CN101460155A - 托特罗定的控释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明包括具有至少一种药学上可接受的赋形剂和至少两个多微粒部分的稳定的托特罗定多微粒药用组合物，各部分具有托特罗定或其盐，各部分的比例为90∶10－10∶90重量，其中当与制备时的溶出曲线比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后，在4小时的溶出曲线之间的差异不大于约5％。
Description
相关申请
本申请要求2006年3月21日提交的美国临时申请序号60/784,573的权益，该临时申请通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明包括控释托特罗定制剂及其制备方法。
发明背景
最近发现的毒蕈碱受体拮抗剂之一为托特罗定，(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。托特罗定及其主要代谢产物5-羟基衍生物及其药学上可接受的盐均显示活性。托特罗定的重要化合物为其L-酒石酸盐形式。托特罗定的化学结构显示如下。
L-酒石酸托特罗定由Pharmacia(现在是Pfizer的部分)推向市场，目前以商品名
或
在许多不同的国家销售。美国专利号6,911,217公开了一种托特罗定制剂，且了解到该制剂由三层包衣多微粒组成。该多微粒包括：(i)水膨胀性或水不溶性惰性物质的芯单元；(ii)在基本上水不溶性的聚合物的芯上的第一层；(iii)覆盖第一层和包含活性成分的第二层；和(iv)在第二层上有效控释活性成分的聚合物的第三层。建议第一层适合控制水渗入芯中。
美国专利号6,911,217公开了用于制备此类控释多微粒的方法。由活性成分和粘合剂的稀溶液涂覆第二层；认为这可能需要相对长的包衣过程。此外，第三层是疏水性聚合物的水分散体，该涂覆典型地需要另外的固化步骤，这可进一步延长制备过程。
在美国专利号6,911,217的实施例中，第一和第三层所涂覆的乙基纤维素的水分散体是 
是市购的含油酸稳定剂的氨水分散体。因此，在该方法中，可形成油酸铵，且油酸铵可存在于最终的包衣中，这可引起活性成分的不需要的迁移/络合。在提高温度的长期固化期间，此类相互作用可能占优势。
PCT公布WO 04/105735公开了包括一个或多个包衣单元的托特罗定的控释药用组合物。各单元具有芯、第一层和第二层。第一层包围芯，包括托特罗定和一种或多种亲水性聚合物。第二层包括有效控制托特罗定从第一层释放的一种或多种聚合物。
控释剂型需要在不同制备批次中制备的和贯穿成品贮存期的剂量单位之间，具有一致的药物释放。在药品制备和质量管理(GMP)、美国药典(USP)中、在新药申请(NDA)和试验新药申请(IND)中制定了此类释放的稳定性要求。
美国公布号2003/152,624陈述它是＂意外地发现国际专利公布号WO 00/27364所述的组合物可展现不期望的药物释放变异性。＂美国公布号2003/152,624和WO 00/27364被转让给Pharmacia Co.。此外，美国专利号6,911,217是以WO 00/27364公布的相应的美国专利之一。
美国公布号2003/152,624公开了具有改善的药物释放性质的控释剂型。控释制剂包括在制备时具有特定的年龄分布的托特罗定或托特罗定相关化合物作为活性药物和药学上可接受的聚合物基控释成分的剂量单位。在制备剂量单位时控释成分的年龄分布是这样的：当对许多剂量单位随机取样和分别测试各自的体外溶出度后，在3小时后药物释放的变化不大于目标的15％。
根据以上背景，药学领域中熟练的技术人员将认识到：需要有可以以控制的、延长的剂量释放托特罗定的控释药用组合物。同时，该组合物必须控制贮存期的稳定性，通过使用涉及更短和/或更少分层步骤的简单方法来配制。很清楚，应该避免使用聚合物水性(水)分散体，它可提高不需要的药物释放变异性。
发明概述
本发明的一个实施方案包括稳定的托特罗定多微粒药用组合物，该组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少两个多微粒部分，各部分具有托特罗定或其盐，其中当与制备时的溶出曲线比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后，在4小时的药用组合物的溶出曲线之间的差异不大于约5％。各部分可包含具有水溶性球芯的第一多微粒部分和具有不溶性和/或可膨胀球芯的第二多微粒部分。
在稳定的多微粒药物制剂中，两个部分的比例为约90:10-90:10重量，并优选比例为约20:80-80:20重量。芯可以呈球形，直径为约0.3mm-约1mm，并优选芯呈球形，直径为约0.4mm-约0.8mm。
水溶性球芯优选为糖球芯。不溶性和/或可膨胀球芯优选为纤维素球芯。在制剂中，糖球芯与纤维素球芯之比可以是1:1-2:1重量的比例。
在第一或第二多微粒部分中，各微粒具有包含含药层和控释层的芯；其中含药层包围芯，并具有i)托特罗定和/或代谢产物或其药学上可接受的一种或多种盐，和ii)至少一种亲水性聚合物粘合剂；和控释层包围含药层，并具有至少一种延长释放的材料和至少一种调节释放的材料。优选，托特罗定盐是L-酒石酸托特罗定。
稳定的多微粒药物制剂还可包含在芯和含药层之间的水溶性聚合物包衣层。任选，控释层还包含增塑剂。托特罗定与亲水性聚合物粘合剂之比可以是约1:2-5:1重量。托特罗定可微粉化，且具有其中d(0.9)值小于或等于约80微米的粒度分布，和优选托特罗定具有其中d(0.9)值小于或等于约50微米的粒度分布。
