CN105209018B - 劳拉西泮的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

用延长释放劳拉西泮药物珠子实现了用于以延长方式递送劳拉西泮的药物组合物。所述组合物通常含有缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子。所述组合物可以提供每天1次施用，其在稳态条件下维持24小时治疗效果。

Description

劳拉西泮的缓释制剂
本申请要求2013年1月9日提交的在先美国临时专利申请号61/750,797和2013年2月8日提交的在先美国临时专利申请号61/762,833在35 U.S.C. §119(e)下的优先权权益；每篇临时申请的整个内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及劳拉西泮的缓释制剂和用每天一次剂量的劳拉西泮治疗患者的方法。
背景技术
劳拉西泮（Lorazepam）是活性药物成分±7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮杂环庚三烯-2-酮的通用名，其具有下述结构：
。
像其它苯并二氮杂环庚三烯类一样，劳拉西泮具有CNS活性，且已经被证实是焦虑相关障碍（诸如：广泛性焦虑症或与重性抑郁有关的焦虑和其它）的有用治疗。它几乎不溶于水。该化合物公开在美国专利3,296,249中。
劳拉西泮已经在商标名称ATIVAN®(最初归Wyeth，现在归Valeant Intl)下以口服立即释放片剂的形式商业销售。所述片剂含有0.5 mg、1 mg或2 mg劳拉西泮，且经常每天施用2次或3次(分别是b.i.d.和t.i.d.)以达到2-6 mg/天的总剂量，尽管还可以使用1-10mg/天的剂量。根据ATIVAN®的美国包装说明书材料：“对于焦虑，大多数患者需要以b.i.d.或t.i.d.施用的2-3 mg/天的初始剂量”。峰血浆浓度(Cmax)典型地发生在口服施用后约2小时(Tmax)。根据包装说明书，劳拉西泮在人血浆中具有约12小时的半衰期。
尽管数十年来已经可得到劳拉西泮的立即释放片剂（使用每天多次剂量方案），迄今尚未在商业上引入每天一次剂型。这样的剂型经常是合乎需要的。除了方便的益处以外，缓释形式（其可以提供24小时治疗效果，但是具有比立即释放片剂更低的峰血浆浓度水平）可以减少副作用。由于该原因，Abrams等人研究了含有2 mg劳拉西泮的缓释片剂，并将它与2 mg剂量的劳拉西泮立即释放片剂(2x1mg片剂)进行了对比。S. M. L. Abrams等人,“Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations ofLorazepam and Placebo,”Human Psychopharmacology, 第3卷, 133-138 (1988)。如预期的，所述缓释片剂具有比立即释放片剂(分别是2小时和22 ng/ml)更长的Tmax (中位值8小时)和更低的Cmax (12 ng/ml)。但是缓释片剂的相对生物利用度下降，使得在30小时以后，AUC仅是用立即释放片剂达到的AUC的约85%。Abrams等人还注意到，“两种制剂的[血清]浓度在10-30小时之间是类似的”。因而，尽管提供了劳拉西泮血清浓度升高的稍微延迟和较低的Cmax，缓释片剂显然不会起延长劳拉西泮的治疗持续时间至超过用立即释放片剂达到的持续时间的作用。
劳拉西泮在血浆中的长半衰期使它成为开发每天1次制剂时典型地被忽视的候选物。并且，与每天3剂或更多剂不同，从每天2剂提供24小时治疗的药物产品通常被认为已经达到患者顺应性益处的大多数。如果需要单次每日剂量制剂，因为劳拉西泮在血浆中的长半衰期，可以使用立即释放劳拉西泮片剂来提供完全每日剂量。但是在单个立即释放剂型中施用完全每日剂量会增加Cmax和峰-谷变化(Cmax和Cmin之间的浓度差)至超过在常规b.i.d. 施用(即，每天2次施用)中达到的那些，并因而可能增加药物相关的不利事件（即，副作用）的风险。使用缓释制剂可以降低血浆药物浓度的增加速率和Cmax的值，但是具有亚治疗血浆浓度水平（特别是在施用循环结束附近）和/或比当前的b.i.d. 立即释放片剂方案更低的总药物暴露的风险。
提供缓释特性的劳拉西泮制剂（其具有有效的且被良好耐受的每天1次施用方案的潜力）将是有利的。
发明内容
本发明涉及缓释劳拉西泮组合物，其提供劳拉西泮的稍微延长的释放。本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含(i)劳拉西泮缓释珠子和(ii)劳拉西泮延迟缓释珠子，其中所述组合物中含有的劳拉西泮的总量是0.5-10 mg。如在下面更详细地解释的，延迟缓释珠子是具有延迟缓释开始的包衣的缓释珠子。优选的实施方案允许每天1次施用所述组合物，具有24小时的治疗效果。典型地，优选的组合物是含有两类珠子的胶囊，但不限于此。
本发明的另一个方面涉及一种缓释劳拉西泮药物组合物，其包含在单次剂量药代动力学研究中足够的量和持续时间的劳拉西泮延长释放珠子，所述组合物具有包含4小时或更长的Tmax的药代动力学分布，且继续吸收劳拉西泮超过20小时，优选地至少24小时，更优选地至少28小时，且仍更优选地至少30小时；所述组合物是含有0.5-10 mg劳拉西泮的口服剂型。当每天1次地施用给患者时，所述组合物维持治疗效果至少24小时。通过提供实现延长吸收的延长释放剂型，劳拉西泮可以在血浆中积累，并提供有利的稳态药代动力学分布。
