KR101617990B1

KR101617990B1 - 경구 용량 형태

Info

Publication number: KR101617990B1
Application number: KR1020147032488A
Authority: KR
Inventors: 카리 바헤르뷰오
Original assignee: 오리온 코포레이션
Priority date: 2005-06-08
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2016-05-03
Also published as: MX2007015377A; EP2335696A1; ES2311442T1; ES2311442T3; CN101184483A; US20120289594A1; PT2050447T; US20080187590A1; CA2611114A1; CA2611114C; NO345046B1; US20130274330A1; PT1896006E; CN101184483B; CY1109587T1; PL1896006T3; AU2006256724A1; AU2006256724B2; ATE444746T1; EP2316448A1

Abstract

본 발명은 심한 온-오프 변동(on-off fluctuations)을 경험하는 말기 파킨슨씨병 증후군을 가지는 환자들 및 삼키기 어려운 환자들의 요건들을 충족시키고, 또한 제품의 기술적 품질을 저하시킴이 없는 엔타카폰의 새로운 용량 형태를 제공하는 것이다.
엔타카폰의 약제학적 조성물의 제조는 문제점이 많은 것으로 알려져 있다. 엔타카폰은 위장관에서 신속하게 흡수된다. 그러나, 엔타카폰의 물에 대한 용해도는 대단히 낮다. 이와 같이 용해도가 나쁘기 때문에, 엔타카폰의 용해 속도는 위장관에서 엔타카폰의 흡수를 제한하는 인자가 될 수 있다. 본 발명자들은 환자에의 흡수를 편리하게 하기 위하여, 엔타카폰의 입자 크기를 작게 하여 상기와 같은 문제점들을 감소시키거나 피하며, 최종 용량 형태의 크기를 감소시키고, 함량 균질성을 개선시킨다.

Description

경구 용량 형태{ORAL DOSAGE FORM}

본 발명은 엔타카폰(entacapone)의 경구 용량 형태 및 그 제조방법에 관한 것이다.

엔타카폰인 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N-디에틸-2-프로펜아마이드는 파킨슨씨병(PD)을 치료하기 위해 레보도파 및 도파 데카복실라제(DDC) 억제제와 함께 병용으로 사용되는 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제이다. 이것은 독립형(stand-alone) 제형으로서 콤테스(Comtess

) 및 콤탄(Comtan

)이라는 상품명으로 시판되고, 고정 복합제(fixed combination)(레보도파:카비도파:엔타카폰 50mg:12.5mg:200mg, 100mg:25mg:200mg, 및 150mg:37.5mg:200mg)로서 스타레보(Stalevo

)라는 상품명으로 시판되고 있다.

심한 온-오프 변동(on-off fluctuations)을 경험하는 말기 PD 환자의 증후군을 관리할 때에는 특별한 주의가 요구된다. 용량의 가변성으로 인하여 의사들은 통상적으로 독립형 용량 형태로 처방한다. 보다 작은 용량 형태가 입수 가능한 경우 환자들, 특히 삼키는데 문제가 있는 환자들에게 유익할 것이다.

EP 1 112 065 B는 현재 Comtess

및 Comtan

이라는 상품명으로 시판되는 독립형 엔타카폰 정제를 개시하고 있으며, EP 1 189 608 B는 Stalevo

라는 상품명으로 시판되는 고정 복합제를 개시하고 있다.

