pérolas descrito acima, a dita quarta camada pode ser aplicada com uma solução de revestimento preparada mediante dissolução de 16,4 g de HPMC em 234 g de água.
Pesquisa do Efeito da Espessura do Revestimento Selante 0 efeito da espessura do revestimento selante com relação à liberação da droga foi testado como segue.
Quatro lotes de pérolas de malha de 20-25, foram preparados, contendo: (i) uma camada de revestimento selante Surelease®, em um nível de 0, 2, 10, ou 14%; (ii) uma camada de HPMC/droga (L-tartrato de tolterodina) em um nível de 4% (proporção da droga:HPMC = 5:4); (iii) uma camada de Surelease®/HPMC em um nível de 10% (proporção de Surelease para HPMC = 6:1); e (iv) uma camada final de HPMC em um nível de 1%. Estas camadas foram preparadas essencialmente conforme descrito acima e curadas 1 hora a 70°C.
Deve ser observado que o nível de revestimento para a camada (i) é expresso em relação à soma do núcleo mais revestimento selante, enquanto os níveis de revestimento para as camadas (ii-iv) são expressos em relação ao peso final da pérola revestida.
Um quinto lote de pérolas também foi fabricado de modo idêntico ao lote de 0% de revestimento selante descrito acima, com exceção de que a terceira camada de revestimento foi modificada (aumento na proporção da camada de Surelease®:HPMC de 6:1 para 11:1), de modo que a taxa inicial de liberação de droga foi similar à da formulação de 14% de revestimento selante descrita acima. A liberação de droga in vitro a 37°C, foi medida em um tampão de fosfato com pH de 6,8, com adição de cloreto de potássio 0,22 M. Para isso, foi usado o aparelho de teste de dissolução USP (1). Os resultados são mostrados nos diagramas das figuras 1 e 2. Conforme mostrado na figura 1, na medida em que o revestimento selante se torna mais espesso, a taxa de liberação de droga diminui e se torna mais próximo da ordem de zero. A figura 2 mostra a comparação da formulação de 0% de revestimento selante (proporção de Surelease®:HPMC de 11:1), com a formulação de 14% de revestimento selante (proporção de Surelease®:HPMC de 6:1). Pode ser visto que após um breve periodo de retardamento observado pelas pérolas com 0% de revestimento selante, as taxas iniciais de liberação de droga são similares. Entretanto, após 15-20% da droga ser liberada, a taxa de liberação das pérolas com 0% de revestimento selante diminui, enquanto a taxa de liberação das pérolas com 14% de revestimento selante permanece extremamente na ordem de zero. De fato, para as pérolas com 0% de revestimento selante, a taxa de liberação entre 45 e 60% é apenas aproximadamente a metade taxa de liberação inicial (primeiros 20%). Comparativamente, para o lote de 14% de revestimento selante, a faixa entre 45 e 60% de taxa de liberação é idêntica à taxa que ocorre nos primeiros 20%.
De uma maneira análoga ao procedimento descrito no Exemplo 1 acima, outras formulações de exemplos de material farmacêutico no formato de pérolas contendo L-tartrato de tolterodina como ingrediente ativo, foram preparadas conforme descrito nos Exemplos 2 e 3 abaixo.
Exemplo 2 400 g de esferas de açúcar (20-25 de malha, edward Mendell Co., USA) foram carregadas em um dispositivo de revestimento de leito fluido de pulverização superior (Nica, Suécia) e revestidas com Surelease® e após isso, curadas em um gabinete de secagem a 70°C durante 5 horas. A seguir, foi pulverizada sobre os núcleos revestidos uma' solução de L-tartrato de tolterodina e hidróxipropil celulose (HPC).
As esferas obtidas foram depois revestidas com uma mistura de etilcelulose, hidróxipropil celulose e citrato de trietila (plastificante). Os materiais de revestimento foram dissolvidos em uma mistura de diclorometano em etanol.
As pérolas resultantes apresentaram a seguinte composição expressa em % (peso/peso): As esferas obtidas mostraram uma liberação prolongada do composto de L-tartrato de tolterodina durante pelo menos 10 horas. A taxa de liberação foi substancialmente constante.