本发明的另一个方面涉及一种治疗患者中的劳拉西泮可治疗的病症的方法，所述方法包括，以足以在稳态条件下提供24小时治疗效果的剂量给有此需要的患者每天1次地施用上述药物组合物之一。所述组合物可以包含(i)劳拉西泮缓释珠子和(ii)劳拉西泮延迟缓释珠子，其中所述组合物中含有的劳拉西泮的总量是0.5-10 mg。典型的劳拉西泮可治疗的病症包括焦虑障碍诸如广泛性焦虑症和与重性抑郁有关的焦虑，但是不限于此。
附图说明
图1代表在实施例1中制备的劳拉西泮缓释珠子在双介质溶出试验中的溶出度。
图2代表在实施例2中制备的劳拉西泮延迟缓释珠子在双介质溶出试验中的溶出度。
图3代表使用不同的双介质溶出试验，实施例2的劳拉西泮延迟缓释珠子的溶出度，其中所述第二介质具有6.8而不是7.4的pH。
具体实施方式
本发明涉及以下发现：具有稍微延长的释放或吸收特征的劳拉西泮的缓释制剂可以提供有利的稳态药代动力学分布，包括有效的每天一次施用方案。令人惊奇的是，通过在施用循环后期继续提供甚至少量的劳拉西泮，劳拉西泮在血液中的积累可以被充分地支持，并导致有益的稳态药代动力学分布。以此方式，可以实现以下目的：较低Cmax，较低峰-谷变化，但是适当的药物暴露和有限的亚治疗血液水平的风险。
实现劳拉西泮的延长释放/吸收的一个方面涉及包含两类缓释劳拉西泮珠子的劳拉西泮制剂。第一类在摄取以后不久开始释放并继续在延长的时间段内释放。第二类由于包衣而具有延迟，所述包衣将延迟从珠子释放的开始。一旦所述包衣被充分地除去和/或是可渗透的，延迟缓释珠子开始在延长的时间段内释放药物。通过控制每类珠子中的缓释速率、控制经由包衣的延迟和将它们组合进单位剂型（诸如胶囊）中，可能提供常规的每天一次施用，具有24小时治疗效果。在优选的实施方案中，与每天至少2次或b.i.d.施用的常规立即释放片剂的相同总剂量相比，含有两类珠子的单位剂型可以具有类似的或提高的效力和/或降低的副作用。为了清楚起见，施用方案（诸如每天1次, 每天2次或b.i.d.等）意图表示连续剂量之间的相等时间间隔。例如，b.i.d. 方案是指每12小时施用所述剂量；每天一次施用方案是指每24小时施用1次；等。
劳拉西泮缓释珠子可以是含有劳拉西泮并以延长的方式释放劳拉西泮的任何种类的药物珠子、丸粒或其它药物微粒。如在合适的体外溶出试验中测量的，该缓慢的或延长的释放特征不同于通常需要在30分钟中释放90%的劳拉西泮的立即释放特性。就本发明的目的而言，缓释劳拉西泮珠子不会在USP I型设备(Basket)中使用0.1 N HCl作为溶出介质在小于2小时中释放90%的劳拉西泮。
缓释劳拉西泮珠子优选地在2小时中释放20-80%、典型地20-70%、更典型地25-60%和经常30-50%的劳拉西泮。此外，这些优选珠子的释放特性经常包括在4小时以后(即，晚于溶出试验的4小时点)，更典型地在6小时以后，且在某些实施方案中，在8小时以后达到90%。实际上，在某些罕见的实施方案中，实际上不可能在溶出试验中达到90%释放；例如，在溶出试验中的最大释放可能仅是例如85%。这样的结果意味着，根据本发明的一个实施方案，在8小时之前不会发生或实现90%释放。该点是，在指定的时间点之前没有释放90%，无论最终是否达到90%释放。延长一些优选的缓释劳拉西泮珠子，使得它们不会在10小时之前，更优选地在12小时之前，且在某些实施方案中，在13或甚至14小时之前释放90%的劳拉西泮。但是，在大多数实施方案中，最终实现90%释放，且经常发生在20小时之前，通常在18小时之前，且经常在16小时之前或16小时左右。在某些实施方案中，在15小时之前或甚至14小时之前，诸如12或13小时之前，发生90%释放。因为在释放结束附近释放曲线可能是相对平坦的，释放的药物的百分比量的小变化可能需要数小时才能发生。因此，尽管如此达到90%释放的宽时间窗可能包括相对类似的释放曲线。达到90%释放的典型时间范围包括8-22小时诸如8-20小时或8-18小时，更典型地10-18小时，和有时12-16小时。经常，溶出特性将包括在6-16小时，通常6-14小时，更典型地6-12小时，和有时7-12小时的范围内达到80%释放。在某些实施方案中，在1-5小时内释放50%的劳拉西泮，并在4-10小时内释放70%。尽管每个以上释放量-时间关系可以个别地应用，本发明的优选的缓释劳拉西泮珠子满足两个或更多个以上关系的任意组合；例如，释放曲线满足：(i) 2小时时20-70%的关系，(ii) 4-10小时内70%的关系，和(iii) 10-19小时内90%的关系。不同于缓释劳拉西泮珠子的定义，使用USP I型设备(Basket)使用双介质体外溶出试验确定/测量关于缓释劳拉西泮珠子的每个上述的优选释放关系。
