BRPI0708848A2 - formulação de liberação controlada de tolterodina - Google Patents

Abstract

FORMULAçãO DE LIBERAçãO CONTROLADA DE TOLTERODINA. A invenção inclui composições farmacêuticas multiparticuladas estáveis de tolterodina com, no minimo, um excipiente aceitável farmaceuticamente e, no mínimo, duas populações de multiparticulados, cada uma contendo tolterodina ou seu sal, e a proporção das populações é de 90:10 a 10:90 por peso, em que depois do armazenamento por um mês d 40<198>C e umidade relativa de 75%, a diferença entre o perfil de dissolução a quatro horas não é superior a cerca de 5% cuando comparado ao perfil de dissolução no momento da fabricação

Description

FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE TOLTERODINA

Requerimentos relacionados

Este requerimento reivindica o beneficio doRequerimento Provisório Norte-americano N0 60/784.573,preenchido em 21 de março de 2006, incluído aqui parareferência.

Campo da invenção

A invenção inclui formulações de tolterodina deliberação controlada e seus métodos de preparação.

Antecedente da invenção

Um dos antagonistas de receptor muscarínico recém-encontrado é a tolterodina, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina. A tolterodina eseu principal metabólito, o derivado de 5-hidróxi, e seussais aceitáveis farmaceuticamente aparentam estar ativos.

Um composto importante de tolterodina é sua forma de sal L-tartrato. A estrutura química da tolterodina é mostradaabaixo.

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O 1-tartrato de tolterodina é comercializadaatualmente em vários países, sob o nome Detrol® ouDetrositol®, pela Pharmacia Corporation (agora parte daPfizer). A patente norte-americana n° 6.911.217, divulgouuma formulação de tolterodina e compreende-se que aformulacao e composta de multiparticulados revestidos portrês camadas. Os multiparticulados incluem: (i) uma unidadede núcleo de material que pode ser expandido por água ouinerte insolúvel em água; (ii.) uma primeira camada nonúcleo de um polímero consideravelmente insolúvel em água;(iii) uma segunda camada que cobre a primeira camada e quecontém o ingrediente ativo; e (iv) uma terceira camada depolímero no efetivo da segunda camada para liberaçãocontrolada do ingrediente ativo. A primeira camada ésupostamente adaptada para controlar a penetração de águano núcleo.

A patente norte-americana n°. 6.911.217 divulga umprocesso para o preparo desses multiparticulados deliberação controlada. A segunda camada é aplicada de umasolução diluída desse ingrediente ativo e um ligador;acredita-se que isso possa requerer um processo derevestimento relativamente longo. Além disso, a terceiracamada é uma dispersão aquosa de um polímero hidrofóbico, esua aplicação geralmente requer uma etapa de curaadicional, que pode prolongar mais o processo de produção.

Nos exemplos da patente norte-americana n° 6.911.217,a dispersão de etilcelulose aquosa aplicada para a primeirae a terceira camadas é Surelease®. A Surelease® é umadispersão comercial que contém ácido oléico como um'estabilizante em água amoniada. Portanto, neste processo, ooleato de amônio pode formar e estar presênte norevestimento final que pode resultar emmigração/complexação do ingrediente ativo. Essas interaçõespodem dominar sob períodos de cura longos a temperaturaselevadas.

A publicação de PCT WO 04/105735 divulga umacomposição farmacêutica de liberação controlada detolterodina que inclui uma ou mais unidades revestidas.

Cada unidade tem um núcleo, uma primeira camada e umasequnud camcnia. A primo L t:a cama a oí aouncia o núeJ eo einclui tolterodina e um ou mais polímeros hidrófilos. Asegunda camada inclui um ou mais polímeros efetivos paraliberação controlada de tolterodina da primeira camada.As formas de dosagem de liberação controlada precisamter liberação de droga consistente entre unidades de dosepreparadas em diferentes lotes de produção e durante oprazo de validade do produto finalizado. Esses requisitos de estabilidade de liberação são estabelecidos nasaplicações do GMPs (Good Manufacturing Practices), UnitedState Pharmacopoeia (USP) , em NDAs (New Drug Applications)e INDs (Investigational New Drug).

A publicação norte-americana 2003/152.624 estabeleceque "foi descoberto inesperadamente que as composiçõesdescritas na publicação de patente internacional n° WO00/27364 podem apresentar variação indesejável de liberaçãode droga". A publicação norte-americana 2003/152.624 e o WO00/27364 são atribuídos à Pharmacia Co. Além disso,' a patente norte-americana n° 6.911.217 é uma das patentesnorte-americanas correspondentes emitidas a partir do WO00/27364.

A publicação norte-americana n° 2003/152.624 divulgauma forma de dosagem de liberação controlada compropriedades de liberação da droga aperfeiçoadas. Aformulação de liberação controlada inclui unidades dedosagem de tolterodina, ou um composto relacionado àtolterodina, como uma droga ativa e um componente decontrole de liberação com base em polímero aceitável farmaceuticamente, tendo uma distribuição de épocaespecífica no momento da fabricação. A distribuição poridade do componente de controle de liberação no momento dafabricação das unidades de dosagem é feita sobreamostragens aleatórias de várias unidades de dosagem etestando-se individualmente a dissolução in vítro de cada

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mais do que 15% do objetivo.

Considerando o exposto acima, será notado porespecialistas na área farmacêutica que há uma necessidadede uma composição farmacêutica de liberação controlada quepode fornecer tolterodina em uma dose estendida controlada.

Ao mesmo tempo, a composição deve ser controlada pelaestabilidade do tempo de validade e formulada pelo uso deum processo simples que envolve etapas de criação decamadas mais curtas e/ou menores. O uso de dispersõesaquosas (água) de polímero, que pode aperfeiçoar a variaçãode liberação de droga indesejada, deve ser claramenteevitada.

Sumário da invenção

Uma representação da invenção inclui uma composiçãofarmacêutica multiparticulada estável de tolterodina queconsiste em, no mínimo, um éxcipiente aceitávelfarmaceuticamente e, no mínimo, em duas populações demultiparticulados com cada população tendo tolterodina ouseu sal, em que, após um armazenamento por 1 mês a 40°C ecom 75% de umidade relativa do ar, a diferença entre operfil de dissolução da composição farmacêutica a 4 horasnão é superior a 5%, quando comparado, com o perfil dedissolução no momento da fabricação. As populações podemconsistir em uma primeira população de multiparticuladostendo um núcleo de esfera solúvel em água e uma segundapopulação de multiparticulados tendo um núcleo de esferanão solúvel e/ou que pode ser expandido.

Na formulação farmacêutica multiparticulada estável, aproporção das duas populações é de cerca de 90:10 a 90:10por peso e, preferencialmente, a proporção 20:80 a 80:20por peso. 0 núcleo pode ter a forma de esfera e ter umdiâmetro de cerca de 0,3 mm a cerca de 1 mm e,preferencialmente, o núcleo tem forma de esfera e umdiâmetro de cerca de 0,4 mm a cerca de 0,tí mm.

O núcleo da esfera solúvel em água é preferencialmenteum núcleo de esfera de açúcar. O núcleo de esfera nãosolúvel e/ou que pode ser expandido é preferencialmente umnúcleo de esfera de celulose. Na formulação, a proporçãodos núcleos de esfera de açúcar para o núcleo de esfera decelulose pode estar em uma proporção de 1:1 a 2:1 por peso.

Na primeira ou na segunda população demultiparticulados, cada partícula tem um núcleo com umadroga contendo camada e uma camada de liberação controlada;a camada que contém a droga cerca o núcleo e possui i)tolterodina e/ou um metabolito ou seu sal(is) aceitável(is)farmaceuticamente e ii) pelo menos um ligador de polímerohidrófilo; e a camada de liberação controlada cerca a drogaque contém a camada e possui pelo menos um material deliberação prolongada e pelo menos um material demodificação de liberação. Preferencialmente, o sal detolterodina é L-tartrato de tolterodina.

A formulação farmacêutica multiparticulada estávelpode ainda consistir em um revestimento de polímero solúvelem água entre o núcleo e a camada contendo a droga. Comoopção, a camada de liberação controlada consiste ainda emum plasticizante. A proporção de tolterodina para o ligadorde polímero hidrófilo pode ser de cerca de 1:2 para 5:1 porpeso. A tolterodina pode ser micronizada e ter umadistribuição de tamanho de partícula em que o valor"d(0,) émenor ou igual a cerca de 80 mícrons e, preferencialmente,a tolterodina tem uma distribuição de tamanho de partículaem que o valor d(0,9) é menor ou igual a cerca de 50mícrons.