Exemplo 3 4800 g de esferas de açúcar (18-20 de malha, Mendell, USA) , foram revestidas em um leito fluido Wurster com Surelease®, com um ganho teórico de peso de 10% e após isso submetidas à cura em um gabinete de secagem a 60°C, durante 6 horas. A seguir, uma solução de L-tartrato de tolterodina e hidróxipropilmetil celulose (HPMC) em água foi pulverizada sobre 1200 g de núcleos de esferas revestidos. 1000 g de esferas obtidas foram depois revestidas mediante pulverização com uma dispersão aquosa de um látex reticulado de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade de hidroxila (PDMS, Dow Corning, USA) e silica coloidal (Dow Corning, USA), com um ganho teórico de peso de 15%.
As pérolas resultantes apresentaram a seguinte composição expressa como % (peso/peso).
As esferas obtidas mostraram uma liberação prolongada do composto de L-tartrato de tolterodina durante pelo menos 11 horas. A taxa de liberação foi praticamente constante.
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência a modalidades específicas da mesma, deve ser entendido que a invenção não se restringe de nenhum modo a tais modalidades. Ao contrário, deverá ser entendido por aqueles especialistas na técnica que diversas modificações, mudanças, substituições e omissões poderão ser feitas sem que seja afastado o conceito básico da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.
Claims (15)
1. Pélete de liberação controlada, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) uma unidade de núcleo de um material inerte, o material inerte compreendendo pelo menos um de sacarose/amido, cristais de sacarose, celulose microcristalina e lactose microcristalina; (ii) uma primeira camada sobre a unidade de núcleo de um polímero, o polímero compreendendo pelo menos um de etil celulose, acetato de celulose, butirato acetato de celulose, polimetacrilatos, como copolímero de acrilato de etila/metacrilato de metila e copolímero de metacrilato de amônio dos tipos A e B, e elastômeros de silicone; (iii) uma segunda camada cobrindo a primeira camada e contendo tolterodina ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; e (iv) uma terceira camada de polímero sobre a segunda camada efetiva para liberação controlada do ingrediente ativo, em que a dita primeira camada é adaptada para permitir a penetração controlada de água dentro do núcleo.
2. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de polímero na dita primeira camada é suficiente para retardar substancialmente a penetração de água dentro do núcleo.
3. Pélete de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a espessura da dita primeira camada é suficiente para afetar a taxa de liberação de droga do material farmacêutico no formato de péletes.
4. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade da primeira camada compreende de 3% (peso/peso) a 80% (peso/peso) da composição final do material farmacêutico no formato de péletes.
5. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade da dita segunda camada normalmente compreende de 0,05 a 60% (peso/peso), preferencialmente de 0,1 a 30% (peso/peso) da composição final de material farmacêutico no formato de péletes.
6. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade da dita terceira camada normalmente compreende de 1 a 50% (peso/peso), preferencialmente de 2 a 25% (peso/peso) da composição final de material farmacêutico no formato de péletes.
7. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a dita terceira camada de polímero é revestida com uma quarta camada de um polímero solúvel em água.
8. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fração do ingrediente ativo que é liberado in vitro não é superior a 30% após 1 hora, de 40 a 85% após 3 horas e não inferior a 80% após 7 horas.
9. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o material de polímero da dita primeira camada compreende etil celulose.
10. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dita segunda camada compreende hidroxipropilmetil celulose como ligante.
11. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o material de polímero da dita terceira camada compreende uma combinação de hidroxipropilmetil celulose e etil celulose.
12. Pélete de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a unidade de núcleo apresenta um tamanho de 0,05 a 2 mm.
13. Formulação de múltiplas unidades, caracterizada pelo fato de que compreende péletes de liberação controlada como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Formulação de múltiplas unidades de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que se constitui de uma cápsula.