在“双介质溶出试验”中，前2小时使用包含0.1 N HCl的介质进行。在2小时时，将介质改变为包含磷酸盐缓冲液且具有7.4的pH的介质。如在本领域中理解的，第一种介质接近胃条件，而第二种介质接近肠条件。如本领域已知的，其它成分（诸如酶等）可以存在于介质中，例如，在配制模拟的肠液(SIF)时。双介质溶出试验在37℃进行，且可以使用500 ml或900 ml容器。搅拌速度通常是100 rpm，但是如果必要的话可以调节速度，诸如75或50 rpm等，以便溶出试验给出特定实施方案的更有用的信息。为了清楚起见，当提供多个选项（诸如不同尺寸的容器）时，在任何选项下满足特性释放数据的珠子被视作满足释放标准；例如，在2小时时在900 ml容器中表现出31%释放但是在500 ml容器中仅表现出27%释放的珠子被认为满足在2小时时30-50%释放的范围，因为它满足在多个选项之一中的范围。如在本领域中常规的，释放的劳拉西泮的百分比是基于标称或标记量(例如，2 mg)，且不是基于实际的测定量(例如1.96 mg)。在较好地控制的方法中，实际测定的量通常是在标记量的±5%以内。按照这些术语在本领域中的常规用法，在某个时间点的释放百分比表示直到该时间点的累积释放。通过使用常规技能的普通方法，可以确定从珠子释放(即，溶解于溶出介质中)的劳拉西泮的量。
延迟缓释劳拉西泮珠子包含缓释劳拉西泮珠子，诸如具有上述优选的体外溶出释放特性的那些，具有造成释放开始延迟的外包衣层的那些。通常，延迟包衣被设计成，在显著的释放开始之前，达到至少3小时，经常在4-8小时的范围内的体内释放延迟。延迟包衣通常是本领域已知的，且经常是基于pH、可溶性或组合。依赖于pH的包衣（也被称作肠溶包衣）基于pH而改变可溶性。在低pH（诸如见于胃中），所述包衣是不溶性的，并阻止体液到达珠子和从珠子释放药物。在较高pH（诸如在肠中所见），所述包衣变成可溶性的，并且被除去和/或变成可渗透的，由此允许体液到达珠子和从珠子释放药物。所述延迟由包衣变成可溶时的pH控制以及由包衣厚度/量控制。基于可溶性的包衣使用低水溶性的包衣，其缓慢地溶解或侵蚀以暴露下面的珠子并由此允许药物释放开始。包衣的可溶性和厚度/量控制延迟的时间(例如，在包衣消失之前多久)。两类包衣可以以混合方式一起使用。
尽管不同构造的延迟包衣可以在体内实现相同的效果，但是由于它们的设计原理，它们可以根据条件在体外溶出试验中提供不同的结果。例如，使用上述的双介质体外溶出试验，依赖于pH的延迟包衣将在转换至pH 7.4介质以后不久开始允许药物释放。不依赖于pH的基于可溶性的延迟包衣不会受介质更换影响。
使用如上所述的双介质体外溶出试验，依赖于pH的延迟包衣应当在第一种介质(例如对于前2小时)中表现出基本上零劳拉西泮释放，即，小于3%，通常小于1%，且通常小于或接近检测限度。在实践中，有时在前2小时中释放稍微较高量的劳拉西泮；通常不超过10%，经常不超过5%。延迟缓释珠子在第二种介质中具有可察觉的释放开始。优选的实施方案在4小时中达到20-80%（经常25-50%）的劳拉西泮释放，且任选地在6小时以后，更典型地在8小时以后，且在某些实施方案中在10小时以后进一步达到90%释放。在某些实施方案中，在4-8小时内释放50%的劳拉西泮，且在7-12小时内释放70%。实际上，关于缓释珠子描述的优选释放关系还可以描述从延迟缓释珠子的释放，在时间上增加的2小时解释了在0.1NHCl中在最初2小时中的释放的延迟。例如，其中在10小时之前没有达到90%释放的延迟释放劳拉西泮珠子实施方案被称作延迟缓释珠子，因为在12小时（例如，在溶出试验中2小时以后）之前没有释放90%。
对于基于可溶性的独立于pH的延迟包衣，使用双介质体外溶出试验的释放特性通常包括不早于2小时，且更通常不早于4小时，且经常在6小时或以后达到10%释放。在某些实施方案中，这些延迟缓释劳拉西泮珠子在8小时内达到20-80%的劳拉西泮释放，且经常25-50%释放。达到90%劳拉西泮释放经常发生在10小时以后，更典型地在12小时以后，但是在24小时之前。为了清楚起见，具有依赖于pH的聚合物和独立于pH的聚合物的延迟包衣被认为是依赖于pH的延迟包衣。
含有两类珠子的药物组合物通常是用于口服施用的单位剂型。经常将所述珠子填充进胶囊中，但是还可以与赋形剂混合并压制成片剂。如果需要的话，所述片剂可以是双层片剂，其具有在一个层中的缓释劳拉西泮珠子和在另一个层中的延迟缓释劳拉西泮珠子，但是这不是被要求的。其它组合物（包括含有珠子的囊剂）也是可能的。囊剂组合物（其可以另外包括赋形剂诸如甜味剂或掩味剂等）可以从包装直接吞咽，或它可以喷洒在食品上或沉积在饮料（诸如水或果汁）中，然后立即分别与食品或饮料一起消费。经常，所述组合物仅含有2个珠子群体：缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子。但是，可能含有另外的劳拉西泮珠子类型或群体。例如，可以另外包括立即释放劳拉西泮珠子。立即释放劳拉西泮的存在通常是不希望的，且如果存在的话，优选地占组合物中的劳拉西泮总量的20%或更少，更优选地10%或更少。通常，立即释放劳拉西泮的量是基本上零，这意味着零和轻微量不意图提供稳态血浆浓度的治疗效果或调节，且通常小于3%、小于2%和小于1%。一般而言，当存在另外的劳拉西泮珠子时，劳拉西泮总量的至少80%（有时至少90%，且在某些实施方案中至少95%）被包含在缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子的组合中。如上所述，缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子的组合通常会提供本发明的组合物中的劳拉西泮含量的100%。在所有实施方案中，缓释劳拉西泮珠子与延迟缓释劳拉西泮珠子的比率没有特别限制，且通常分别是1:0.5至1:4(基于劳拉西泮的量)。所述比率经常是1:1±30%，更典型地±25%，和有时±10%。通常，尽管不是必然地，劳拉西泮是组合物中的唯一活性剂。