在稳定的多微粒药物制剂中，亲水性聚合物粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。含药层占最终微粒约1％-约10％重量。延长释放的材料与调节释放的材料之比为约6:1-约1.5:1重量。延长释放的材料可以是乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如粘度为约7cPs-约50cPs的乙基纤维素。
调节释放的材料可以是低粘度羟丙基甲基纤维素，例如粘度为约3cPs-约6cPs的羟丙基甲基纤维素。
在稳定的多微粒药物制剂中，延长释放的材料和调节释放的材料与增塑剂之比可以为约25:1-10:1重量。在稳定的多微粒药物制剂中，控释层可占最终多微粒约4％-约30％重量，且优选占最终多微粒约6％-约25％重量。
本发明的另一个实施方案包括制备稳定的托特罗定多微粒药用组合物的方法，该方法包括：混合至少一种药学上可接受的赋形剂和至少两个多微粒部分，各部分具有托特罗定或其盐，且各部分具有以下的在4小时取得的托特罗定溶出曲线：当与制备时的相同部分比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后波动大于约5％，以获得稳定的多微粒药用组合物，其中当与制备时的溶出曲线比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后，在4小时的药用组合物的溶出曲线之间的差异不大于约5％。各部分优选包含具有水溶性球芯的第一多微粒部分和具有不溶性和/或可膨胀球芯的第二多微粒部分。
在一个特定的实施方案中，通过以下方法制备多微粒：提供至少一种芯，该芯包含水溶性球与不溶性和/或可膨胀球按约10:90-约90:10重量比例的组合；以足以形成含药层的量，将含药材料涂覆至芯，以形成有含药层的芯；和以足以形成控释层的量，将控释材料涂覆至含药层；其中含药材料包含：i)为至少一种抗毒蕈碱的拮抗剂的药物，和ii)至少一种亲水性聚合物粘合剂；和控释材料包含至少一种延长释放的聚合物和至少一种调节释放的聚合物。任选，该方法包括将含药材料涂覆至芯之后的干燥步骤。任选，该方法包括在涂覆控释材料之后的干燥步骤。
第一涂覆步骤可包括将芯装载入装备有Wurster柱的流化床装置中，和涂覆含药材料的包衣，以形成含药层。含药材料可以是通过以下方法制备的分散体：将亲水性聚合物粘合剂溶于纯化水中，以形成溶液，然后将该溶液与托特罗定混合，以形成均匀性分散体。
第二涂覆步骤可包括将具有含药层的芯装入Wurster流化床中，涂覆至少一种延长释放的聚合物和至少一种调节释放的聚合物的控释材料。可通过混合两种分开的溶液：即溶于乙醇中的乙基纤维素的第一溶液和溶于纯化水中的羟丙基甲基纤维素的第二溶液，来制备控释材料。可通过在乙醇中混合羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素，来制备控释材料。
本发明的还另一个实施方案包括托特罗定的多微粒药用组合物，该组合物具有可重现性溶出曲线，包含至少具有托特罗定的第一和第二多微粒部分与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合，其中在4小时测量的第一批或组的药用组合物的溶出曲线与其它组或批的药用组合物的溶出曲线的差异不大于约5％。
本发明的一个实施方案包括制备具有可重现性溶出曲线的托特罗定多微粒药用组合物的方法，该方法包括：a)制备至少两个具有不同溶出曲线的多微粒部分，其中在溶出4小时的差异大于约5％，且在溶出12小时的差异不大于约10％；b)表征各部分的溶出曲线；和c)混合各部分的加权部分，以获得具有可重现性溶出曲线的药用组合物。本发明的另一个实施方案包括制备托特罗定制剂的方法，该方法包括将含许多托特罗定的多微粒组合成剂量单位。
附图描述
图1举例说明实施例1-3的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线，其中芯的组成改变。
图2举例说明实施例4-6的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线，其中含药层的组成改变。
图3a举例说明实施例7-9的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线，其中改变在水醇溶液中调节释放的聚合物的相对量。
图3b举例说明实施例10-12的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线，其中改变在醇溶液中调节释放的聚合物的相对量。
图4举例说明实施例13a和13b的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线，为了涂覆延长释放层而使用不同的处理溶剂。
图5举例说明实施例14和15的使用不同粘度HPMC的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线。
图6举例说明实施例16和17的使用不同粘度的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线。
图7、8和9举例说明在不同贮存条件之后(实施例18、19和20)，具有不同芯材料的酒石酸托特罗定制剂的体外溶出曲线。
图10和11举例说明微粉化酒石酸托特罗定对在不同贮存条件之后(实施例21-22)体外溶出曲线的影响。
图12举例说明微粉化酒石酸托特罗定和芯材料对在不同贮存条件之后(实施例8a、b)体外溶出曲线的影响。
发明详述