Na formulação farmacêutica do multiparticuladoestável, o ligador de polímero hidrófilo pode ser polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulose ou hidroxipropilcelulose. A camada que contém a droga consiste em cerca de1 a cerca de 10 por pese do particulado final, Aproporção do material de liberação prolongada para omaterial de modificação de liberação é de cerca de 6:1 acerca de 1,5:1 por peso. O material de liberação prolongadapode ser polímero de etilcelulose ou polimetacrilato, comoetilcelulose com uma viscosidade de cerca de 7 cPs a cercade 50 cPs.

O material de modificação de liberação pode serhidroxipropil metilcelulose de baixa viscosidade, comohidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de3 cPs a cerca de 6 cPs.

Na formulação farmacêutica multiparticulada, aproporção do material de liberação prolongada e do materialde modificação de liberação para o plasticizante pode serde cerca de 25:1 a 10:1 por peso. Na formulaçãofarmacêutica do multiparticulado estável, a camada deliberação controlada pode consistir em cerca de 4% a cercade 30% por peso do multiparticulado final e,preferencialmente, consistir em cerca de 6% a cerca de 25%por peso do multiparticulado final.

Outra representação da invenção inclui um processopara preparar uma composição farmacêutica domultiparticulado estável de tolterodina que consiste em:misturar pelo menos um excipiente aceitávelfarmaceuticamente e pelo menos duas populações demultiparticulados, cada população tendo tolterodina "ou seusal e cada população tendo um perfil de dissolução detolterodina utilizado a 4 horas que flutue mais do quecerca de 5% após o armazenamento por um mês a 40°C e comumidade relativa de 75% quando comparada à mesma populaçãono momento da fabricação para obter uma composiçãofarmacêutica multiparticulada que, após o armazenamento por1 mês a 40°C e com umidade relativa de 75%, a diferençaentre o perfil de dissolução da composição farmacêutica aquatro horas não seja superior a cerca cio 5 o quandocomparada ao perfil de dissolução no momento da fabricação.

As populações podem consistir, preferencialmente, em umaprimeira população de multiparticulados tendo um núcleo deesfera solúvel em água e uma segunda população demultiparticulados tendo um núcleo de esfera não solúvele/ou que pode ser expandido.

Em uma determinada representação, os multiparticuladossão preparados fornecendo-se, no mínimo, um núcleo queconsiste em uma combinação de esfera solúvel em água eesferas não solúveis e/ou que podem ser expandidas em umaproporção de cerca de 10:90 a cerca de 90:10 por peso;aplicação ao núcleo de um material que contém a droga paraformar um núcleo com uma camada contendo a droga; eaplicação à camada que contém a droga de um material deliberação controlada em uma quantidade suficiente paraformar uma camada de liberação controlada, na . qual omaterial que contém a droga consiste em i) uma droga que épelo menos um antagonista antimuscarínico e ii) pelo menosum ligador de polímero hidrófilo; e o material de liberaçãocontrolada consiste em pelo menos um polímero de liberaçãoestendida e pelo menos um polímero de modificação deliberação. Como opção, o processo inclui uma etapa desecagem após a aplicação do material que contém a droga aonúcleo.o processo inclui uma etapa de secagem após aaplicação do material de liberação controlada, como opção.

A primeira etapa de aplicação pode consistir nocarregamento do núcleo em um dispositivo de extratofluidificado equipado com uma coluna Wurster e aplicação deum revestimento do material que contém a droga para formara camada contendo a droga. O material contendo a droga podeser uma dispersão preparada, dissolvendo-se o ligador dopolímero hidrófilo em água purificada para formar umasolução e, em seguida, misturar a solução com tolterodinapara Lurmar uma dispersão homogênea.

A segunda etapa de aplicação pode consistir nocarregamento do núcleo com uma camada contendo a droga noextrato de fluido Wurster e aplicação de um material deliberação controlada de, no mínimo, um polímero deliberação prolongada e, no mínimo, um polímero demodificação de liberação. 0 material de liberaçãocontrolada pode ser preparado misturando-se duas soluçõesseparadas de uma primeira solução de etilcelulosedissolvida em etanol e uma segunda solução dehidroxipropilmetil celulose dissolvida em água purificada.0 material de liberação controlada pode ser preparadomisturando-se hidroxipropil metilcelulose e etilcelulose emetanol.

Outra representação da invenção inclui ainda umacomposição farmacêutica multiparticulada de tolterodina comum perfil de dissolução reproduzível que consiste em umacombinação de pelo menos uma primeira e uma segundapopulação de multiparticulados tendo tolterodina e pelomenos um excipiente aceitável farmaceuticamente, em que operfil de dissolução de um primeiro lote ou porção dacomposição farmacêutica que é medida a quatro horas difereem não mais do que cerca de 5% do perfil da dissolução deoutras porções ou lotes da composição farmacêutica.

Uma representação da invenção inclui um processo parapreparação de uma composição farmacêutica multiparticuladade tolterodina tendo um perfil de dissolução reproduzívelque consiste em: a) preparação de pelo menos duaspopulações de multiparticulados tendo diferentes perfis dedissolução, em que a diferença é mais do que cerca de 5% aquatro horas de dissolução e não mais do que cerca de 10% a12 horas de dissolução; b) caracterização dos perfis dedissolução de cada população; e c) mistura de uma porçãopesada de cada população para obter uma composiçãofarmacêutica contendo um perfil de dissolução reprouuzívei.

Outra representação da invenção inclui um método depreparação de uma formulação de tolterodina que consiste nacombinação de vários multiparticulados que contêmtolterodina em uma unidade da dose.

Descrição breve das figuras

A figura 1 ilustra os perfis de dissolução in vitro deformulações de tartrato de tolterodina dos Exemplos 1-3, emque a composição do núcleo era variada.

A figura 2 ilustra os perfis de dissolução in vitro deformulações de tartrato de tolterodina dos Exemplos 4-6, emque a composição da camada contendo a droga era variada.

A figura 3a ilustra os perfis de dissolução in vitrode formulações de tartrato de tolterodina dos Exemplos 7-9,em que a quantidade relativa do polímero de modificação deliberação em uma solução hidroalcoólica era variada.

A figura 3b ilustra os perfis de dissolução in vitrode formulações de tartrato de tolterodina dos Exemplos 10-12, em que a quantidade relativa do polímero de modificaçãode liberação em uma solução alcoólica era variada.

A figura 4 ilustra os perfis de dissolução in vitro deformulações de tartrato de tolterodina do Exemplo 13a e13b, utilizando diferentes solventes de processo paraaplicação da camada de liberação prolongada.

A figura 5 ilustra os perfis de dissolução in vitro deformulações de tartrato de tolterodina dos exemplos 14 e15, utilizando HPMC de diferentes viscosidades.

A figura 6 ilustra os perfis de dissolução in vitro deformulações de tartrato de tolterodina dos exemplos 16 e17, utilizando diferentes viscosidades.

As figuras 7, 8 e 9 ilustram os perfis de dissoluçãoin vitro de formulações de tartrato de tolterodina, tendodiferentes materiais de núcleo depois de diferentescondições de armazenamento (Exemplos Io, 13 e 20).

As figuras 10 e 11 ilustram o efeito de micronizaçãode tartrato de tolterodina em perfis de dissolução in vitrodepois de diferentes condições de armazenamento (exemplos21-22) .

A figura 12 ilustra o efeito da micronização detartrato de tolterodina e materiais de núcleo nos perfis dedissolução in vitro depois de diferentes condições dearmazenamento (Exemplo 8a, b).