所述药物组合物含有0.5-10 mg劳拉西泮。劳拉西泮和它的合成是众所周知的，且所述药物通常是商购可得的。劳拉西泮可以是无定形的或结晶性的。尽管它具有可用于形成盐的二氮杂环庚三烯环氮，典型地将劳拉西泮作为非盐或游离碱使用。劳拉西泮经常作为外消旋混合物存在，但是也可以使用单一异构体或非外消旋混合物。就本发明的目的而言，“劳拉西泮”意图包括劳拉西泮的所有这样的药物形式，包括其药学上可接受的盐、外消旋形式和非外消旋形式或单一异构体、晶型，包括水合物和溶剂合物和无定形形式，除非另外指出。由于商业原因，典型的量经常是1-6 mg、特别是1-4 mg、包括1 mg、2 mg、2.5 mg、3mg和4 mg；尽管1-10（包括端点）的每个整数也代表合适的具体剂量的量。在某些实施方案中，以毫克计的劳拉西泮的量是1-10的整数加(或减) 0.25或0.5 mg。额外的0.25或0.5可以在缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子之间均匀地分开。可替换地，所述额外量的整体可以是在缓释劳拉西泮珠子中，或完全在延迟缓释劳拉西泮珠子中，或二者之间的任何变化。例如，在配制2.25 mg的总劳拉西泮剂量中，1 mg可以作为缓释劳拉西泮珠子呈现，且1.25 mg可以作为延迟缓释劳拉西泮珠子呈现(例如，所述额外量完全是在延迟缓释劳拉西泮珠子中)。
使用任何缓释珠子技术（包括基于基质的珠子或基于屏障包衣的珠子），可以配制缓释劳拉西泮珠子，以便达到期望的体外溶出释放特性。通常如下制备基于基质的珠子：将包含聚合物基质材料、劳拉西泮和任选的额外赋形剂（诸如粘合剂和填充剂）的混合物粒化和挤出。典型的聚合物基质材料包括、但不限于：不同等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚丙烯酸酯诸如不同的Eudragit商品组合物和聚氧化乙烯。粘合剂和填充剂包括淀粉、微晶纤维素(MCC)等。通常对挤出的珠子进行滚圆和干燥。基于屏障包衣的珠子通常从独特的（nonpareil）种子芯（诸如糖芯或MCC芯）开始，在所述芯上面形成连续的功能包衣层。例如，可以给芯包被隔离包衣，然后是具有药物和粘合剂的药物层包衣，然后是控制释放的聚合物包衣层(屏障层)。所述屏障层通常是，但不限于，不溶于水的聚合物，如成膜材料。例子包括纤维素诸如乙基纤维素和丙烯酸酯聚合物和共聚物。经常包括另外的材料以增强膜的性能。这些包括、但不限于：塑化剂以赋予柔性和确保包衣裂化或物理变化不会损害药物释放性能；抗粘着助剂以使加工或贮存过程中的颗粒粘附/聚集最小化；分散剂/润湿剂以辅助表面包被；和成孔剂（在指出的情况下）以提供药物释放通道。在任一类缓释珠子中，劳拉西泮药物含量通常是低的，且基于珠子的重量通常小于7重量%，更典型地小于5重量%，和经常是1-4重量%。缓释劳拉西泮珠子通常具有小于1毫米的尺寸，且所述珠子经常是在0.4 -0.8毫米的尺寸范围内。
所述延迟缓释劳拉西泮珠子是具有延迟包衣层的缓释劳拉西泮珠子芯。用作芯的缓释劳拉西泮珠子可以与在第一群体中使用的缓释劳拉西泮珠子相同或不同。在典型的实施方案中，所述延迟包衣是众所周知的肠溶包衣；也就是说，基于具有依赖于pH的可溶性的聚合物的肠溶包衣。这些聚合物不溶于或基本上不溶于酸性水性介质，但是随着pH增加而变得更可溶。通常，这样的聚合物具有游离酸基团诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚甲基丙烯酸酯和它们的共聚物，但不限于此。一种有用的肠溶包衣可以基于Eudragit FS 30 D。其它可能的肠溶包衣材料包括Eudragit S 100和Eudragit S 12.5。肠溶包衣可以基于单一肠溶聚合物或组合，且通常另外含有塑化剂。可以通过常规方式包被珠子，经常经由液体介质，所述液体介质在干燥后被除去以剩下基于聚合物的包衣。由于包衣厚度，延迟缓释劳拉西泮珠子经常稍微大于缓释劳拉西泮珠子。尽管如此，延迟缓释劳拉西泮珠子通常也不大于1毫米，且经常在0.4-0.9的范围内。
肠溶包衣可以阻止药物在胃和/或肠中的释放，直到肠溶包衣充分溶解以允许扩散、侵蚀和/或被溶解掉。通过选择聚合物的种类和包衣的量，肠溶包衣可以提供任何期望的pH保护水平；例如在pH 6、6.8、7等的释放/溶解。通常，本发明优选这样的肠溶包衣：其被设计成在7或更大的pH释放，特别是约pH 7.4。商购可得的肠溶包衣经常被生产商称作具有在指定pH的释放。因此，认为被称作具有在pH 7的释放的那些肠溶包衣被设计成在pH 7释放，且有时被描述为提供结肠释放。在胃肠道中，pH从在小肠中的pH 6逐渐增加至回肠末端的约pH 7.4。在本发明的优选的实施方案中，延迟缓释劳拉西泮珠子靶向在回肠末端中或附近开始释放。即使设计成在例如pH 7.4释放，肠溶包衣通常不是完美的，且经常在pH 7之前开始允许可察觉的药物释放。就本发明的目的而言，“被设计成在7或更高的pH释放”的肠溶包衣包括这样的肠溶包衣：当通过用pH 6.8磷酸盐缓冲液介质替换pH 7.4磷酸盐缓冲液介质来修改双介质溶出试验时，其在第2-6小时中具有显著减小的释放。显著减小是至少50%。例如，如果延迟缓释珠子在第4小时(在pH 7.4缓冲液介质中的第二小时)释放30%的劳拉西泮，当使用较低的pH 6.8缓冲液介质试验时，相同的珠子在第4小时将仅释放15%或更少。该50%减小也适用于第6小时。所述减小经常是更显著的，当使用pH 6.8缓冲液试验时仅达到在pH 7.4缓冲液中的释放的35%或更少，有时仅25%或更少。如在下面的实施例中所示，Eudragit FS 30 D适合用于提供“被设计成在7或更高的pH释放”的肠溶包衣。