本发明包括托特罗定的多微粒药物制剂，该药物制剂是稳定的和/或具有制备该制剂的可重现性溶出曲线和方法。可通过改变各种制剂参数如材料的选择，来控制药物的释放速率。例如，明智地选择在第一层中的芯材料、亲水性聚合物的粘合剂和/或选择在第二层中的延长释放的聚合物或调节释放的聚合物，可用于控制药物释放速率和多微粒部分的溶出曲线。例如，本发明产生具有可重现性溶出曲线的多微粒药用组合物，该组合物可通过使用具有不同溶出曲线的至少两个多微粒部分，在延长的时间内释放特定的药物。并且，本发明包括稳定的托特罗定多微粒药用组合物，该药用组合物包含至少两个具有非稳定性溶出曲线的多微粒部分。
当涉及制剂用于本文时，术语“稳定的溶出曲线”指当与制备时的溶出曲线比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后，在4小时的药用组合物溶出曲线之间的差异不大于约5％。
当涉及制剂用于本文时，术语“不稳定的溶出曲线”指：药物制剂在40℃和75％相对湿度下贮存1个月，当该药物制剂的在4小时取的溶出曲线与在制备时取的相同制剂的溶出曲线比较时，差异大于约5％。
当涉及制剂用于本文时，术语＂可重现性溶出曲线＂指：在4小时测量的药物制剂的第一批或组的溶出曲线与其它组或批的溶出曲线之间的差异不大于5％。
当用于本文时，术语“制备的时间”指：当熟练的技术人员认为完成药物制剂的制备并准备用作正常商业过程确定的时间。该术语也可称为“时间零点”。
通过在37℃时将制剂或多微粒部分溶于pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中，使用USP溶出度试验仪I(篮)和使用800ml的溶液(当在0-12小时内测试时)或900ml的溶液(当在0-14小时测试时)，来确定上面所讨论的溶出曲线。
稳定的托特罗定多微粒药用组合物包含至少两个多微粒部分，各部分具有托特罗定或其盐，且各部分具有不稳定的溶出曲线。
特别是，本发明包括稳定的L-酒石酸托特罗定制剂和制备该制剂的方法，该制剂包含具有芯和两个或多个包衣的多微粒。各多微粒至少包括芯、第一层(含托特罗定的层)和第二层(控释层)。本发明的制剂克服了上述的贮存期体外溶出的稳定性问题。
在一个实施方案中，包围芯的第一层即含托特罗定的层包括托特罗定和亲水性聚合物粘合剂。第二层即控释层包围第一层，包括有效控制托特罗定从第一层释放的一种或多种聚合物。当用于本文时，除非另有定义，当涂覆至包衣时术语“包围”指部分或全部包围芯或包衣芯的包衣。任选，控释层可包括适合调节药物控释速率的一种或多种可溶性增塑剂或抗粘剂。可溶性增塑剂或抗粘剂包括但不限于柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。任选，可在含药层的涂覆之前首先用亲水性聚合物层来将芯包衣。
芯可选自任何合适的材料，优选呈球形。优选，芯可为不同芯的混合物，其中各芯或芯组有不同的材料。当芯是不同材料的芯的组合时，至少一种芯或“芯型”由水溶性材料制成。可通过组合其水溶性参数有显著差异的不同材料的芯来控制水渗入芯中。因此，例如，可通过使用以确定的比例与不溶性和/或可膨胀的芯混合的至少一种水溶性芯，来实现药物释放控制。芯材料的选择也可提供如实施例18-20所示体外溶出曲线研究阐述的药物的贮存期稳定性。
多微粒芯材料主要确定微粒部分的药物溶出曲线。因此，可通过选择用于微粒的芯材料和不同微粒部分的比例，来控制药用组合物的药物溶出曲线。当使用两个微粒部分时，两个部分的比例典型地为约10:90-约90:10重量。优选，各部分的比例为约20:80-80:20重量，更优选，比例为约50:50-约70:30重量。
典型地，芯是可溶性球与不溶性和/或可膨胀球按约10:90-约90:10重量比例的组合。优选，可溶性球与不溶性和/或可膨胀球的比例为约20:80-80:20重量，更优选，比例为约50:50-约70:30重量。形成的芯可呈球形，直径约0.3mm-约1mm。优选，直径约0.4mm-约0.8mm，更优选，直径约0.5mm-约0.7mm。
芯可由糖球和微晶纤维素球制成。包衣糖芯的溶出度随时间而减少；因此，包衣芯贮存的时间越长，随时间释放的药量减少(实施例18)。因为它是不同的材料，微晶纤维素芯与糖芯相比，具有不同的药物释放曲线。包衣的微晶纤维素芯的溶出度随时间而增加；因此，包衣芯贮存的时间越长，随时间释放的药量增加(实施例19)。
优选，糖球与微晶纤维素球之比为约1:1-2:1重量。可市购的糖球包括由NP Pharma(Bazainville，France)销售的
可市购的微晶纤维素球包括由Syntapharm(Germany)销售的
当芯为糖球与微晶纤维素球的组合时，以最终多微粒的重量计，芯的重量为约70％-约90％。
可任选用含可溶性聚合物和可溶性增塑剂或抗粘剂的亲水性聚合物层将芯包衣。可溶性聚合物包括但不限于纤维素衍生物类，例如羟丙基甲基纤维素。可溶性增塑剂或抗粘剂如先前所述。
第一层即含药层，是至少一种抗毒蕈碱的拮抗剂如托特罗定或其可接受的药用盐和至少一种亲水性聚合物粘合剂的组合。典型地，药物与亲水性聚合物粘合剂的比例应该足以使药物有效地结合至芯，以便使多微粒的集合可释放治疗有效量的药物，如托特罗定。第一层可允许控制药物的释放速率。用于第一层的亲水性聚合物粘合剂的水溶解度可能是用于控制药物释放速率的关键参数。可以通过改变亲水性聚合物粘合剂的水溶解度及其绝对量，来提高或降低药物溶出曲线。亲水性聚合物粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮或纤维素衍生物。纤维素衍生物包含羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，优选，具有100cPs粘度的羟丙基纤维素。含药层可任选包括如先前所述的可溶性增塑剂或抗粘剂。