Descri çâo detalhada da invenção

A invenção inclui formulações farmacêuticasmultiparticulada de tolterodina que são estáveis e/ou têmum perfil de dissolução reproduzivel e métodos parafabricá-las. A taxa de liberação da droga pode sercontrolada alterando-se vários parâmetros da formulação,como a seleção do material. Por exemplo, a seleçãocriteriosa de material do núcleo, ligador poliméricohidrófilo na primeira camada, e/ou a seleção do polímero deliberação prolongada ou polímero de modificação deliberação na segunda camada podem ser usados para controlara taxa de liberação da droga e o perfil de dissolução depopulações de multiparticulados. Por exemplo, a invençãoproduz composições farmacêuticas multiparticuladas com umperfil de dissolução reproduzivel que pode fornecer umadeterminada droga por um período prolongado, utilizandopelo menos duas populações de multiparticulados comdiferentes perfis de dissolução. Além disso, a invençãoinclui composições farmacêuticas multiparticuladas estáveisde tolterodina que consistem em pelo menos duas populaçõesde multiparticulados, com um perfil de dissolução nãoestável.

Conforme usado aqui, com referência a uma formulação,o termo "perfil de dissolução estável" significa que, após

o armazenamento por um mês a 4Ü°C e umidade relativa de75%, a diferença entre o perfil de dissolução de umacomposição farmacêutica a quatro horas não é superior acerca de 5%, quando comparado ao perfil de dissolução nomomento da fabricação.

Conforme usado aqui, com referência a uma formulação,o termo "perfil de dissolução instável" significa que, aocomparar o perfil da dissolução usado a quatro horas de umaformulação farmacêutica, armazenado por um mês a 40°C e comumidade relativa de 75% para o perfil de dissolução damesma formulação usada no momento da fabricação, adiferença é maior do que cerca de 5%.

Conforme usado aqui, com referência a uma formulação,o termo "perfil de dissolução reproduzível" significa que adiferença entre o perfil de dissolução de um primeiro loteou porção medido a quatro horas e o perfil de dissolução deoutras porções ou lotes da formulação farmacêutica não ésuperior a 5%.

Conforme usado aqui, o termo "tempo de fabricação"refere-se ao tempo que um profissional especializadoconsideraria para concluir a fabricação da formulaçãofarmacêutica e aprontá-la para uso, conforme determinado nocurso normal do negócio. Esse termo também pode serreferido como "tempo zero".

Os perfis de dissolução .descritos acima sãodeterminados pela dissolução da formulação ou populaçãomultiparticuIada a 37°C em tampão de 0,05 M fosfato com ph6,8, usando um aparelho I de teste de dissolução USP(cesto) e usando 800 ml de solução (ao testar por 0-12horas) ou 900 ml de solução (ao testar por 0-14 horas).

A composição farmacêutica multiparticulada estável detolterodina consiste em pelo menos duas populações demultiparticulados, cada uma dessas populações tendotolterodina ou um do seus sais e cada população tendo umperfil de dissolução instável.

Em particular, a invenção inclui uma formulaçãoestável de L-tartrato de tolterodina que consiste emmultiparticulados com um núcleo e dois ou maisrevestimentos e métodos de preparação. Cadamultiparticulado inclui pelo menos um núcleo, uma primeiracamada (camada contendo tolterodina) e uma segunda camada(camada de liberação de controle). As formulações dainvenção superam os problemas de estabilidade da dissoluçãoin vitro do prazo de validade descritos acima.

Em uma representação, a primeira camada, a camada quecontém tolterodina, cercando o núcleo inclui tolterodina eum ligador de polímero hidrofílico. A segunda camada, acamada de liberação de controle, cerca a primeira camada einclui um ou mais polímeros que são efetivos para controlara liberação de tolterodina a partir da primeira camada.

Conforme usado aqui, exceto se definido de outra maneira, otermo "cercando", quando aplicado aos revestimentos, serefere a um revestimento que cerca parcial ou completamenteum núcleo ou núcleo revestido. Como opção, a camada deliberação de controle pode incluir um ou maisplasticizantes solúveis ou agentes antifixação, adaptadospara modificar a taxa de liberação de droga controlada. Osplasticizantes solúveis ou agentes antifixação incluem,entre outros, trietil citrato ou polietileno glicol. Comoopção, o núcleo pode ser revestido primeiro com uma camadapolimérica hidrófila antes da aplicação da camada quecontém a droga.

0 núcleo pode ser selecionado entre qualquer materiale é preferencialmente na forma de uma esfera.

Preferencialmente, o núcleo pode ser uma mistura de váriosnúcleos em que cada núcleo ou grupo de núcleos é de ummaterial diferente. Quando núcleo é uma combinação denúcleos de ditecentes materiais, pelo menos um núcleo ou"tipo de núcleo" é constituído de material de água solúvel.

A penetração de água no núcleo pode ser controladacombinando-se os núcleos de diferentes materiais quediferem de modo significativo por seu parâmetro desolubilidade de água. Portanto, o controle de liberação dadroga, por exemplo, pode ser obtido utilizando-se pelomenos um núcleo solúvel em água misturado com um núcleo nãosolúvel e/ou que pode ser expandido a uma proporçãodefinida. A seleção do material do núcleo também podefornecer estabilidade do prazo de validade para a droga,conforme ilustrado pelos estudos do perfil de dissolução invitro mostrados no Exemplo 18-20.

O material do núcleo multiparticulado determinaprincipalmente o perfil de dissolução da droga da populaçãode microparticulados. Conseqüentemente, o perfil dedissolução da droga de uma composição farmacêutica pode sercontrolado pela seleção de materiais de núcleo usados nosmicroparticulados, e a proporção de diferentes populaçõesde microparticulados. Ao usar duas populações demicroparticulados, geralmente a proporção das duaspopulações é de cerca de 10:90 a cerca de 90:10 por peso.Preferencialmente, a proporção de populações é de cerca de20:80 a cerca de 80:20 por peso e, mais preferencialmente,a proporção é de cerca de 50:50 a cerca de 70:30 por peso.

Em geral, o núcleo é uma combinação de "esferassolúveis e esferas não solúveis e/ou que podem serexpandidas em uma proporção de cerca de 10:90 a cerca de90:10 por peso. Preferencialmente, a proporção de esferassolúveis para esferas não solúveis e/ou que podem serexpandidas é de cerca de 20:80 para 80:20 por peso e, maispreferencialmente, a proporção é de cerca de 50:50. paracerca de 70:30 por peso. O núcleo resultante pode ter aforma de esfera e ter um diâmetro de cerca de .0,3 mm acclCoí de 1 xnm. Preferencidliuente,. o diâmetro é de cerca de0,4 mm a cerca de 0,8 mm e, mais preferencialmente, odiâmetro é de cerca de 0,5 mm a cerca de 0,7 mm.O núcleo pode ser feito de esferas de açúcar e esferasde celulose microcristalina. A dissolução de um núcleo deaçúcar revestido diminui com o decorrer do tempo; portanto,quanto mais tempo o núcleo revestido for armazenado, maistempo uma quantidade reduzida de droga levará para seráfornecida (exemplo 18). O núcleo da celulosemicrocristalina, como é um material diferente, tem umperfil de liberação da droga diferente do de um núcleo deaçúcar. A dissolução de um núcleo de celulosemicrocristalina revestida aumenta com o passar do tempo;portanto, quanto mais tempo o núcleo for armazenado, maistempo levará para uma quantidade maior de droga serfornecida (exemplo 19).

Preferencialmente, a proporção de esferas de açúcarpara esferas de celulose microcristalina é de cerca de 1:1a 2: 1 por peso. As esferas comercialmente disponíveisincluem Suglets®, vendido pela Pharma (Bazainville, França)e as esferas de celulose microcristalina comercialmentedisponíveis incluem Cellets® vendido pela Syntapharm(Alemanha). Quando o núcleo é uma combinação de esferas deaçúcar e esferas de celulose microcristalina, o peso dosnúcleos é de cerca de 70% a cerca de 90% pelo peso dosmultiparticulados finais..

O núcleo pode ser também revestido com camadapolimérica hidrófila que consiste em um polímero solúvel eum plasticizante ou agente antifixação. Os polímerossolúveis incluem, entre outros, derivados de celulose, comohidroxipropilmetil celulose. Os plasticizantes solúveis ouagentes antifixação são conforme descritos anteriormente.