延迟缓释劳拉西泮珠子的一些实施方案具有这样的释放机制和肠溶包衣：其足以在双介质溶出试验中在4小时提供20 - 50%的劳拉西泮释放和在8小时提供50 - 80%释放；但是在使用pH 6.8缓冲液介质替代pH 7.4缓冲液介质的改进的双介质溶出试验中，在4小时小于10%的劳拉西泮释放和在8小时小于35%、优选地小于30%的释放。
可替换地，延迟包衣可以是基于厚度和水溶性（而不是对pH的敏感度）的时间延迟包衣。通常，用于时间延迟释放的成膜剂可以是水溶性的，在胃肠道运输过程中溶解，或不溶于水的，其在生理条件下膨胀，在膨胀以后，药物释放由通过膨胀的包衣的扩散来控制。时间延迟的持续时间受聚合物的亲水和膨胀性能和包衣厚度影响。这样的聚合物的例子是醋酸纤维素、乙基纤维素、甘油酯、被取代的甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、HPMC和羧甲基纤维素(CMC)。在某些实施方案中，所述包衣含有具有低水溶性的聚合物，其缓慢地溶解掉。在其它实施方案中，所述包衣含有水溶性的和不溶于水的聚合物(或较高和较低水溶性的聚合物)的混合物。通过控制聚合物的比率和厚度/量，可以达到期望的时间延迟。水溶性的聚合物的例子包括纤维素醚诸如HPMC、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。较低可溶性的或不溶性的聚合物包括乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
在实践中，本发明的药物组合物可以允许每天1次施用方案。控制作为(i)缓释劳拉西泮珠子和作为(2)延迟缓释劳拉西泮珠子提供的劳拉西泮的量，以及提供的缓释和延迟的程度，可以在患者中产生有用的劳拉西泮血浆浓度水平。缓释劳拉西泮珠子会在施用以后不久释放劳拉西泮几小时。在最初延迟（通常几小时）以后，延迟缓释劳拉西泮珠子开始缓释。在某些实施方案中，所述延迟是约6小时(例如，5-7小时，经常5-6小时)，和/或在回肠末端的高pH中开始。到达回肠末端的平均渡越时间通常被认为是大约6小时。因而，劳拉西泮的全天剂量可以随时间分散以减小血浆波动，同时确保维持最小治疗浓度。以此方式，本发明的优选组合物可以在稳态条件下用每天1次施用提供24小时的治疗效果。定量地，本发明的某些优选的实施方案将在稳态条件下在24小时时段(例如，从每天施用至每天施用)内提供10 ng/ml或更多的血浆浓度达至少20小时，经常至少22小时，和有时24小时。
为了清楚起见，术语“稳态”以它在药学领域中的普通含义使用。它不是意味着恒定的，而是意味着动态的平衡，所述平衡在药物的一致连续施用，通常是几天(例如，5×半衰期，或在劳拉西泮的情况下3-5天)以后得到。例如，已经定期摄入劳拉西泮立即释放片剂(每天2或3次)的患者当施用下一剂时在他/她的血液中具有劳拉西泮。摄取以后，所述剂量被释放，且血液中劳拉西泮的量增加至最大血浆浓度或“Cmax”。劳拉西泮并行地被代谢和/或通过身体的生物作用从血液除去，所以血浆浓度下降。药物血浆浓度的下降将持续至施用下一剂劳拉西泮。在即将把新一剂劳拉西泮吸收进血液中之前，药物血浆浓度将达到它的最低浓度水平“Cmin”。该新剂造成血浆浓度的升高，且所述循环重复，从而再次达到Cmax，然后下降至Cmin和新施用劳拉西泮等。与稳态不同，第一剂劳拉西泮产生不同的血浆值，因为在施用时在血液中不存在劳拉西泮。这样的单次剂量实验的Cmin在开始时为0。Cmax通常显著地低于稳态Cmax。因为本发明可适用于劳拉西泮的长期施用(一周或多周，且可能数月或数年)，稳态参数可以是更有意义的。实际上，在本发明的某些实施方案中，单次剂量研究(例如，初始剂量)不会早于1小时，经常不早于2小时，且在某些实施方案中，不早于3小时在血流中提供治疗浓度。在某些实施方案中，最小治疗血浆浓度可以取作10 ng/ml。
优选的实施方案从每天施用提供劳拉西泮血浆稳态Cmax，其约等于或小于通过b.i.d或t.i.d. 方案经由立即释放片剂从施用相同总每日量的劳拉西泮得到的稳态Cmax。术语“约等于”是指，在b.i.d.或t.i.d.施用的对应立即释放片剂(具有相同的总每日剂量)的稳态Cmax的±35%内（优选±20%内）的控释组合物的稳态Cmax。在某些实施方案中，所述控释组合物的稳态Cmax接近或小于b.i.d.施用的对应立即释放片剂的稳态Cmax。术语“接近”是指±15%，优选地±10%。所述缓释组合物的劳拉西泮血浆稳态Cmin优选地约等于或大于b.i.d.施用的对应立即释放片剂(具有相同的总每日剂量)的稳态Cmin。在某些实施方案中，所述稳态Cmin接近或大于b.i.d. 施用的对应立即释放片剂的Cmin。术语“约等于”和“接近”具有关于Cmax的相同含义。