在一个单位剂量中的芯的尺寸和多微粒的数量将确定含药层的厚度。例如，假如多微粒的数量保持恒定，那么较小的芯将需要较厚的层，以释放包括在具有较薄层的较大芯中的等量药物。第一层占最终多微粒约1％-约10％重量。优选第一层占最终多微粒约1％-约7％重量，更优选约2％-约5％重量。在一个实施方案中，托特罗定与亲水性聚合物之比为约1:2-5:1重量。托特罗定可为盐的形式，包括但不限于L-酒石酸托特罗定。L-酒石酸托特罗定可微粉化。假如微粉化，L-酒石酸托特罗定的粒度d(0.9)值应小于约80微米，优选不大于(NMT)约50微米。更优选，粒度为d(0.9)NMT约25微米。
可通过选择第二层即控释层中的延长释放的材料与调节释放的材料的比例，来控制药物释放。如果控释层选择用水醇溶液，那么通过仔细选择材料的比例，药物释放溶出曲线可从即释曲线改变成控释曲线。然而，假如在95％的醇溶液中制备类似的控释制剂，那么溶出曲线对上述(延长释放的聚合物与调节释放的聚合物)比例的灵敏度会显著降低。可利用后者以改善方法的重现性。
控释层为至少一种延长释放的材料和至少一种调节释放的材料的组合。延长释放的材料通常为疏水性成膜聚合物。疏水性成膜聚合物包括但不限于乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯聚合物。调节释放的材料通常为亲水性聚合物和/或增塑剂。调节释放的材料包括但不限于：低粘度的羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇。一旦确定延长释放的聚合物与调节释放的材料之比，可以通过改变各聚合物的等级(粘度)来进一步调节溶出曲线。例如，优选，乙基纤维素的粘度为约7cPs-约50cPs。优选，调节释放的材料为具有约3cPs-约6cPs粘度的羟丙基甲基纤维素。
延长释放的材料和调节释放的材料与任选的增塑剂之比允许确立药物从包衣球的预定的释放速率。典型地，延长释放的材料与调节释放的材料之比为约6:1-2:1重量。例如在一个实施方案中，延长释放的材料乙基纤维素与调节释放的材料HPMC之比在约6:1-约1.5:1重量之间变化。然而，当增塑剂用于控释层时，延长释放的材料和调节释放的材料与增塑剂之比为约25:1-10:1重量。控释层占最终多微粒约4％-约30％重量。优选，第二层占最终多微粒约6％-约25％重量，和更优选约8％-约20％重量。
除了控释层的制剂参数之外，可通过修改工艺参数来改变溶出曲线。工艺参数包括用于溶解两种不同的聚合物和制备控释包衣材料溶液的溶剂系统。例如，可涂覆控释包衣材料的7.3％w/w水醇溶液(水与醇之比为16:84)或6.0％w/w醇溶液。
本发明也包括制备稳定的托特罗定多微粒药用组合物的方法。该方法包括将药学上可接受的赋形剂与至少两个多微粒部分混合，各部分具有托特罗定或其盐，当与在制备时的相同部分比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后，在4小时取得的各部分的托特罗定溶出曲线波动大于约5％，以获得稳定的多微粒药用组合物，其中当与制备时的溶出曲线比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后，在4小时的稳定的药用组合物的溶出曲线之间的差异不大于约5％。
制备具有上述两层包衣的多微粒的方法包括：供给至少一种芯；将含药材料涂覆至芯，以形成含药层，其中含药层包含至少一种抗毒蕈碱的拮抗剂和至少一种亲水性聚合物粘合剂；和将控释材料涂覆至含药层，以形成控释层，其中控释层包含至少一种延长释放的材料和至少一种调节释放的材料。
通过将芯装载入用Wurster柱装备的流化床装置(Wurster流化床)中，并涂覆含药物的分散体或溶液的包衣以形成第一层即含药层，来涂覆第一层。当使用Wurster柱时，标称入口空气温度为约50℃-55℃，排气温度为约28℃-约34℃，优选约30℃-约32℃。通过将亲水性聚合物粘合剂例如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中，然后使该溶液与托特罗定混合以形成均匀的分散体，来制备包含药物的分散体。优选使用微粉化的L-酒石酸托特罗定。假如需要，在涂覆第一包衣之后，该方法可随后干燥足够的时间，例如15分钟。可按约50℃-60℃的标称入口空气温度在Wurster柱(Wurster干燥法)中进行干燥。一旦标称排气温度为约40℃，则可结束干燥。
通过将包衣的芯装载入Wurster流化床中，并涂覆至少一种延长释放的材料和至少一种调节释放的材料的包衣溶液以形成第二层，来涂覆第二层即控释层。当使用Wurster柱时，标称入口空气温度为约45℃-约55℃，优选48℃-约52℃，排气温度为约28℃-约34℃，优选30℃-约32℃。通过首先将羟丙基甲基纤维素(HPMC 6cPs，
溶于95％的乙醇USP中，然后使该溶液与乙基纤维素
7cPs)混合例如45分钟直到溶解，来制备控释包衣溶液。在包衣步骤期间不断地混合该溶液。或者，通过混合以下两种分开的溶液来制备控释包衣溶液：乙基纤维素
7cPs)溶于95％乙醇USP的第一种溶液，和羟丙基甲基纤维素(HPMC 6cPs，
溶于纯化水的第二种溶液。
假如需要，在涂覆第二包衣之后，该过程可随后干燥足够的时间例如15分钟。可通过Wurster干燥法进行干燥，标称入口空气温度为约50℃-约55℃，直至获得约40℃的标称排气温度。
一旦将芯包衣两次，就将已包衣的单位或多微粒填充至所期望尺寸的胶囊内。200mg/剂量或100mg/剂量的胶囊可分别为#2或#4的尺寸。在一个实施方案中，胶囊是具有足够含有2mg或4mgL-酒石酸托特罗定的药物的硬明胶胶囊。