A primeira camada, a camada que contém a droga, é umacombinação cio, no nuiumo um duLcigonis tia antimuscarinicocomo tolterodina ou seu sal aceitável farmaceuticamente e,no mínimo, um ligador de polímero hidrófilo. Em geral, aproporção da droga para o ligador de polímero hidrófilodeve ser suficiente para ligar efetivamente a droga aonúcleo, de modo que um conjunto de multiparticulados possaentregar uma quantidade efetiva terapeuticamente da droga,como a tolterodina. A primeira camada pode permitircontrole da taxa de liberação da droga. A solubilidade daágua do ligador de polímero hidrófilo usado na primeiracamada pode ser um parâmetro crítico usado para controlar ataxa de liberação da droga. O perfil de dissolução da drogapode ser aumentado ou diminuído modificando-se asolubilidade da água do ligador do polímero hidrófilo, bemcomo sua quantidade absoluta. Os ligadores do polímerohidrófilo incluem, entre outros, polivinil pirrolidona ouderivados de celulose. Os derivados de celulose incluemhidroxipropil celulose e hidroxipropilmetil celulose,preferencialmente, hidroxipropil celulose com uma:viscosidade de 100 cPs. A camada que contém a droga pode,como opção, incluir um plasticizante solúvel ou agenteantifixação, conforme descrito anteriormente.

0 tamanho do núcleo e o número de multiparticulados emuma dose unitária determinará a espessura da camadacontendo a droga. Por exemplo, se o número demultiparticulados for mantido constante, um núcleo menorexigirá uma camada mais espessa para entregar a mesmaquantidade de droga incluída em um núcleo maior dentro deuma camada mais fina. A primeira camada consiste em cercade 1% a cerca de 10% por peso do multiparticulado final.

Preferencialmente, a primeira camada consiste em cerca de1% a cerca de 7% por peso e, mais preferencialmente, cercade 2% a cerca de 5% por peso do multiparticulado final. Emuma representação, a proporção de tolterodina para opolímero hidrófilo é de cerca de 1:2 para 5:1 por peso. Atolterodina pode estar na forma de um sal, incluindo, entreoutros, tolterodina de L-tartrato. A tolterodina de L-tartrato pode ser micronizada. Se micronizado, atolterodina de L-tartrato deve ter um valor de tamanho departícula d,0,9, de menos de cerca de 80 mícrons epreferencialmente, não mais do que (NMT) cerca de 50microns. Mals preferencialmente, o tamanho de partícula éd(0,9) NMT cerca de 25 mícrons.

A liberação da droga pode ser controlada pela seleçãoda proporção de material de liberação estendida paraliberar o material de modificação na segunda camada, acamada de liberação controlada. Se uma soluçãohidroalcoólica for escolhida para a camada de liberaçãocontrolada, o perfil de dissolução de liberação da drogapoderá ser variado de um perfil de liberação imediata paraum perfil de liberação controlada pela seleção cuidadosa daproporção de materiais. Entretanto, se uma formulação deliberação de controle semelhante for preparada em solução95% alcoolica, a sensibilidade do perfil de dissolução paraproporção acima ,polímero de liberação prolongada-modifícação) será reduzida de modo significativo. 0 últimopode ser aproveitado para melhorar a capacidade dereprodução do processo.

A camada de liberação controlada é uma combinação deno mínimo, um material de liberação prolongada e, nómínimo, um material de modificação de liberação. O materialde liberação prolongada geralmente é um polímero deformação de filrae hidrofóbico. Os polímeros de formação defilme hidrofóbico incluem, entre outros, os polímeros deetilcelulose ou polimetacrílato. O material de modificaçãode liberação geralmente é um polímero hidrófilo e/ou umplasticizante. Os materiais de modificação de liberaçãoincluem, entre outros, hidroxipropilmetil celulose oupolietileno glicol de baixa viscosidade. Assim que aproporção do polímero de liberação prolongada para omaterial de modificação de liberação é determinada, operfil de dissolução também pode ser modificado alterando-se o grau (viscosidade) de cada um dos polímeros. Porexemplo, preferencialmente, o etilcelulose tem umaviscosidade de cerca de 7 cPs a cerca de 50 cPs.Preferencialmente, o material de modificação de liberação éhidroxipropilmetil celulose com uma viscosidade.de cerca de3 cPs a cerca de 6 cPs.

A proporção entre o material de liberação prolongada eo material de modificação de liberação e o plasticizanteopcional permite o estabelecimento de uma taxa de liberaçãopré-determinada da droga a partir das esferas revestidas.Em geral, a proporção do material de liberação prolongadapara o material de modificação de liberação é de cerca de6:1 a 2:1 por peso. Por exemplo, em uma representação, ataxa entre o material de liberação prolongada, etilcelulosee o material de modificação de liberação, HPMC, variouentre cerca de 6:1 a cerca de 1,5:1 por .peso. Entretanto,quando um plasticizante é usado na camada de liberação decontrole, a proporção de material de liberação prolongada ematerial de modificação de liberação para o plasticizante éde cerca de 25:1 a 10:1 por peso. A camada de liberaçãocontrolada consiste em cerca de 4% a cerca de 30% por pesodo multiparticulado final. Preferencialmente, a segunda'camada consiste em cerca de 6% a cerca de 25% por peso e,mais preferencialmente, cerca de 8% a cerca de 20% por pesodo multiparticulado final.

Além dos parâmetros de formulação para a camada deliberação controlada, o perfil de dissolução pode seralterado modificando-se os parâmetros do processo. Osparâmetros do processo incluem o sistema de solvente usadopara dissolver os dois polímeros diferentes e produzir asolução do material do revestimento de liberaçãocontrolada. Por exemplo, o material de revestimento deliberação controlada pode ser aplicado como 7,3% w/w desolução hidroalcoólica (a proporção de água para álcool éde 16:84) ou 6,0% w/w de solução alcoólica.

A invenção também inclui um método de preparo dascomposições farmacêuticas multiparticuladas estáveis detolterodina. O método consiste em misturar pelo menos umexcipiente aceitável farmaceuticamente com pelo menos'duaspopulações de multiparticulados, cada população tendotolterodina ou seu sal e cada população tendo um perfil dedissolução de tolterodina utilizado a 4 horas que flutuemais do que cerca de 5% após o armazenamento por um mês a40°C e com umidade relativa de 75% quando comparada à mesmapopulação no momento da fabricação para obter umacomposição farmacêutica multiparticulada que, após oarmazenamento por 1 mês a 40°C e com umidade relativa de.75%, a diferença entre o perfil de dissolução da composiçãofa rmacêutica estável a quatro horas não seja superior acerca de 5% quando comparada ao perfil de dissolução nomomento da fabricação.

Um método de preparo de multiparticulados com umrevestimento de duas camadas descrito acima consiste nofornecimento de pelo menos um núcleo; aplicação de umadroga contendo material ao núcleo para formar uma' camadacontendo a droga, em que a camada que contém a drogaconsiste em pelo menos um antagonista antimuscarinico epelo menos um ligador de polímero hidrófilo; e aplicação deum material de liberação controlada na camada que contém adroga para formar uma camada de liberação controlada, emque a camada de liberação controlada consiste em pelo menosum material de liberação prolongada e pelo menos ummaterial de modificação de liberação.

A primeira camada é aplicada aiterando-so o núcleo emum dispositivo de extrato fluidificado equipado com umacoluna de Wurster (extrato de fluido Wurster) e aplicaçãode um revestimento de dispersão ou solução que contém adroga para formar uma primeira camada, ou seja, uma camadaque contém a droga. Ao usar uma coluna de Wurster, atemperatura de ar de entrada nominal é de cerca de 5O-0C a55°C, e a temperatura de exaustão de ar é de cerca de 28°Ca cerca de 34°C e, preferencialmente, cerca de 30°C a cercade 32°C. A dispersão contendo a droga é preparadadissolvendo-se o ligador do polímero hidrófilo, porexemplo, hidroxipropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, em água purificada e, em seguida, misturando-se asolução, com tolterodina para formar uma dispersãohomogênea. Preferencialmente, o L-tartrato de tolterodina éusado. Se necessário, depois da aplicação do primeirorevestimento, o processo pode ser seguido de uma secagempor um período suficiente, por exemplo 15 minutos. Asecagem pode ser executada na coluna Wurster (secagemWurster) a uma temperatura de ar de entrada nominal decerca de 50°C a 60°C. A secagem pode ser finalizada assimque a temperatura do ar de exaustão nominal for de cerca de40 °C.