본 출원인은 엔타카폰의 경구 생체이용성을 유지하면서 더욱 쉽게 삼킬 수 있는 엔타카폰의 경구 용량 형태를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 한 태양은 경구 용량 형태의 부분(portion)에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%인, 단독 약물 성분(sole drug substance)으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 경구 용량 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 태양은 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 코어 정제(core tablet)를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 과립을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 과립, 및 1종 이상의 과립외 부형제를 함유하는 과립 혼합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 캡슐제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 레보도파와 같은 도파민 전구체 및 카비도파 또는 벤세라자이드(benserazide)와 같은 도파 데카복실라제 억제제, 및 임의로 MAO B 억제제와 같은 다른 약물 성분과 병용하여 본 발명의 용량 형태를 함유하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 COMT 억제제가 유용한 상태, 특히 레보도파의 강화가 필요한 상태, 예를 들면 파킨슨씨병 및 하지 불안 증후군(Restless Legs Syndrome: RLS, 사지의 불쾌한 감각을 수반하는, 하지를 움직이고 싶은 강렬한 충동을 특징으로 하는 상태)의 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 부가적 태양 및 이점은 부분적으로는 다음 설명에서 기술될 것이며, 부분적으로는 다음 설명으로부터 명백하거나, 본 발명의 수행에 의하여 얻게 될 것이다. 본 발명의 목적과 이점은 첨부된 청구의 범위에서 상세히 지적한 요소 및 조합에 의해 실현되고 얻어질 것이다.

앞의 일반적인 기재 및 다음의 상세한 설명은 예시 및 설명하기 위한 것이며 청구된 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명은 환자들의 요구조건(예: 심한 온-오프 변동을 경험하는 말기 파킨슨씨병 증후군을 가지는 환자들 및 삼키기 어려운 환자들)을 충족시키고, 또한 제품의 기술적 품질을 저하시키지 않으면서 간단하고 비용 효율적인 제조를 허락하는, 엔타카폰의 새로운 용량 형태에 관한 것이다.

엔타카폰의 약제학적 조성물의 제조는 문제점이 많은 것으로 알려져 있다. 엔타카폰은 위장관에서 신속하게 흡수된다. 그러나, 엔타카폰의 수용해도는 대단히 낮다. 이와 같이 용해도가 나쁘기 때문에, 엔타카폰의 용해 속도는 위장관에서 엔타카폰의 흡수를 제한하는 인자가 될 수 있다. 본 출원인은 환자에의 흡수를 편리하게 하기 위하여, 다음에 설명하는 바와 같이 특정의 감소된 입자 크기를 가지는 엔타카폰이 본 발명의 용량 형태에서 바람직하게 사용됨을 발견하였다.

그러나, 감소된 입자 크기를 가지는 엔타카폰 입자는 제조상의 문제점을 야기하는 경향이 있어, 제조에 불필요한 지연을 초래할 수 있다. 이러한 감소된 입자 크기와 관련된 주요 문제점은 불량한 유동성 및 응집을 포함하며, 이는 함량 균질성(content uniformity)(즉, 상이한 유니트 사이에서의 재현가능한 양의 엔타카폰)을 저하시킬 수 있다.

이러한 문제점의 방안으로서, 앞에 언급한 것과 같은 제조상의 문제점이 감소되거나 회피되고, 최종 용량 형태의 크기가 감소되고, 함량 균질성이 개선된 엔타카폰의 경구 용량 형태 및 그 제조방법이 본 출원인에 의하여 발명되었다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 48중량% 내지 85중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 50중량% 내지 65중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 경구 용량 형태가 제공된다.

용량 형태의 “부분(portion)”이란 용어는 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 외부 코팅을 제외한 용량 형태일 수 있다. 용량 형태의 “부분”이란 용어는 또한 예를 들면, 용량 형태의 나머지를 포함하는 캡슐 쉘을 제외한 용량 형태일 수 있다.

이리하여, 용량 형태가 코어 정제인 경우, 용량 형태의 “부분”은 예를 들면 용량 형태 전체(entire dosage form)일 수 있다. 용량 형태가 약제학적으로 허용되는 부형제로 피복된 코어 정제를 포함하는 정제인 경우, 용량 형태의 “부분”은 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 코팅을 제외한 정제일 수 있다. 용량 형태가 캡슐제인 경우, 용량 형태의 “부분”은 예를 들면 캡슐 쉘에 의하여 싸여진 알맹이(contents)일 수 있다.