本发明包括托特罗定的多微粒药用组合物，该组合物具有可重现性溶出曲线，包含至少具有托特罗定的第一和第二多微粒部分与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合，其中在4小时测量的第一批或组的药用组合物的溶出曲线与其它组或批的药用组合物的溶出曲线的差异不大于5％。
多微粒药用组合物的特征在于如上所述的稳定的多微粒制剂。
也提供制备具有可重现性溶出曲线的托特罗定多微粒药用组合物的方法，该方法包括：a)制备至少两个具有不同溶出曲线的多微粒部分，其中在溶出4小时的差异大于约5％，而且在溶出12小时的差异大于约10％；b)表征各部分的溶出曲线；和c)混合各部分的加权部分，以获得具有可重现性溶出曲线的药用组合物。
本发明还包括制备托特罗定制剂的方法，该方法包括将含许多托特罗定的多微粒组合成剂量单位。
已参考某些优选的实施方案描述了本发明，但根据说明书的考虑，其它实施方案对本领域的技术人员而言将是显而易见的。参考以下详细描述本发明的方法和组合物的实施例，来进一步限定本发明。可在不脱离本发明的范围下，对材料和方法进行许多修改，这对本领域的技术人员而言将是显而易见的。
实施例
实施例1-3：芯组合物对药物释放曲线的影响
将芯装载入配有Wurster柱的流化床装置(Wurster流化床)，并在50℃-55℃的标称入口空气温度和30℃-32℃的排气温度下用含药分散体将芯包衣。含药分散体由羟丙基纤维素100cPs(1mg/芯)的纯化水溶液与微粉化的L-酒石酸托特罗定(4mg/芯)混合形成均匀分散体制成。在包衣之后，包衣的芯在55℃的标称入口空气温度下干燥(Wurster干燥)。
将包衣的芯重新装载入Wurster流化床中，并在50℃-52℃的标称入口空气温度和30℃-32℃的排气温度下用控释包衣料将包衣的芯包衣。控释包衣料由两种溶液制成：(1)乙基纤维素7cPs(25.6mg/芯)的乙醇(USP95％)溶液，和(2)溶于纯化水中的羟丙基甲基纤维素6cPs(6.4mg/芯)。在包衣之后，在55℃的标称入口空气温度下使包衣的多微粒干燥(Wurster干燥)，直至标称排气温度为约40℃。表1总结了实施例1-3的多微粒组合物。
使用USP溶出度试验仪I和使用900ml的溶液(当在0-14小时内测试时)，在37℃下使各制剂的多微粒溶于pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在0、2、3、4、7和14小时测定药物释放曲线或溶出曲线。表2总结了各多微粒的溶出度数据，图1描绘了实施例1-3的多微粒的药物溶出曲线。以百分比给出了溶出曲线，其中100％相当于4mg的酒石酸托特罗定。
实施例4-6：含药层的组合物影响
使用实施例1所述的方法制备三组包衣的多微粒。在实施例4-6中，芯的组成保持不变，改变含药层的组成。特别是，改变亲水性聚合物粘合剂的量。各多微粒的制剂显示于表3中。
*在延长释放层中调节释放的聚合物
**在延长释放层中6.4mg调节释放的聚合物和在药物层中1mg粘合剂
使用USP溶出度试验仪I和使用800ml的溶液(当在0-12小时内测试时)，在37℃下使各制剂的多微粒溶于pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在时间0、1、2、4、5、8和12小时测定药物释放曲线。表4总结了各多微粒的数据，图2描绘了实施例4-6的多微粒的药物溶出曲线。
如表4的数据和图2所说明的，可通过选择具有相对高的水溶解度的亲水性聚合物粘合剂，来提高溶出曲线，如实施例4和5所说明的。相反，可通过增加亲水性聚合物粘合剂的量来降低溶出曲线，如实施例6所说明的。
实施例7-9：在控释层中成分的比例对水醇ER溶液的影响
使用实施例1所述的方法，制备三组包衣的多微粒。在实施例7-9中，芯和含药层的组成保持不变。在第二层中乙基纤维素(延长释放的聚合物)和HPMC(调节释放的聚合物)之间的比例分别从6:1系统地变化至3:1。各多微粒的制剂显示于表5中。
使用USP溶出度试验仪I和使用800ml的溶液(当在0-12小时内测试时)，在37℃下使各制剂的多微粒溶于pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在下面指定的时间测定药物释放曲线。表6总结了各多微粒的数据，图3a描绘了实施例7-9的多微粒的药物溶出曲线。
实施例10-12：在控释层中成分的比例对醇ER溶液的影响
将芯装载入配有Wurster柱的流化床装置(Wurster流化床)，并如实施例1所详述将芯包含药层。将包衣的芯重新装载入Wurster流化床中，并在48℃-50℃的标称入口空气温度和32℃-34℃的排气温度下用控释包衣料将包衣的芯包衣。控释包衣料由乙基纤维素7cPs和羟丙基甲基纤维素6cPs制成，两者均溶于乙醇(USP 95％)中。首先溶解羟丙基甲基纤维素，然后添加乙基纤维素，并在包衣处理期间不断地混合最终的溶液。在包衣之后，在55℃的标称入口空气温度下使包衣的多微粒干燥(Wurster干燥)，直至标称排气温度为约40℃。表7总结了实施例10-12的多微粒组合物。
使用USP溶出度试验仪I和使用900ml的溶液(当在0-14小时内测试时)，在37℃下使各制剂的多微粒溶于pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在下面指定的时间测定药物释放曲线。表8总结了各多微粒的数据，图3b描绘了实施例10-12的多微粒的药物溶出曲线。
实施例13：在控释层中溶剂选择的影响