15. Método para produção de pélete de liberação controlada como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) aplicação de uma unidade de núcleo de um material substancialmente solúvel em água ou expansível em água; b) aplicação de uma primeira camada de um polímero substancialmente insolúvel em água ao dito núcleo; c) aplicação sobre a dita primeira camada, de uma segunda camada compreendendo um ingrediente ativo e opcionalmente um ligante de polímero; e d) aplicação sobre a dita segunda camada, de uma terceira camada de polímero, efetiva para liberação controlada do ingrediente ativo; em que a quantidade de material na dita primeira camada é selecionada para proporcionar uma espessura de camada que permita o controle da penetração de água dentro do núcleo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803871A SE9803871D0 (sv) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Therapeutic method and formulation |
| PCT/SE1999/001463 WO2000012069A1 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-26 | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release |
| PCT/SE1999/002052 WO2000027364A1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-11 | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR9915142A BR9915142A (pt) | 2001-08-07 |
| BRPI9915142B1 true BRPI9915142B1 (pt) | 2015-08-25 |
| BRPI9915142B8 BRPI9915142B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=20413266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI9915142A BRPI9915142B8 (pt) | 1998-11-11 | 1999-11-11 | novo material farmacêutico no formato de pérolas com liberação controlada, respectivo método de produção e formulação de múltiplas inidades compreendendo o mesmo |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911217B1 (pt) |
| EP (1) | EP1128819B1 (pt) |
| JP (1) | JP3616011B2 (pt) |
| KR (1) | KR100467384B1 (pt) |
| CN (1) | CN1169522C (pt) |
| AP (1) | AP1323A (pt) |
| AR (1) | AR027815A1 (pt) |
| AT (1) | ATE247458T1 (pt) |
| AU (1) | AU762410B2 (pt) |
| BG (1) | BG65149B1 (pt) |
| BR (1) | BRPI9915142B8 (pt) |
| CA (1) | CA2350061C (pt) |
| CZ (1) | CZ299582B6 (pt) |
| DE (1) | DE69910604T2 (pt) |
| DK (1) | DK1128819T3 (pt) |
| EA (1) | EA005074B1 (pt) |
| EE (1) | EE05232B1 (pt) |
| ES (1) | ES2204193T3 (pt) |
| GE (1) | GEP20022833B (pt) |
| HK (1) | HK1040917B (pt) |
| HR (1) | HRP20010333B1 (pt) |
| HU (1) | HU226582B1 (pt) |
| ID (1) | ID30039A (pt) |
| IL (1) | IL142809A0 (pt) |
| IS (1) | IS2370B (pt) |
| MA (1) | MA25325A1 (pt) |
| MY (1) | MY122195A (pt) |
| NO (1) | NO331399B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ511430A (pt) |
| OA (1) | OA11673A (pt) |
| PL (1) | PL195780B1 (pt) |
| PT (1) | PT1128819E (pt) |
| RS (1) | RS49891B (pt) |
| SE (1) | SE9803871D0 (pt) |
| SI (1) | SI1128819T1 (pt) |
| SK (1) | SK284758B6 (pt) |
| TW (2) | TWI222879B (pt) |
| UA (1) | UA57165C2 (pt) |
| WO (1) | WO2000027364A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200103575B (pt) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU728395B2 (en) * | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| US8563522B2 (en) | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| EP0957073A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| CN100353935C (zh) * | 1999-11-11 | 2007-12-12 | 法马西雅公司 | 含托特罗定的药物制剂及其应用 |
| MXPA05002302A (es) * | 2002-08-28 | 2005-06-08 | Pharmacia Corp | Composicion liquida oral de tolterodina. |
| US8168170B2 (en) | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| MXPA05007767A (es) * | 2003-01-22 | 2006-01-31 | Pfizer Health Ab | Dosis reducida de tolterodina y otros agentes antimuscarinicos para tratar trastornos urinarios. |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| ATE493981T1 (de) | 2003-11-04 | 2011-01-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Einmal tägliche dosierformen von trospium |
| US8709476B2 (en) | 2003-11-04 | 2014-04-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
| US20050158294A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US20050152884A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US8894991B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| EP1836156A1 (en) * | 2005-01-10 | 2007-09-26 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
| PL1885383T3 (pl) | 2005-05-31 | 2017-06-30 | Iams Europe B.V. | Kocie probiotyczne bifidobakterie |
| WO2006130187A1 (en) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | The Iams Company | Feline probiotic lactobacilli |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US8298574B2 (en) | 2006-01-18 | 2012-10-30 | Intec Pharma Ltd. | Method and apparatus for forming delivery devices for oral intake of an agent |
| CA2882048C (en) | 2006-02-03 | 2020-03-24 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
| KR100714058B1 (ko) * | 2006-02-06 | 2007-05-02 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 톨테로딘 엘-주석산염의 서방형 경구투여 조성물 및 이의 제조 방법 |