尽管本发明的组合物的劳拉西泮稳态Cmax和Cmin值可以约等于b.i.d.施用的对应剂量的立即释放片剂的Cmax和Cmin，认为所述组合物会降低不利事件（诸如镇静、多寐、头晕、记忆损害等）的风险。除了Cmax以外，还认为劳拉西泮血液浓度的增加速率与不利事件风险有关：较慢的劳拉西泮血浆浓度升高具有较低的不利事件风险。呈每日一次剂量形式的本发明的组合物会提供比使用立即释放片剂更慢的劳拉西泮血液浓度的增加。该差异可以用“Tmax”（即，在施用一剂以后恢复稳态Cmax的时间）表达。本发明的药物组合物的优选实施方案典型地会提供不早于4小时，经常不早于6小时，更典型地不早于7小时，和经常不早于8小时的Tmax。
两个缓释珠子群体（一个进一步具有在释放开始之前的延迟）的应用可以提供有利的药代动力学分布。可以使药物的释放有效地平滑和延长，从而导致在Cmax附近相对平坦的血浆浓度相对于时间的曲线(例如平顶)。所述曲线经常在±2 ng/ml变化内恒定至少8小时，优选地至少10小时，和有时至少12小时。
本发明的另一个方面涉及一种缓释劳拉西泮药物组合物，其包含在单次剂量药代动力学研究中足够的量和持续时间的劳拉西泮延长释放珠子，所述组合物具有包含4小时或更长的Tmax的药代动力学分布，且继续吸收劳拉西泮超过20小时，优选地至少24小时，更优选地至少28小时，且仍更优选地至少30小时。所述组合物是含有0.5-10 mg劳拉西泮的口服剂型，诸如用珠子填充的胶囊。通常，当以每天1次施用方案施用时，所述组合物维持治疗效果达24小时(以稳态)。
“延长释放珠子”是提供长期缓释的任何药物微粒，任选地具有最初延迟。延长释放珠子可以用作组合物中的唯一珠子，或与一种或多种其它珠子（包括立即释放和/或缓释珠子）组合。延长释放珠子可以是，例如，缓慢的缓释珠子，任选地与立即释放和/或相对快速的缓释珠子联合使用。或者，延长释放珠子可以是具有劳拉西泮的两种释放的杂合珠子；即，从外包衣的第一种释放，然后是从珠子的更内部部分的缓释。杂合珠子可以单独使用，或者与立即释放和/或缓释珠子联合使用。延长释放珠子还可以是如上所述的延迟缓释珠子，并与缓释珠子且任选地与立即释放珠子联合使用。
延长释放珠子以足够的量存在于缓释组合物中，且具有充分延长的释放(持续时间)，以致于甚至在药代动力学研究的20小时以后可检测到劳拉西泮的吸收。所述研究在施用过程中在禁食下进行，且运行120小时。通过将血浆中劳拉西泮的浓度的损失与已知的(或测量的)劳拉西泮清除速率进行对比，可以推断劳拉西泮从剂型的连续释放和伴随的吸收。只要任何可察觉的量的劳拉西泮被吸收进体内，血浆浓度的下降将慢于基本的劳拉西泮清除速率。与立即释放片剂的浓度下降的对比可以用于证实或确定缓释组合物是否具有更慢的下降，且因而正在达到劳拉西泮的释放和吸收。在图形上，当使用浓度的对数标度绘图时，更容易理解所述差异。“连续吸收”表示由缓释组合物提供的劳拉西泮的相对不间断的释放和吸收。所述吸收可以具有最初延迟，但是一旦释放和吸收开始，缓释组合物将继续释放劳拉西泮，直到装载药物的剂型基本上被耗尽。相反，非缓释组合物（诸如提供劳拉西泮的2个单次剂量的组合物）将不会具有“连续吸收”，即使第二个剂量在第22小时释放。
通过提供足够的量的呈延长释放珠子形式的劳拉西泮并持续足够的时间使得在单次剂量药代动力学研究的20小时以后可以看到劳拉西泮的释放和它的吸收，可以令人惊讶地提高稳态Cmin (以及Cmax)。优选地，所述吸收进行到至少24小时，更优选地至少28小时，仍更优选地至少30小时，和甚至至少32小时。尽管吸收最可能是轻微的（如从单次剂量药代动力学研究确定的），它的累积效应可以提供Cmin、Cmax和总吸收/暴露（即，曲线下面积(AUC)）的显著增加。因为延长释放和吸收，在某些实施方案中，在单次剂量药代动力学研究的前24小时中达到0-120小时的总AUC的约一半；通常在第0-24小时中达到在0-120小时中的总AUC的40-60%，经常45-55%。提供如此长的药物吸收的能力的一部分可归因于劳拉西泮的珠子或微粒形式。通常，穿过胃肠道的渡越时间是12-24小时。但是对于具有1 mm或更小的颗粒尺寸的珠子而言，渡越时间可以长得多。所述珠子可以在肠道中上下渗透，和/或可以在腔组织缝隙等中延迟。因而，当发生缓释组合物的下一次施用时，先前的剂量可能仍然在释放劳拉西泮。先前描述的具有劳拉西泮缓释珠子和劳拉西泮延迟缓释珠子的组合物优选地满足这些延长吸收和AUC目标中的一个或多个，其中所述延迟缓释珠子充当延长释放珠子。同样地，缓释劳拉西泮药物组合物（其包含劳拉西泮延长释放珠子）通常满足Cmin、Cmax和Tmax值，包括优选的值，如以前关于具有劳拉西泮缓释珠子和劳拉西泮延迟缓释珠子的组合物所描述的那样。
本发明的一个具体实施方案涉及一种含有2 mg劳拉西泮并提供每天1次施用的药物组合物，所述劳拉西泮大约均匀地拆分在缓释和延迟缓释劳拉西泮珠子之间。当每天施用1次时，这样的组合物优选地提供26 ng/ml或更小，经常23 ng/ml或更小的稳态Cmax。但是，Cmin不会降至治疗水平以下。优选地，当每天施用1次时，Cmin是至少10 ng/ml，有时至少11 ng/ml，且可以是至少12 ng/ml。在每天1次施用以后，Tmax通常是在4-12小时的范围内。