使用实施例1和10所述的方法制备两组包衣的多微粒。在实施例13中，芯和含药层的组成保持不变。使用实施例7的制剂，改变用于制备控释层的溶剂。在实施例13a中，控释层由以下溶液制成：7.3％重量的水醇溶液，其中水与醇的比例为16:84重量。在实施例13b中，溶液为使用95％乙醇(USP)的7.1％重量的醇溶液。
使用USP溶出度试验仪I和使用900ml的溶液(当在0-14小时内测试时)，在37℃下使各制剂的多微粒溶于pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在下面指定的时间测定药物释放曲线。表9总结了各多微粒的数据，图4描绘了实施例13a和13b的多微粒的药物溶出曲线。
实施例14-17：延长释放层中聚合物粘度的影响
使用实施例1所述的方法制备四组包衣的多微粒。在实施例14-17中，芯和含药层的组成保持不变。改变在控释层中各聚合物的粘度。在实施例14-17中，系统地改变在第二层中乙基纤维素(延长释放的聚合物)和/或HPMC(调节释放的聚合物)的粘度。各多微粒的制剂显示于表10中。
*延长释放的聚合物
**释放调节剂(羟丙基甲基纤维素)
***在第一层中4mg的HPMC 6cPs也用作粘合剂，6.4mg用作释放调节剂。
使用USP溶出度试验仪I和使用800ml的溶液(当在0-12小时内测试时)，在37℃下使各制剂的多微粒溶于pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在下面指定的时间测定药物释放曲线。表11总结了各多微粒的数据，图5和6描绘了实施例14、15、16和17的多微粒的药物溶出曲线。
实施例18-20：芯材料对药物稳定性的影响
使用实施例1所述的方法，制备三组包衣的多微粒。含药层和延长释放层的组成保持不变，改变芯材料。在实施例18-20中，将
或
的芯包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的薄亲水性层，随后包水醇溶液的含药层，该水醇溶液使用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂和用聚乙二醇作为抗粘剂。在含药层中采用未微粉化的药物。然后涂覆由作为延长释放的聚合物的乙基纤维素和作为增塑剂/调节释放的聚合物的聚乙二醇组成的控释层。表12总结了实施例18、19和20的多微粒制剂。在实施例20中，计算是基于芯的50:50混合物。
*基于50:50w/w物理混合物的理论计算。
将最终的包衣小丸在45℃和100％相对湿度(RH)下在热空气贮存箱中贮存7-10天。随后，将各样品的溶出曲线与贮存于室温(RT)下的包衣小丸的溶出曲线比较。表13总结了多微粒的溶出度数据。
通过混合等重量的实施例18和19所述的两种制剂，来制备实施例20。图7-9描绘了在RT和在45℃/100RH下物理混合物的溶出曲线。可稍微改变两种不同成分之间的比例以获得稳定的溶出曲线。
使用USP溶出度试验仪I和使用800ml的溶液(当在0-12小时内测试时)，在37℃下使各制剂的多微粒(保持在室温或45℃/100％相对湿度下)溶于pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在下面指定的时间测定药物释放曲线。表13总结了各多微粒的数据，图7、8和9分别描绘了实施例18、19和20的多微粒的药物溶出曲线。
实施例21和22：药物微粉化对药物释放曲线的影响
使用实施例1所述的方法，制备两组包衣的多微粒。含药层的组成改变，以涂覆含有羟丙基甲基纤维素作为粘合剂和聚乙二醇作为抗粘剂的药物溶液或药物分散体。控释层由作为延长释放的聚合物的乙基纤维素和作为增塑剂/调节释放的聚合物的聚乙二醇组成。在实施例21和22中，用药物溶液(实施例21)或药物分散体(实施例22)将芯
包衣。表14总结了实施例21和22的多微粒制剂。
将最终的包衣小丸在45℃和100％相对湿度(RH)下在热空气贮存箱中贮存7-10天。随后，将各样品的溶出曲线与贮存于室温(RT)下的包衣小丸的溶出曲线比较。表15总结了多微粒的溶出度数据。
使用USP溶出度试验仪I和使用800ml的溶液(当在0-12小时内测试时)，在37℃下使在室温下或在45℃/100％相对湿度下的各制剂的多微粒溶于pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液中。在下面指定的时间测定药物释放曲线。表15总结了各多微粒的数据，图10和11描绘了实施例21和22的多微粒的药物溶出曲线。
然而，当将药物分散体涂覆至例如实施例8所讨论的那些糖球
和微晶纤维素球
的芯的组合时，会达到更好的药物稳定性。优选的比例为60:40(相应的为
在室温(实施例8a)或45℃/100％相对湿度(实施例8b)下，研究实施例8的多微粒的药物释放曲线。在下面指定的时间测定药物释放曲线。表16总结了实施例8a和8b的多微粒的数据，图12描绘了它们各自的药物溶出曲线。
实施例23：酒石酸托特罗定的2mg和4mg控释制剂
将糖球
和微晶纤维素球
装载入配有Wurster柱的Glatt-粉末包衣机-制粒机(Glatt-Powder-Coater-Granulator)(GPCG)3中，并在50℃-55℃的标称入口空气温度和28-34℃的排气温度下用含药分散体将其包衣。通过将羟丙基纤维素
溶于纯化水中(大约15min)，然后使该溶液与微粉化的L-酒石酸托特罗定混合大约40min以形成均匀的分散体，来制备含药的分散体。在含药层包衣处理期间，不断地混合均匀的分散体。在60℃的标称入口空气温度下通过Wurster干燥法使包衣的球干燥约15分钟，直至获得40℃的标称排气温度。