| KR20080099334A (ko) * | 2006-02-24 | 2008-11-12 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 메토프로롤 숙시네이트 서방정 및 이의 제조 방법 |
| MX2008011952A (es) * | 2006-03-21 | 2008-10-01 | Teva Pharma | Formulacion de liberacion controlad de tolterodina. |
| EP1839649A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-03 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Coated formulations for tolterodine |
| CN101453993A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
| WO2007122015A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Synthon B.V. | Tolterodine beads |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| EP2026766A1 (en) | 2006-05-17 | 2009-02-25 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
| ES2497494T3 (es) | 2006-06-21 | 2014-09-23 | Opko Renal, Llc | Método de tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario |
| JP2008007458A (ja) * | 2006-06-29 | 2008-01-17 | Freunt Ind Co Ltd | レイヤリング用核粒子とその製造方法 |
| MX2009005478A (es) | 2006-11-27 | 2009-08-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de heteroarilamida. |
| JP5799299B2 (ja) | 2007-02-01 | 2015-10-21 | ザ・アイムス・カンパニーＴｈｅ Ｉａｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ | ブドウ糖代謝拮抗物質、アボカド又はアボカド抽出物を使用する、哺乳動物における炎症及びストレスの低下方法 |
| WO2008134523A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Proventiv Therapeutics, Llc | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
| KR20190028822A (ko) | 2007-04-25 | 2019-03-19 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물 |
| WO2009047644A2 (en) | 2007-04-25 | 2009-04-16 | Cytochroma Inc. | Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency |
| US20090017111A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-15 | Van Den Heuvel Dennie J M | Tolterodine bead |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8871275B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-28 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| PL2187873T3 (pl) * | 2007-08-13 | 2019-01-31 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania |
| US20090192228A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| CA2629099A1 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-01 | Pharmascience Inc. | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations |
| US8962239B2 (en) | 2008-04-02 | 2015-02-24 | Opko Renal, Llc | Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders |
| WO2009140557A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Capricorn Pharma, Inc. | Modified release tolterodine formulations |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| AU2010277207B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-06-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| WO2011061616A2 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Micro Labs Limited | Extended release compositions containing tolterodine and process for preparing the same |
| WO2011095388A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Synthon Bv | Tolterodine bead |
| JO3112B1 (ar) | 2010-03-29 | 2017-09-20 | Ferring Bv | تركيبة دوائية سريعة التحلل |
| JP5736031B2 (ja) | 2010-03-29 | 2015-06-17 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | 速溶解性医薬組成物 |
| PT2552484T (pt) | 2010-03-29 | 2020-04-03 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides |
| US8748433B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | β3 adrenergic receptor agonists |
| US20120040008A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| US20120289560A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Theravida, Inc. | Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
| GR1007628B (el) | 2011-07-27 | 2012-06-29 | Φαρματεν Αβεε, | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμουσκαρινικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| AU2012307530B2 (en) | 2011-09-16 | 2016-12-08 | Ferring B.V. | A fast dissolving pharmaceutical composition |
| WO2013047795A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | アステラス製薬株式会社 | 粒子状医薬組成物 |
| AU2013289403B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-05-11 | Ferring B.V. | Diclofenac formulations |
| WO2014047477A2 (en) * | 2012-09-20 | 2014-03-27 | Sks Ocular, Llc | Multilayer biodegradable microparticles for sustained release of therapeutic agents |
| TW201422254A (zh) | 2012-11-21 | 2014-06-16 | Ferring Bv | 用於速釋及延釋的組成物 |
| US20150306170A1 (en) * | 2012-11-21 | 2015-10-29 | Ferring B.V. | Composition for immediate and extended release |
| WO2014159051A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable bioactive substances and methods of making |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| US11571390B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-02-07 | Othemo Life Sciences, Inc. | Abuse deterrent compositions and methods of use |
| AU2014246617A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| EP3193925A2 (en) | 2014-08-07 | 2017-07-26 | OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