A segunda camada, ou seja, a camada de liberaçãocontrolada, é aplicada alterando-se os núcleos revestidosno extrato de fluido Wurster e aplicando-se uma solução derevestimento de pelo ' menos um material de liberaçãoprolongada e pelo menos um material de modificação deliberação para formar uma segunda camada. Ao utilizar umacoluna Wurster, a temperatura do ar de entrada nominal é decerca de 45°C a cerca de 55°C, preferencialmente, 48°C acerca de 52°C, e a temperatura do ar de exaustão é de cercade 28°C a cerca de 34°C, preferencialmente 30°C a cerca de32 °C. A solução de revestimento de liberação controlada épreparada dissolvendo hidroxipropi JLmetil celulose (HPMC 6cPs, Pharmacoat 606®) em Etanol USP 95%, e, em seguida,misturando a solução com etilcelulose (Ethocel® 7 cPs) atéa dissolução, por exemplo, 45 minutos. A solução éconstantemente misturada durante a etapa de revestimento.Como alternativa, a solução de revestimento de liberaçãocontrolada é preparada misturando-se duas soluçõesseparadas: uma primeira solução de etilcelulose (Ethocel® 7cPs) dissolvida em etanol USP 95%, e uma segunda solução dehidroxipropilmetil celulose (HPMC 6 cPs, Pharmacoat 606®)dissolvida em água purificada.

Se necessário, depois da aplicação do segundorevestimento, o processo pode ser seguido de uma secagempor um período suficiente, por exemplo 15 minutos. Asecagem pode ser executada por secagem Wurster a umatemperatura de ar de entrada nominal de cerca de 50°C acerca de 55°C até uma temperatura de ar de exaustão nominalde cerca de 40°C ser obtida.

Assim que os núcleos são revestidos duas vezes, asunidades revestidas ou os multiparticulados são preenchidosem cápsulas de um tamanho.desejado. As cápsulas podem serdo tamanho #2 ou #4 para uma dose de 200 mg ou 100 mg,respectivamente. Em uma representação, a cápsula é umacápsula de gelatina rígida com droga suficiente para conter2 mg ou 4 mg de L-tartrato de tolterodina.

A presente invenção inclui uma composição farmacêuticamultiparticulada de tolterodina com um perfil de dissoluçãoreproduzível que consiste em uma combinação de pelo menosuma primeira e uma segunda população de multiparticuladostendo tolterodina e pelo menos um excipiente aceitávelfarmaceuticamente, em que o perfil de dissolução de umprimeiro lote ou porção da composição farmacêutica que émedida a quatro horas difere em não mais do que 5% doperfil da dissolução de outras porções ou lotes dacomposição farmacêutica.

As características da composição farmacêuticamultiparticulada são conforme descritas acima para aformulação multiparticulada estável.Também é fornecido um .método de preparo de umacomposição farmacêutica multiparticulada de tolterodinatendo um perfil de dissolução reproduzivel que consiste em:

a) preparação de pelo menos duas populações demultiparticulados tendo diferentes perfis de dissolução, emque a diferença é mais do que cerca de 5% a quatro horas dedissolução e mais do que cerca de 10% a 12 horas dedissolução; b) caracterização dos perfis de dissolução decada população; e c) mistura de uma porção pesada de cadapopulação para obter uma composição farmacêutica contendoum perfil de dissolução reproduzivel.

A presente invenção inclui ainda um método depreparação de uma formulação de tolterodina que consiste nacombinação de vários multiparticulados que contêm.tolterodina em uma unidade da dose.

Após a descrição da invenção relacionada adeterminadas representações, outras representações setornarão aparentes para um especialista na arte com base naconsideração da especificação. A invenção é ainda definidapor referência aos exemplos a seguir que descrevem emdetalhes o processo e as composições da invenção. Seráaparente para especialistas na arte que " muitasmodificações, nos materiais e nos métodos, podem serpraticadas sem se afastar do escopo da invenção.

Exemplos

Exemplos 1-3: Efeito da Composição do Núcleo no Perfil de

Liberação da Droga

Os núcleos foram carregados em um dispositivo deextrato fluidificado equipado com uma coluna Wurster(extrato de fluido Wurster) e revestidos com uma dispersãocontendo droga a uma temperatura de ar de entrada nominalde 500C a 55°C e temperatura de ar de exaustão de 30°C a32°C. A dispersão contendo a droga foi constituída dehidroxipropil celulose 100 cPs (1 mg/core) em águapurificada misturada com L-tartrato de tolterodina (4mg/núcleo) para formar uma dispersão homogênea. Depois dorevestimento, o núcleo revestido foi secado (secagemWurster) a uma temperatura de entrada de ar nominal de55°C.

Os núcleos revestidos foram recarregados no extrato defluido Wurster e revestidos com revestimento de liberaçãocontrolada a uma temperatura de ar de entrada nominal de50°C a 52°C e temperatura de ar de exaustão de 30°C a 32°C.o revestimento de liberação controlada foi constituído deduas soluções: (1) etilcelulose 7 cPs (25,6 mg/núcleo) emetanol (USP 95%) e (2) hidroxipropilmetil celulose 6 cPs(6,4 mg/núcleo) dissolvido em água purificada. Depois dorevestimento, o multiparticulado revestido foi secado(secagem Wurster) a uma temperatura de ar de entradanominal de 55°C até que a temperatura de ar de exaustãonominal fosse de cerca de 40°C. A tabela 1 resume acomposição dos multiparticulados dos exemplos 1-3.

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

Os multiparticulados de cada formulação foramdissolvidos a 37°C em tampão de fosfato de 0,05 M com um pH6,8 usando um aparelho de teste de dissolução USP I eusando 900 ml de solução (ao testar por 0-14 horas). 0perfil de liberação ou de dissolução da droga foi medido em0, 2, 3, 4, 7 e 14 horas. A tabela 2 resume os dados dedissolução para cada multiparticulado, e a figura 1 ilustrao perfil de dissolução da droga para multiparticulados dosexemplos 1-3. Os perfis de dissolução são fornecidos emtermos de percentagens em que 100% é equivalente a 4 mg detartrato de tolterodina.

Tabela 2. Perfil de Dissolução dos Exemplos 1, 2 e 3. <table>table see original document page 24</column></row><table>

Exemplos 4-6: Efeito da Composição da Camada que Contém aDroga

Usando a metodologia descrita no exemplo 1, trêsconjuntos de multiparticulados revestidos foram preparados.Nos exemplos 4-6, a composição do núcleo foi mantidaconstante, e a composição da camada contendo a droga foimodificada. De modo particular, a quantidade do ligador depolímero hidrófilo variou. A formulação para cadamultiparticulado é estabelecida na tabela 3.

Tabela 3. Composição de Multiparticulados dos Exemplos 4, 5 e 6 por Peso (mg).

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

* polímero de modificação de liberação na camada deliberação prolongada

** polímero de modificação de liberação de 6,4 mg na camadade liberação prolongada e 1 mg como ligador na camada dadroga

Os multiparticulados de cada formulação foramdissolvidos a 37°C em tampão de fosfato de 0,05 M com um pH6,8 usando um aparelho de teste de dissolução USP I eusando 800 ml de solução (ao testar por 0-12 horas.). 0perfil de liberação da droga foi medido, em 0, 1, 2, 4, 5, 8e 12 horas. Δ tabela 4 resume os dados para cadamultiparticulado, e a. figura 2 ilustra o perfil dedissolução da droga para multiparticulados de exemplos 4-6.

Tabela 4. Perfil de Dissolução dos Exemplos 4, 5 e 6.

<table>table see original document page 25</column></row><table>Conforme ilustrado pelos dados da tabela 4 e da figura2, o perfil de dissolução pode ser aumentado selecionando-se um ligador de polímero hidrófilo com solubilidade deágua relativamente alta, conforme ilustrado nos exemplos 4e 5. De modo contrário, o perfil da dissolução pode serreduzido ao aumentar a quantidade de ligador de polímerohidrófilo conforme ilustrado no exemplo 6.Exemplos 7-9: Efeito de Proporção de Componentes na Camadade Liberação Controlada para Solução ER HidroalcoólicaUsando a metodologia descrita no exemplo 1, trêsconjuntos de multiparticulados revestidos foram preparados.Nos exemplos 7-9, a composição do núcleo e da camadacontendo a droga foi mantida constante. A proporção entreetilcelulose (polímero de liberação prolongada) e HPMC-(polímero de modificação de liberação) na segunda camadavariou sistematicamente de 6:1 a 3 :1, respectivamente. Aformulação para cada multiparticulado é estabelecida natabela 5.