“단독 약물 성분”으로서 엔타카폰은 다른 성분이 약리학적 유효량으로 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 함유하는 경구 용량 형태가 제공되며, 여기서, 엔타카폰은 입자 형태이고, 엔타카폰 입자의 90% 이상은 55μm 미만의 직경을 갖고, 바람직하게는 엔타카폰 입자의 90% 이상은 35μm 미만의 직경을 갖는다. 용적에 의한 입자 크기 분포는 5ml 용량의 비커에 주위 조건에서 엔타카폰 1mg 및 헥사데칸 5ml를 넣고, 초음파 욕(Ultrasonic Bath: Decon FS300, Decon Laboratories Ltd. UK)에서 60초간 분배하고, 시료를 63mm의 초점길이의 렌즈를 가지는 Malvern 소적 및 입자 크기 분석기(Malvern droplet and particle size analyser: 2600C, model 2805LO, Malvern Instruments Ltd., UK)를 사용하여 측정함으로써, 레이저 회절 입자 크기 측정방법(Laser Diffraction Particle Sizing, LPD)을 사용하여 측정한다. 퍼센트 값은 Malvern 2600 소프트웨어 버전 B.22를 사용하여 평균 누적 용적 크기 곡선으로부터 계산한다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰 입자의 90% 이상은 35μm 미만의 직경을 갖는다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰 입자의 20% 이하는 2μm 미만의 직경을 갖는다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰의 50% 이상이 용해 시험(Apparatus 2(USP), 패들 50rpm, pH 5.5)에서 최초 30분 이내에 경구 용량 형태로부터 방출되는, 엔타카폰을 단독 약물 성분으로 함유하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰의 60% 이상이 용해 시험(Apparatus 2(USP), 패들 50rpm, pH 5.5)에서 최초 45분 이내에 경구 용량 형태로부터 방출되는, 엔타카폰을 단독 약물 성분으로 함유하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명에 따르는 경구 용량 형태는 정제, 코어 정제, 캡슐제 등이다.

한 태양에서, 본 발명의 용량 형태는 결합제를 함유한다. 결합제는 예를 들면, 다음의 성분 중 1종 이상이다: 아카시아, 알긴산(Kelacid, Protacid, Satialgine H8), 카보머(Acritamer, Carbopol, Pemulen, Ultrez), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스(Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel, Tylose), 세라토니아(Meyprofleur), 면실유, 덱스트린(Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), 덱스트로스(Caridex, Dextrofin, Lycedex PF, Roferose, Tabfine D-100), 젤라틴(Cryogel, Instagel, Solugel), 구아검(Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar), 수소화 식물유 타입 I(Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol, HS-K, Sterotex HM), 하이드록시에틸셀룰로오스(Alcoramnosan, Cellosize, Idroramnosan, Liporamnosan, Natrosol, Tylose PHA), 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스(Culminal, Tylopur MH, Tylopur MHB, Tylose MB, Tylose MH, Tylose MHB), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel, Methocel, Nisso HPC), 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스(Benecel MHPC, Methocel, Metolose, Pharmacoat, Spectracel 6, Spectracel 15, Tylopur), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Carrisorb, Gelsorb, Magnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum), 말토덱스트린(C*Dry,MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10 PH, Star-Dri), 말토스(Advantose 100), 메틸셀룰로오스(Benecel, Culminal MC, Methocel, Metolose), 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 폴리덱스트로스(Litesse), 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox), 폴리메타크릴레이트(Eastacryl 30D, Eudragit, Kollicoat MAE 30D, Kollicoat MAE 30DP), 포비돈(Kollidon, Plasdone), 나트륨 알기네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), 호화(pregelatined) 전분(Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG220), 스테아르산((Crodacid, Emersol Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristerene), 슈크로스 및 제인.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 결합제의 양은 부분의 0.5중량% 내지 64.5중량%, 바람직하게는 부분의 1중량% 내지 35중량%이다.

한 태양에서, 결합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 젤라틴 중 1종 이상이다.