| CA3018328A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| EP3431107A4 (en) * | 2016-02-23 | 2019-11-13 | Nipro Corporation | PARTICULARS OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MOUTH-DISTURBING PREPARATION THEREOF |
| IL290855B1 (en) | 2016-03-28 | 2024-02-01 | Eirgen Pharma Ltd | Treatment methods using vitamin D |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1144911B (it) * | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
| JPH07107450A (ja) | 1993-10-08 | 1995-04-21 | Hitachi Ltd | 情報通信装置 |
| JP3453186B2 (ja) | 1994-04-14 | 2003-10-06 | 共和薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| US5645858A (en) * | 1994-10-06 | 1997-07-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| AU728395B2 (en) | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
-
1998
- 1998-11-11 SE SE9803871A patent/SE9803871D0/xx unknown
-
1999
- 1999-11-11 SK SK625-2001A patent/SK284758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 CN CNB998132160A patent/CN1169522C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 GE GEAP19995939A patent/GEP20022833B/en unknown
- 1999-11-11 RS YUP-331/01A patent/RS49891B/sr unknown
- 1999-11-11 IL IL14280999A patent/IL142809A0/xx unknown
- 1999-11-11 NZ NZ511430A patent/NZ511430A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 PT PT99971702T patent/PT1128819E/pt unknown
- 1999-11-11 EE EEP200100254A patent/EE05232B1/xx unknown
- 1999-11-11 KR KR10-2001-7005879A patent/KR100467384B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-11 MY MYPI99004911A patent/MY122195A/en unknown
- 1999-11-11 HU HU0105038A patent/HU226582B1/hu unknown
- 1999-11-11 EA EA200100538A patent/EA005074B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 DE DE69910604T patent/DE69910604T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 JP JP2000580595A patent/JP3616011B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 CZ CZ20011627A patent/CZ299582B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 EP EP99971702A patent/EP1128819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 UA UA2001042824A patent/UA57165C2/uk unknown
- 1999-11-11 PL PL99348612A patent/PL195780B1/pl unknown
- 1999-11-11 DK DK99971702T patent/DK1128819T3/da active
- 1999-11-11 BR BRPI9915142A patent/BRPI9915142B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 US US09/763,281 patent/US6911217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 AU AU14366/00A patent/AU762410B2/en not_active Expired
- 1999-11-11 SI SI9930411T patent/SI1128819T1/xx unknown
- 1999-11-11 AP APAP/P/2001/002166A patent/AP1323A/en active
- 1999-11-11 AR ARP990105734A patent/AR027815A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-11 AT AT99971702T patent/ATE247458T1/de active
- 1999-11-11 CA CA002350061A patent/CA2350061C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 OA OA1200100112A patent/OA11673A/en unknown
- 1999-11-11 ID IDW00200101038A patent/ID30039A/id unknown
- 1999-11-11 ES ES99971702T patent/ES2204193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 WO PCT/SE1999/002052 patent/WO2000027364A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-02-11 TW TW089102338A patent/TWI222879B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 TW TW089102332A patent/TWI267385B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-03 ZA ZA200103575A patent/ZA200103575B/en unknown
- 2001-05-09 IS IS5936A patent/IS2370B/is unknown
- 2001-05-10 HR HR20010333A patent/HRP20010333B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 NO NO20012314A patent/NO331399B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-08 MA MA26228A patent/MA25325A1/fr unknown
- 2001-06-08 BG BG105582A patent/BG65149B1/bg unknown
-
2002
- 2002-04-04 HK HK02102521.2A patent/HK1040917B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI9915142B1 (pt) | Novo material farmacêutico no formato de pérolas com liberação controlada, respectivo método de produção e formulação de múltiplas inidades compreendendo o mesmo | |
| EP1227806B1 (en) | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use | |
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| US6214385B1 (en) | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation | |
| JP2560019B2 (ja) | 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法 | |
| US6620439B1 (en) | Chrono delivery formulations and method of use thereof | |
| JPH02300126A (ja) | 活性化合物を制御して解放する薬物 | |
| WO2009121178A1 (en) | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations | |
| MXPA01004789A (en) | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] |
Free format text: INDEFERIMENTO DO PRESENTE PEDIDO, COM BASE NOS ARTIGOS 24 E 25 DA LPI. |
|
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/08/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/11/1999 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 11/11/2019 |