<table>table see original document page 26</column></row><table>Os multiparticulados de cada formulação foramdissolvidos a 37°C em tampão de fosfato de 0,05 M com um pH6,8 usando um aparelho de teste de dissolução USP I eusando 800 ml de solução (ao testar por 0-12 horas). Operfil de liberação da droga foi medido nos temposindicados acima. A tabela 6 resume os dados para cadamultiparticulado, e a figura 3a ilustra o perfil dedissolução da droga para multiparticulados de exemplos 7-9.

Tabela 6. Perfil de Dissolução dos Exemplos 7, 8 e 9.

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplos 10-12: Efeito de Proporção de Componentes naCamada de Liberação Controlada para Solução ER Alcoólica

Os núcleos foram carregados em um dispositivo deextrato fluidificado equipado com uma coluna Wurster(extrato de fluido Wurster) e revestidos com uma camadacontendo a droga, conforme detalhado no Exemplo 1. Osnúcleos revestidos foram recarregados no extrato de fluido.Wurster e revestidos com revestimento de liberaçãocontrolada a uma temperatura de ar de entrada nominal de48°C a 500C e temperatura de ar de exaustão de 32°C a 34°C.

0 revestimento de liberação controlada era constituído deetilcelulose 7 cPs e hidroxipropilmetil celulose 6 cPs,ambos dissolvidos em etanol (USP 95%). 0 hidroxipropilmetilcelulose foi dissolvido primeiro, enquanto o etilcelulosefoi incluído depois, e a solução finai foi eraconstantemente misturada durante o processo derevestimento. Depois do revestimento, o multiparticuladorevestido foi secado (secagem Wurster) a uma temperatura dear de entrada nominal de 55°C até que a temperatura de arde exaustão nominal fosse de cerca de 40°C. A tabela 7resume a composição dos multiparticulados dos exemplos 10-12 .

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Os multiparticulados de cada formulação - foramdissolvidos a 37°C em tampão de fosfato de 0,05 M com um pH6,8 usando um aparelho de teste de dissolução USP I eusando 900 ml de solução (ao testar por 0-14 horas) . 0perfil de liberação da droga foi medido nos temposindicados acima. A tabela 8 resume os dados para cadamultiparticulado, e a figura 3b ilustra o perfil dedissolução da droga para multiparticulados de exemplos 10-12 .

<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 13: Efeito de Seleção de Solvente na Camada deLiberação Controlada

Usando a metodologia descrita nos exemplos 1 e 10,dois conjuntos de multiparticulados revestidos forampreparados. No exemplo 13, a composição do núcleo e dacamada contendo a droga foi mantida constante. Usando aformulação do exemplo 7, o solvente para misturar a camadade liberação controlada foi variada. No exemplo 13a, acamada de liberação controlada era constituída de umasolução que era de 7,3% por peso de uma soluçãohidroalcoólica em que a proporção de água para álcool erade 16:84 por peso. No exemplo 13b, a solução era de 7,1%peso de solução alcoólica usando etanol a 95% (USP).

Os multiparticulados de cada formulação foramdissolvidos a 37°C em tampão de fosfato de 0,05 M com um pH6,8 usando um aparelho de teste de dissolução USP I eusando 900 ml de solução (ao testar por 0-14 horas). Operfil de liberação da droga foi medido nos temposindicados acima. A tabela 9 resume os dados para cadamultiparticulado, e a figura 4 ilustra o perfil dedissolução da droga para multiparticulados de exemplos 13ae 13b.

Tabela 9. Dissolução de Perfis de Exemplos 13a e 13b.

<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplos 14-17: Efeito de Viscosidade do Polímero na Camadade Liberação Prolongada

Usando a metodologia descrita no exemplo 1, quatroconjuntos de multiparticulados revestidos foram preparados.

Nos exemplos 14-17, a composição do núcleo e da camadacontendo a droga foi mantida constante. A viscosidade decada polímero na camada de liberação de controle eravariada. Nos exemplos 14-17, a viscosidade de etilcelulose(polímero de liberação prolongada) e/ou HPMC (polímero demodificação de liberação) na segunda camada foi variadosistematicamente. A formulação para cada multiparticulado éestabelecida na tabela 10.

Tabela 10. Formulação de Multiparticulados dos Exemplos 14, 15,16 e 17 por peso (mg).

<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>

*polimero de liberação prolongada

**modificador de liberação (hidroxipropilmetil celulose)

***4 mg de HPMC 6 cPs também são usados como ligador naprimeira camada. 6,4 mg, funcionam como um modificador deliberação.

Os multiparticulados de cada formulação foramdissolvidos a 37°C em tampão de fosfato de 0,05 M com um pH6,8 usando um aparelho de teste de dissolução USP I eusando 800 ml de solução (ao testar por 0-12 horas). Operfil de liberação da droga foi medido nos temposindicados acima. A tabela 11 resume os dados para cadamultiparticulado, e as figuras 5 e 6 ilustram o perfil dedissolução da droga para multiparticulados de exemplos 14,15, 16 e 17.

Tabela 11. Perfil de Dissolução dos Exemplos 14, 15, 16 e 17 .

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplos 18-20: Efeito de Materiais de Núcleo naEstabilidade da Droga

Usando a metodologia descrita no exemplo 1, trêsconjuntos de multiparticulados revestidos foram preparados.

As composições da camada contendo a droga e da camada deliberação prolongada foram mantidas constantes, e omaterial de núcleo foi variado. Nos exemplos 18-20, osnúcleos de Suglets© ou Cellets© foram revestidos com umacamada hidrófila fina contendo hidroxipropilmetil celulosee polietileno glicol, seguida por uma camada contendo adroga de uma solução . hidroalcoólica usandohidroxipropilmetil celulose como um ligador e polietilenoglicol como um agente antifixação. Uma substância de droganão micronizada foi aplicada na camada contendo a droga. Acamada de liberação de controle composta de etilcelulosecomo um polímero de liberação prolongada e polietilenoglicol como um plasticizante/polímero de modificação deliberação foi aplicada. A formulação dos multiparticuladosdos exemplos 18, 19 e 20 é resumida na tabela 12. Noexemplo 20, os cálculos foram baseados em uma mistura denúcleos de 50:50.

<table>table see original document page 32</column></row><table>

* Cálculo teórico com base em uma mistura física 50:50w/w.

Os grânulos revestidos finais foram armazenados em umforno de armazenamento de ar a 45°C e 100% de umidaderelativa (UR) por sete a dez dias. Subseqüentemente, operfil de dissolução para cada amostra foi comparado aoperfil de dissolução de grânulos revestidos armazenados àtemperatura ambiente (RT). A tabela 13 resume os dados dedissolução para os multiparticulados.

0 exemplo 20 foi preparado ao misturar quantidadesiguais por peso das duas formulações descritas nos exemplos18 e 19. O perfil de dissolução e a mistura física àtemperatura ambiente e a 45°C/100 UR são ilustrados nasfiguras 7-9. A proporção entre os dois componentesdiferentes pode ser ligeiramente modificada para obter umperfil de dissolução estável.

Os multiparticulados de cada formulação, mantidos sobtemperatura ambiente ou 45°C a 100% de umidade relativa,foram dissolvidos a 37°C em tampão de 0,05 M fosfato com umpH de

6,8 usando aparelho de teste de dissolução I e usando 800-ml de solução (ao testar por 0-12 horas). 0 perfil deliberação da droga foi medido nos tempos indicados acima. Atabela 13 resume os dados para cada multiparticulado, e asfiguras 7, 8 e 9 ilustram o perfil de dissolução da drogapara multiparticulados de exemplos 18, 19 e 20,respectivamente.

Tabela 13. Perfil de Dissolução dos Exemplos 18, 19 e 20.

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplos 21 e 2.2: Efeito de Micronização da Droga nosPerfis de Liberação da DrogaUsando a metodologia descrita no exemplo 1, doisconjuntos de multiparticulados revestidos foram preparados.