通常，本发明的组合物会在1-6 mg劳拉西泮的范围内表现出剂量比例性。所述比例性通常是关于AUC (总暴露)，但是也优选地见于稳态Cmax和/或Cmin。下述近似值可以应用于关于稳态Cmax的优选实施方案。每1 mg劳拉西泮会提供不大于10 ng/ml + 20%的劳拉西泮血浆稳态Cmax。因而，在该实施方案下，2 mg剂量优选地提供在20-24 ng/ml或更小(优选20-24 ng/ml)的范围内的稳态Cmax；3 mg剂量优选地提供在30-36 ng/ml或更小（优选30-36 ng/ml）的范围内的稳态Cmax，等。这些值假定每天1次施用。对于每1 mg劳拉西泮，劳拉西泮稳态Cmin优选地是至少5 ng/ml。例如，2 mg劳拉西泮优选地具有至少10 ng/ml的劳拉西泮血浆稳态Cmin；而4 mg劳拉西泮优选地具有至少20 ng/ml的劳拉西泮血浆稳态Cmin；等。这些值再次假定每天1次施用方案。
为了清楚起见，稳态Cmax、Cmin和Tmax的所有值可以是针对单个对象，但是更常见地，是多个对象的平均值，例如，多个患者、在生物利用度研究中的多个参与者等。并且，通过本领域已知的方法可以从单次剂量药代动力学研究计算出稳态值。这样的计算值(也称为“模拟”)也适合用于确定就本发明的目的而言的稳态值。
本发明的药物组合物可以用于治疗任何劳拉西泮可治疗的病症。这些病症最经常与焦虑相关障碍的治疗或控制有关。例子包括、但不限于广泛性焦虑症和与重性抑郁有关的焦虑。但是劳拉西泮的其它用途也可以适用于本发明；例如，PTSD、失眠症和/或睡眠障碍、双相型障碍、强迫性障碍(OCD)、社交焦虑障碍、惊厥等。通常每天1次地施用本发明的药物组合物。尽管经常每天1次地施用剂量，某些临床医师可能选择将某些患者的总每日剂量的量分成每天1次或多次施用。
将关于以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1
制备具有下述标称组成的缓释劳拉西泮珠子。
通过将劳拉西泮、HPMC和淀粉过筛(30目)并混合5分钟增量，制备珠子。将MCC过筛(30目)，随后加入并混合10分钟。将干燥的混合物加入水造粒，挤出，并滚圆（spheronized）。将珠子干燥至小于3%w/w的残余含水量，并将级分在40目至25目之间过筛。对珠子的样品进行双介质体外溶出试验，结果显示在下面。还将平均值图示在图1中。
实施例2
使用以上的缓释劳拉西泮珠子并施加肠溶包衣，制备延迟缓释劳拉西泮珠子。将肠溶包衣设计成在pH 7或更高释放，且具体地意图允许在pH 7.4自由释放。得到的延迟缓释劳拉西泮珠子具有下述标称组成。
通过包被根据实施例1得到的珠子，制备延迟缓释劳拉西泮珠子。将Eudragit、塑化剂和水混合并过筛(35目)以形成包衣溶液/混悬液。使用Glatt流化床干燥器，用包衣溶液/混悬液包被芯珠子。通过喷雾干燥器，可以进一步包被任选的胶体二氧化硅。然后将包衣珠子干燥，并使用18目筛截止值除去尺寸过大的珠子。
使用pH 7.4缓冲液介质对延迟缓释劳拉西泮珠子的样品进行双介质体外溶出试验，并将结果总结在下面。平均结果图示在图2中。
为了对比，将延迟缓释珠子的样品进行改进的双介质体外溶出试验，其中用pH6.8缓冲液介质替代pH 7.4缓冲液介质。结果总结在下面，且平均值图示在图3中。
从上面的结果可以看出，与在双介质试验溶出试验中使用的pH 7.4缓冲液相比，延迟缓释珠子显示出在pH 6.8缓冲液中在第4和6小时时释放量的显著减小。
实施例3
通过给胶囊填充实施例1和2的珠子，形成含有缓释劳拉西泮珠子和延迟缓释劳拉西泮珠子的药物组合物。给硬明胶胶囊填充下述标称量的成分，以形成2 mg劳拉西泮口服剂型。
在包含24位对象的单次剂量药代动力学研究中评价标称的2 mg劳拉西泮胶囊剂。在禁食条件下施用所述剂量。该研究持续120小时。研究平均值表明，劳拉西泮被吸收超过30小时。计算的稳态值表明，通过每天1次施用本发明的2 mg劳拉西泮胶囊剂，在24小时时段内维持劳拉西泮的治疗浓度。稳态Cmax和Cmin各自约等于用1 mg立即释放劳拉西泮片剂的b.i.d. 施用方案(1 mg/12小时等于2 mg/天)达到的对应Cmax和Cmin。
上述的每篇专利和文章通过引用并入本文。已经描述了本发明，显而易见，本发明可以以许多方式做出改变，且所有这样的改变都被预见到是在下述权利要求限定的本发明范围内。

Claims (25)

1.一种药物组合物，其包含(i)劳拉西泮缓释珠子和(ii)劳拉西泮延迟缓释珠子，其中所述组合物中含有的劳拉西泮的总量为0.5-10mg；且其中所述组合物中100％的劳拉西泮被包含在所述缓释珠子和所述延迟缓释珠子的组合中；
其中所述劳拉西泮缓释珠子在双介质体外溶出试验中具有这样的溶出特性：使得在2小时中释放的劳拉西泮的量为20-70％，其中所述双介质体外溶出试验在包含0.1N HCl的介质中进行2小时，然后在包含磷酸盐缓冲液且具有7.4的pH的介质中进行；
其中所述劳拉西泮延迟缓释珠子具有6小时的体内释放延迟和/或在回肠末端的高pH中开始体内释放；
其中所述劳拉西泮延迟缓释珠子在双介质体外溶出试验中具有这样的溶出特性：使得90％的劳拉西泮的释放在10小时以后发生，其中所述双介质体外溶出试验在包含0.1N HCl的介质中进行2小时，然后在包含磷酸盐缓冲液且具有7.4的pH的介质中进行；且