将包含药层的多微粒重新装载入配有Wurster的GPCG 30中，并在48-52℃的标称入口空气温度和30-34℃的排气温度下用控释包衣溶液将其包衣。通过首先将羟丙基甲基纤维素(HPMC 6cPs，Pharmacoat在95％乙醇(USP)中混合大约15min，然后添加乙基纤维素
7cPs)至该溶液并混合大约45min，来制备控释包衣溶液。在涂覆控释层(在不断的混合下)之后，在50℃的标称入口空气温度下通过Wurster干燥法使多微粒干燥15分钟，直至获得40℃的标称排气温度。
将包衣的多微粒填充至#2(大约200mg/剂量)或#4(大约100mg/剂量)硬明胶胶囊中，以分别获得4mg和2mg剂量的L-酒石酸托特罗定。表17总结了多微粒的组成。
*优选值。
**在处理期间去除。
实施例24：酒石酸托特罗定的2mg和4mg控释制剂
将糖球
和微晶纤维素球
装载入配有Wurster柱的Glatt-粉末包衣机-制粒机(GPCG)30中，并在50℃-55℃的标称入口空气温度和28-34℃的排气温度下用含药分散体将其包衣。通过将羟丙基纤维素(HPC，
溶于纯化水中(大约15min)，然后使该溶液与微粉化的L-酒石酸托特罗定混合大约40min以形成均匀的分散体，来制备含药的分散体。在含药层包衣处理期间，不断地混合均匀的分散体。在60℃的标称入口空气温度下通过Wurster干燥法使包衣的芯干燥约15分钟，直至获得40℃的标称排气温度。
将包含药层的芯重新装载入配有Wurster的GPCG 30中，并在50-55℃的标称入口空气温度和30-34℃的排气温度下用控释包衣材料将其包衣。通过混合两种分开的溶液：乙基纤维素
7cPs)与95％乙醇(USP)混合约40分钟的第一溶液和羟丙基甲基纤维素(HPMC6cPs，Pharmacoat 
与纯化水混合15分钟的第二溶液，来制备控释包衣材料。将乙基纤维素溶液与羟丙基甲基纤维素溶液混合大约15min。在涂覆控释层之后，在50℃的标称入口空气温度下通过Wurster干燥法使多微粒干燥15分钟，直至获得40℃的标称排气温度。
将多微粒填充至#2(大约200mg/剂量)或#4(大约100mg/剂量)硬明胶胶囊中，以分别获得4mg和2mg剂量的L-酒石酸托特罗定。表18总结了多微粒的组成。
*优选值。
**在处理期间去除。
Claims (39)
1.一种稳定的托特罗定多微粒药用组合物，所述药用组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少两个多微粒部分，各部分具有托特罗定或其盐，且所述部分的比例为90:10-10:90重量，其中当与制备时的溶出曲线比较时，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月之后，在4小时的溶出曲线之间的差异不大于约5％。
2.权利要求1的稳定的多微粒药物制剂，其中所述部分包含第一多微粒部分和第二多微粒部分，所述第一多微粒部分具有水溶性球芯，而所述第二多微粒部分具有不溶性和/或可膨胀球芯。
3.权利要求2的稳定的多微粒药物制剂，其中在所述第一或第二多微粒部分中，各微粒具有包含含药层和控释层的芯；
其中所述含药层包围所述芯，并具有i)托特罗定和/或其代谢产物或药学上可接受的一种或多种盐，和ii)至少一种亲水性聚合物粘合剂；和所述控释层包围所述含药层，并具有至少一种延长释放的材料和至少一种调节释放的材料。
4.前述权利要求中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述托特罗定盐为L-酒石酸托特罗定。
5.权利要求3或4中任一项的稳定的多微粒药物制剂，所述多微粒药物制剂还包含在所述芯和所述含药层之间的水溶性聚合物包衣。
6.权利要求3-5中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述控释层还包含增塑剂。
7.权利要求2-6中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述具有水溶性球芯的部分与所述具有不溶性和/或可膨胀球芯的部分之比为约90:10-90:10重量。
8.权利要求2-7中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述具有水溶性球芯的部分与所述具有不溶性和/或可膨胀球芯的部分之比为约20:80-80:20重量。
9.权利要求2-8中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述芯呈球形，且直径约0.3mm-约1mm。
10.权利要求2-9中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述芯呈球形，且直径约0.4mm-约0.8mm。
11.权利要求2-10中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述第一部分具有糖球芯，而所述第二部分具有纤维素球芯。
12.权利要求11的稳定的多微粒药物制剂，其中所述糖球芯与纤维素球芯之比为1:1-2:1重量。
13.权利要求2-12中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述托特罗定与亲水性聚合物粘合剂之比为约1:2-5:1重量。
14.前述权利要求中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中将所述托特罗定微粉化，且具有d(0.9)值小于或等于约80微米的粒度分布。