A composição da camada contendo a droga foi alterada paraaplicar uma solução da droga ou dispersão da droga comhidroxipropilmetil celulose como um ligador e polietilenoglicol como um agente antifixação. A camada de liberação decontrole era composta de etilcelulose como um polímero deliberação prolongada e polietileno glicol como umplasticizante/polímero de modificação de liberação. Nosexemplos 21 e 22, o núcleo, Suglets®, foi revestido com umasolução da droga (Exemplo 21) ou dispersão da droga(Exemplos 22). A formulação dos multiparticulados dosexemplos 21 e 22 é resumida na tabela 14.

Tabela 14. Formulação de Multiparticulados dos Exemplos 21 e 22 por Peso (mg).

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Os grânulos revestidos finais foram armazenados em umforno de armazenamento de ar a 45°C e 100% de umidaderelativa (UR) por sete a dez dias. Subseqüentemente, operfil de dissolução para cada amostra foi comparado aoperfil de dissolução de grânulos revestidos armazenados àtemperatura ambiente (RT). A tabela 15 resume os dados dedissolução para os multiparticulados.Os multiparticulados de cada formulação foramdissolvidos a 37°C em tampão de fosfato de 0,05 M com um pH6,8 usando um aparelho de teste de dissolução USP I eusando 800 ml de solução (ao testar por 0-12 horas) sobtemperatura ambiente ou 45°C a 100% de umidade relativa. Operfil de liberação da droga foi medido nos temposindicados acima. A tabela 15 resume os dados para cadamultiparticulado, e as figuras 10 e 11 ilustram o perfil dedissolução da droga para multiparticulados de exemplos 21 e 22.

Tabela 15. Perfil de Dissolução dos Exemplos 21 e 22.

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Entretanto, é obtida uma melhor estabilidade da drogaquando a dispersão da droga é aplicada em uma combinação denúcleos de esferas de açúcar, Suglets®, e esferas decelulose microcristalina, Cellets®, como as descritas noexemplo 8. A proporção preferencial é de 60:40(Suglets®:Cellet®, respectivamente). O perfil de liberaçãoda droga para os multiparticulados do exemplo 8 foramestudados sob temperatura ambiente (Exemplo 8a) ou 45°C comumidade relativa de 100% (Exemplo 8b). O perfil deliberação da droga foi medido nos tempos indicados acima. Atabela 16 resume os dados para o multiparticulado dosexemplos 8a e 8b, e a figura 12 ilustra o perfil dedissolução da droga para cada..<table>table see original document page 36</column></row><table>

Exemplo 23: Formulações de Liberação Controlada paraTartrato de Tolterodina 2 mg e 4 mg

As esferas de açúcar, Suglets,®, e as esferas decelulose microcristalina, Cellets®, foram carregadas em umGPCG (Glatt-Powder-Coater-Granulator) 30 equipado com umacoluna Wurster e revestido a uma temperatura de ar deentrada nominal de 50-55°C e temperatura de ar de exaustão28-34°C com uma dispersão contendo a droga. A dispersãocontendo a droga foi preparada dissolvendo-se hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel®) em água purificada (ca. 15 min) e,em seguida misturando-se a solução com L-tartrato detolterodina para ca. 40 minutos para formar uma dispersãohomogênea. Durante o processo de revestimento da camadacontendo a droga, a dispersão homogênea foi continuamentemisturada. As esferas revestidas foram secadas por secagempor Wurster por cerca de 15 minutos a uma temperatura de arde entrada nominal de 60°C até que fosse obtida umatemperatura de ar de exaustão nominal de. 40°C.

Os multiparticulados revestidos com a camada contendoa droga foram recarregados no GPCG 30 equipado com Wurstere revestidos com uma solução de revestimento de liberaçãocontrolada a uma temperatura de ar de entrada nominal de48-52°C e temperatura de ar de exaustão de 30-34°C. Asolução de revestimento de liberação de controle foipreparada misturando primeiramente o hidroxipropilmetilcelulose (HPMC 6 cPs, Pharmacoat 606 G(D) em etanol 95%(USP) por ca. 15 min. e, em seguida, adicionando-seetilcelulose (Ethocel® 7 cPs) à solução e misturando-se porca. 45 min. Depois da aplicação da camada de liberaçãocontrolada (sob mistura constante), os multiparticuladosforam secados por secagem Wurster por 15 minutos àtemperatura de ar de entrada nominal de 50°C até que fosseobtida uma temperatura de ar de exaustão nominal de 40°C.

Os multiparticulados revestidos foram preenchidos comcápsulas de gelatina no tamanho #2 (ca 200 mg/dose) ou #4(ca 100 mg/dose) para obter dose de L-tartrato detolterodina, respectivamente. A tabela 17 resume acomposição dos multiparticulados.

Tabela 17. Composição de Multiparticulados

<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>

* valor preferencial.

** removido durante o processo.

Exemplo 24: Formulações de Liberação Controlada paraTartrato de Tolterodina 2 mg e 4 mg

As esferas de açúcar, Suglets,®, e as esferas decelulose microcristalina, Cellets®, foram carregadas em umGPCG (Glatt-Powder-Coater-Granulator) 30 equipado com umacoluna Wurster e revestido a uma temperatura de ar deentrada nominal de 50-55°C e temperatura de ar de exaustão28-34°C com uma dispersão contendo a droga. A dispersãocontendo a droga foi preparada dissolvendo-se hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel®) em água purificada (ca. 15 min) e,em seguida misturando-se a solução com L-tartrato detolterodina para ca. 40 minutos para formar uma dispersãohomogênea. Durante o processo de revestimento da camadacontendo a droga, a dispersão homogênea foi continuamentemisturada. Os núcleos revestidos foram secados por secagempor Wurster por cerca de 15 minutos a uma temperatura de arde entrada nominal de 60°C até que fosse obtida umatemperatura de ar de exaustão nominal de 40°C.

Os núcleos revestidos com a camada contendo a drogaforam recarregados no. GPCG 30 equipado com Wurster erevestidos com um material de revestimento de liberaçãocontrolada a uma temperatura de ar de entrada nominal de50-52°C e temperatura de ar de exaustão de 50-55°C. 0material de revestimento de- liberação controlada foipreparado misturando-se duas soluções separadas de umaprimeira solução de etilcelulose (Ethocel® 7 cPs) misturadacom Etanol 95% (USP) por cerca de 40 minutos e uma segundasolução de hidroxipropilmetil celulose (H-PMC 6 cPs,Pharmacoat 606 G®) misturada com água purificada por 15minutos. A solução de etilcelulose foi misturada com asolução de hidroxipropilmetil celulose por ca. 15 min.

Depois da aplicação da camada de liberação controlada, osmultiparticulados foram secados por secagem Wurster por 15minutos à temperatura de ar de entrada nominal de 50°C atéque fosse obtida uma temperatura de ar de exaustão nominalde 40°C.

Os multiparticulados foram preenchidos com cápsulas degelatina no tamanho #2 (ca 200 mg/dose) ou #4 (ca 100mg/dose) para obter dose de L-tartrato de tolterodina,respectivamente. A tabela 18 resume as composições dosmultiparticulados.

Tabela 18. Composição de Multiparticulados

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

* valor preferencial.

** removido durante o processo.

Claims (39)

1. Uma composição farmacêutica multiparticulada estávelde tolterodina com, no mínimo, um excipiente aceitávelfarmaceuticamente e, no mínimo, duas populações demultiparticulados, cada uma contendo tolterodina ou seusal, e a proporção das populações é de 90:10 a 10:90 porpeso, em que depois do armazenamento por um mês d 40°C eumidade relativa de 75%, a diferença entre o perfil dedissolução a quatro horas não é superior a cerca de 5%quando comparado ao perfil de dissolução no momento dafabricação.

2. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelaspopulações consistirem em uma primeira população de.multiparticulados tendo um núcleo de esfera solúvel em águae uma segunda população de multiparticulados tendo umnúcleo de esfera não solúvel e/ou que pode ser expandido.

3. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com a reivindicação 2, caracterizada pela primeiraou segunda população de multiparticulados, em que cadaparticulado possui um núcleo com uma camada contendo drogae uma camada de liberação controlada;em que a camada contendo a droga cerca o núcleo epossui i) tolterodina e/ou um metabólito ou sal(is)aceitável(is) farmaceuticamente e ii) pelo menos um ligadorde polímero hidrófilo; e a camada de liberação de controlecerca a camada contendo a droga e possui pelo menos ummaterial de liberação prolongada e pelo menos um materialde modificação de liberação.

4. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ernque o sal de tolterodina é L-tartrato de tolterodina.

5. A formulação farmacêutica multiparticulada estável deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4,caracterizada ainda por um revestimento de polímero solúvelem água entre o núcleo e a camada contendo a droga.

6. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5,caracterizada pela camada de liberação controlada consistirem um plasticizante.

7. Uma formulação farmacêutica multiparticulada estável,de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6,caracterizada pela proporção da população que tem um núcleode esfera solúvel em água para a população contendo umnúcleo de esfera não solúvel e/ou que pode ser expandidoser de 90:10 para 90:10 por peso.

8. Uma formulação farmacêutica multiparticulada estável,de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7,caracterizada pela proporção da população que tem um núcleode esfera solúvel em água para a população contendo umnúcleo de esfera não solúvel e/ou que pode ser expandidoser de 20:80 para 80:20 por peso.

9. A formulação farmacêutica multiparticulada estávelpara qualquer uma das reivindicações 2 a 8, em que o núcleotem forma de esfera e possui um diâmetro de cerca de 0,3 mma cerca de 1 mm.

10. A formulação farmacêutica multiparticulada estávelpara qualquer uma das reivindicações 2 a 9, em que o núcleotem forma de esfera e possui um diâmetro de cerca de 0,4 mma cerca de 0,8 mm.

11. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10,caracterizada pela primeira população ter um núcleo deesfera de açúcar, e a segunda população ter um núcleo deesfera de celulose.

12. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com a reivindicação 11, caracterizada pela proporçãodos núcleos de esfera de açúcar para o núcleo de esfera decelulose estar em uma proporção de 1:1 a 2:1 por peso.

13. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 12,caracterizada pela proporção de tolterodina para o ligadorde polímero hidrófilo ser de cerca de 1:1 a 5:1 por peso.

14. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizada pela tolterodina ser micronizada e ter umadistribuição de tamanho de partícula em que o valor d(0,9)é menor ou igual a cerca de 80 mícrons.

15. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizada pela tolterodina ser micronizada e ter umadistribuição de tamanho de partícula em que o valor d(0,9)é menor ou igual a cerca de 50 mícrons.

16. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 15, em que oligador de polímero hidrófilo é polivinil pirrolidona,hidroxipropil celulose ou hidroxipropil metil celulose.

17. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 " a 16,caracterizada pela camada contendo a droga consistir emcerca de 1% a 10% por peso do particulado final.

18. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 17,caracterizada pela proporção do material de liberaçãoprolongada para o material de modificação de liberação serde cerca de 6:1 a cerca de 1,5:1 por peso.

19. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer amd das reivindicações 3 a 18,caracterizada pelo material de liberação prolongada seretilcelulose ou polímero de polimetacrilato.

20. A formulação farmacêutica'multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 19,caracterizada pelo material de modificação de liberação serhidroxipropil metilcelulose.

21. A formulação de tolterodina, de acordo com qualqueruma das reivindicações 19 a 20, caracterizada peloetilcelulose ter uma viscosidade de cerca de 7 cPs a cercade 50 cPs.

22. A formulação farmacêutica multiparticulada, de acordocom qualquer uma das reivindicações 20 a 21, caracterizadapelo hidroxipropil metilcelulose ter uma viscosidade decerca de 3 cPs a cerca de 6 cPs.

23. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, ' deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 22,caracterizada pela camada de liberação controlada consistirem um plasticizante.

24. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com a reivindicação 23, caracterizada pela proporçãodo material de. liberação prolongada e do material demodificação de liberação para o plasticizante ser de cercade 25:1 a 10:1 por peso.

25. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 24,caracterizada pela camada de liberação controlada consistirem cerca de 4% a 30% por peso do multiparticulado final.

26. A formulação farmacêutica multiparticulada estável, deacordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 25,caracterizada pela camada de liberação controlada consistirem cerca de 6% a 25% por peso do multiparticulado final.

27. Um processo para preparar uma composição farmacêuticamultiparticulada estável de tolterodina, caracterizado.por:mistura de, no mínimo, um excipiente aceitávelfarmacêuticamente' e, no mínimo, duas populações demultiparticulados, cada população contendo tolterodina ouseu sal, e cada população tendo um perfil de dissolução detolterodina instável, caracterizado pela proporção daspopulações ser de 90:10 a 10:90 por peso, para obter umacomposição farmacêutica multiparticulada estável.

28. O processo de preparo de uma formulação farmacêuticamultiparticulada estável, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelas populações consistirem èm uma primeirapopulação de multiparticulados tendo um núcleo de esferasolúvel em água e úma segunda população demultiparticulados tendo um núcleo de esfera não solúvele/ou que pode ser expandido.

29. o processo de preparo de uma formulação farmacêuticamultiparticulada estável, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 27 a 28, caracterizado pelosmultiparticulados serem preparados por meio de:fornecimento de, no minimo, um núcleo que consiste emuma combinação de esfera solúvel ' em água e esferas nãosolúveis e/ou que podem ser expandidas em uma proporção decerca de 10:90 a cerca de 90:10 por peso;aplicação ao núcleo de um material contendo a droga emuma quantidade suficiente para formar uma camada contendo adroga para formar um núcleo com uma camada que contém adroga;e aplicação à camada contendo a droga de um materialde liberação controlada em uma quantidade suficiente paraformar uma camada de liberação controlada;caracterizado pelo material que contém a drogaconsistir em i) uma droga que é, no mínimo, um antagonistaantimuscarínico e, ii) no mínimo, um ligador .de polímerohidrófilo; e o material de liberação controlada consistirem, no mínimo um polímero de liberação prolongada e, nomínimo, um polímero de modificação de liberação.

30. O processo, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pela primeira etapa de aplicação consistir nocarregamento do núcleo em ura dispositivo de extratofluidificado equipado com uma coluna Wurster e aplicação deum revestimento do material que contém a droga para formara camada contendo a droga.

31. 0 processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 30 a 31, caracterizado, pelo materialcontendo a droga ser uma dispersão preparada peladissolução do ligador de polímero hidrófilo em águapurificada para formar uma solução e, em seguida, misturara solução com a tolterodina para formar uma dispersãohomogênea.

32. O processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 31, caracterizado também por uma etapade secagem após a aplicação do material que contém a drogapara o núcleo.

33. O processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 32, caracterizado pela segunda etapa deaplicação consistir no carregamento do núcleo com umacamada contendo a droga em um extrato de fluido Wurster eaplicação de um material de liberação controlada de, nomínimo, um polímero de liberação prolongada e, no mínimo,um polímero de modificação de liberação.

34. 0 processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 33, caracterizado pelo material deliberação controlada ser preparado pela mistura de duassoluções separadas de uma primeira solução de etilcelulosedissolvida em etanol e uma segunda solução dehidroxipropilmetil celulose dissolvido em água purificada.

35. O processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 24, caracterizado pelo material deliberação controlada ser preparado misturando-sehidroxipropil metilcelulose e etilcelulose em etanol.

36. O processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 35, caracterizado também por uma etapade secagem após a aplicação do material de liberaçãocontrolada.

37. Uma composição farmacêutica multiparticulada detolterodina com um.perfil de dissolução reproduzivel queconsiste em uma combinação de pelo menos uma primeira e umasegunda população de multiparticulados e cada uma tendotolterodina e pelo menos um excipiente aceitávelfarmaceuticamente, em que o perfil de dissolução de umprimeiro lote ou porção da população da composiçãofarmacêutica que é medida a quatro horas difere em não maisdo que 5% do perfil da dissolução de outras porções oulotes subseqüentes da composição farmacêutica.

38. Um processo de preparo de uma composição farmacêuticamultiparticulada de tolterodina tendo um perfil dedissolução reproduzivel por quatro horas, caracterizadopor:a) preparo de, no mínimo, duas populações demultiparticulados tendo perfis de dissolução diferente emque a diferença no perfil de dissolução é superior a 5% aquatro horas de dissolução e mais de 10% a 12 horas dedissolução;b) caracterização dos perfis de dissolução de cadapopulação; e c) mistura de uma porção pesada de cada população paraobter uma composição farmacêutica tendo um perfil dedissolução reproduzivel.

39. Um método de preparo de uma formulação de tolterodina,caracterizado pela combinação de vários multiparticuladoscontendo tolterodina em uma unidade da dose.