其中所述劳拉西泮延迟缓释珠子含有包含劳拉西泮的芯和包围所述芯的肠溶包衣。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中当每天1次地施用给患者时，所述组合物维持至少24小时的治疗效果。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中含有的劳拉西泮总量为1-6mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中含有的劳拉西泮总量为1-4mg。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中所述缓释珠子在双介质体外溶出试验中具有这样的溶出特性：使得在2小时中释放的劳拉西泮的量为30-50％，其中所述双介质体外溶出试验在包含0.1N HCl的介质中进行2小时，然后在包含磷酸盐缓冲液且具有7.4的pH的介质中进行。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中所述溶出特性进一步包括在1-5小时内释放50％的劳拉西泮。
7.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中所述溶出特性进一步包括在4-10小时内释放70％的劳拉西泮。
8.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中所述溶出特性进一步包括，在10小时之前90％的劳拉西泮没有释放。
9.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中所述延迟缓释珠子在双介质体外溶出试验中具有这样的溶出特性：使得在4小时中释放的劳拉西泮的量为20-80％；其中所述双介质体外溶出试验在包含0.1N HCl的介质中进行2小时，然后在包含磷酸盐缓冲液且具有7.4的pH的介质中进行。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述延迟缓释珠子在双介质体外溶出试验中具有这样的溶出特性：使得在4小时中释放的劳拉西泮的量为25-50％。
11.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中所述缓释珠子包含分散在聚合物基质中的劳拉西泮。
12.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中所述延迟缓释珠子包含芯和包围所述芯的包衣，所述芯具有分散在聚合物基质中的劳拉西泮。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述包衣为肠溶包衣。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中在所述缓释珠子中的所述聚合物基质包含HPMC。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中在所述延迟缓释珠子中的所述聚合物基质包含HPMC。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中将所述肠溶包衣设计成在7或更大的pH释放。
17.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中当每天1次施用时，所述组合物提供对于每1mg劳拉西泮而言不大于10ng/ml+20％的劳拉西泮血浆稳态Cmax，和/或对于每1mg劳拉西泮而言至少5ng/ml的劳拉西泮血浆稳态Cmin。
18.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中当每天1次地施用时，所述组合物提供(1)等于b.i.d.施用且具有相同的劳拉西泮的总每日量的立即释放片剂所达到的对应Cmax的劳拉西泮血浆稳态Cmax，和/或(2)等于b.i.d.施用且具有相同的劳拉西泮的总每日量的立即释放片剂所达到的对应Cmin的劳拉西泮血浆稳态Cmin。
19.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，其中如在单次剂量药代动力学研究中确定的，所述组合物持续超过20小时表现出劳拉西泮的连续吸收。
20.根据权利要求1的缓释劳拉西泮药物组合物，其包含在单次剂量药代动力学研究中足够的量的劳拉西泮延长释放珠子，所述组合物具有包含4小时或更长的Tmax的药代动力学分布，且超过20小时连续吸收劳拉西泮；所述组合物是含有0.5-10mg劳拉西泮的口服剂型。
21.根据权利要求20的缓释劳拉西泮药物组合物，其包含在单次剂量药代动力学研究中足够的量的劳拉西泮延长释放珠子，所述组合物具有包含4小时或更长的Tmax的药代动力学分布，且至少24小时连续吸收劳拉西泮。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的缓释劳拉西泮药物组合物，其中当每天1次地施用给患者时，所述组合物维持至少24小时的治疗效果。
23.根据权利要求20或权利要求21所述的缓释劳拉西泮药物组合物，其中所述药代动力学分布包括，在第0-24小时中达到的在0-120小时中的总AUC的百分比为40-60％。
24.根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物的用途，其以提供在稳态条件下的24小时治疗效果的足够剂量用于制备药物，所述药物用于治疗患者中的劳拉西泮可治疗的病症。
25.权利要求24所述的用途，用于制备用于治疗焦虑的药物。
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