15.前述权利要求中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中将所述托特罗定微粉化，且具有d(0.9)值小于或等于约50微米的粒度分布。
16.权利要求3-15中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述亲水性聚合物粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
17.权利要求3-16中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述含药层占最终微粒约1％-约10％重量。
18.权利要求3-17中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述延长释放的材料与所述调节释放的材料之比为约6:1-约1.5:1重量。
19.权利要求3-18中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述延长释放的材料为乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯聚合物。
20.权利要求3-19中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述调节释放的材料为低粘度羟丙基甲基纤维素。
21.权利要求19-20中任一项的托特罗定制剂，其中所述乙基纤维素的粘度为约7cPs-约50cPs。
22.权利要求20-21中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约3cPs-约6cPs。
23.权利要求3-22中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述控释层还包含增塑剂。
24.权利要求23的稳定的多微粒药物制剂，其中所述延长释放的材料和所述调节释放的材料与增塑剂之比为约25:1-10:1重量。
25.权利要求3-24中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述控释层占最终多微粒约4％-约30％重量。
26.权利要求3-25中任一项的稳定的多微粒药物制剂，其中所述控释层占最终多微粒约6％-约25％重量。
27.一种制备稳定的托特罗定多微粒药用组合物的方法，所述方法包括：
将至少一种药学上可接受的赋形剂和至少两个多微粒部分混合，各部分具有托特罗定或其盐，且各部分具有不稳定的托特罗定溶出曲线，其中各部分之比为90:10-10:90重量，以获得稳定的多微粒药用组合物。
28.权利要求27的制备稳定的多微粒药物制剂的方法，其中所述部分包含第一多微粒部分和第二多微粒部分，所述第一多微粒部分具有水溶性球芯，而所述第二多微粒部分具有不溶性和/或可膨胀球芯。
29.权利要求27-28中任一项的制备稳定的多微粒药物制剂的方法，其中通过以下步骤制备所述多微粒：
提供至少一种芯，所述芯包含水溶性球与不溶性和/或可膨胀球以约10:90-约90:10重量比例的组合；
以足以形成含药层的量，将含药材料涂覆至所述芯，以形成有含药层的芯；
和以足以形成控释层的量，将控释材料涂覆至所述含药层；
其中所述含药材料包含：i)药物，所述药物为至少一种抗毒蕈碱的拮抗剂，和ii)至少一种亲水性聚合物粘合剂；和所述控释材料包含至少一种延长释放的聚合物和至少一种调节释放的聚合物。
30.权利要求29的方法，其中所述第一涂覆步骤包括将所述芯装载入装备有Wurster柱的流化床装置中，和涂覆所述含药材料的包衣，以形成所述含药层。
31.权利要求30-31中任一项的方法，其中所述含药材料为通过以下步骤制备的分散体：将所述亲水性聚合物粘合剂溶于纯化水中，以形成溶液，然后将所述溶液与托特罗定混合，以形成均匀的分散体。
32.权利要求29-31中任一项的方法，所述方法还包括将所述含药材料涂覆至所述芯之后的干燥步骤。
33.权利要求29-32中任一项的方法，其中所述第二涂覆步骤包括将所述有含药层的芯装载入Wurster流化床中，和涂覆至少一种延长释放的聚合物和至少一种调节释放的聚合物的控释材料。
34.权利要求29-33中任一项的方法，其中通过混合两种分开的溶液：乙基纤维素溶于乙醇的第一溶液和羟丙基甲基纤维素溶于纯化水的第二溶液，来制备所述控释材料。
35.权利要求29-34中任一项的方法，其中通过在乙醇中混合羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素，来制备所述控释材料。
36.权利要求29-35中任一项的方法，所述方法还包括涂覆所述控释材料之后的干燥步骤。
37.一种具有可重现性溶出曲线的托特罗定多微粒药用组合物，所述组合物包含第一和第二多微粒部分的组合，各多微粒部分具有托特罗定和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中在4小时测量的第一批或组的药用组合物部分的溶出曲线与以后的组或批的药用组合物的溶出曲线的差异不大于5％。
38.一种制备托特罗定多微粒药用组合物的方法，所述组合物在4小时内具有可重现性溶出曲线，所述方法包括：
a)制备至少两个具有不同的溶出曲线的多微粒部分，其中在溶出4小时时溶出曲线的差异大于5％，且在溶出12小时时大于10％；
b)表征各部分的溶出曲线；和
c)混合各部分的加权部分，以获得具有可重现性溶出曲线的药用组合物。
39.一种制备托特罗定制剂的方法，所述方法包括将许多含托特罗定的多微粒组合成剂量单位。
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