한 태양에서, 결합제는 포비돈이다. 한 태양에서, 결합제는 포비돈이며 경구 용량 형태의 부분에서 결합제의 양은 부분의 0.5중량% 내지 8중량%, 바람직하게는 부분의 3중량% 내지 6중량%이다.

본 발명의 한 태양에서, 결합제는 고온 용융 과립화에 적합한 결합제(고온 용융 결합제)이다. 이러한 결합제는 예를 들면, 다음 성분 중 1종 이상이다: 폴리에틸렌 글리콜(Breox PEG, Carbowax, Hodag PEG, Lutrol E), 스테아르산, 파라핀, 수소화 카스터 오일(Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Opalwax, Sinulsol), 카나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 수소화 면실유(Lubritab, Sterotex), 글리세릴 모노스테아레이트(Advawax 140, Atmul 67, Citomulgin M, Estol 603, Hodag GMS, Myvaplex 600P), 아세틸화 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트(Capmul S, Liposorb S, Protachem SMS, Span 60), 헥사데실 팔미테이트, 옥타데실 스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 114), 글리세릴 트리라우레이트(Dynasan 112), 글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116), 글리세릴 트리스테아레이트(Dynasan 118) 및 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 Ato).

본 발명의 한 태양에서, 고온 용융 결합제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 본 발명의 한 태양에서, 고온 용융 결합제는 폴리에틸렌 글리콜이며, 경구 용량 형태의 부분에서 고온 용융 결합제의 양은 부분의 15중량% 내지 65중량%, 바람직하게는 25중량% 내지 30중량%이다.

본 발명의 용량 형태는 예를 들면 붕해제, 충진제, 용해촉진제, 활택제(glidants), 윤활제(적용 가능한 경우, 예를 들면, 타정하는 경우) 및 기타 약제학적 부형제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.

한 태양에서, 본 발명의 용량 형태는 붕해제를 포함한다. 붕해제는 예를 들면, 다음 성분 중 1종 이상일 수 있다: 알긴산(Kelacid, Protacid, Satialgine H8), 3염기성 인산칼슘(Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), 칼슘 카복시메틸셀룰로오스(ECG 505, Nymcel ZSC), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스(Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel Tylose CB), 콜로이드성 이산화규소(Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK), 나트륨 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol, Explocel, Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose, Solutab, Vivasol), 크로스포비돈(Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10), 나트륨 도쿠세이트(sodium docusate), 구아검(Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar), 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Carrisorb, Gelsorb, Mangnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum), 메틸셀룰로오스(Benecel, Culminal MC, Methocel, Metolose), 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcoel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 포비돈(Kollidon, Plasdone), 나트륨 알기네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab, Primojel, Vivastar P), 칼륨 폴라크릴린(Potassium polacrilin)(Amberlite IRP88), 실리실화 미세결정성 셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose)(ProSolv), 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), 또는 호화 전분(Instanstarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD and Unipure WG220).

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분중의 붕해제의 양은 부분의 0.5중량% 내지 64.5중량%, 바람직하게는 2중량% 내지 40중량%이다.

한 태양에서, 붕해제는 나트륨 크로스카밀로스, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 1종 이상이다.

한 태양에서, 붕해제는 나트륨 크로스카밀로스이다. 한 태양에서, 붕해제는 나트륨 크로스카밀로스이며, 경구 용량 형태의 부분에서 붕해제의 양은 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%이다.

한 태양에서, 붕해제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 한 태양에서, 붕해제는 미세결정성 셀룰로오스이며, 경구 용량 형태의 부분에서 미세결정성 셀룰로오스의 양은 부분의 0.5중량% 내지 64.0중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%이다.

한 태양에서, 붕해제는 나트륨 크로스카밀로스 및 미세결정성 셀룰로오스이며, 나트륨 크로스카밀로스 대 미세결정성 셀룰로오스의 비율은 경구 용량 형태의 부분 중량당 0.5:99.5 내지 99.5:0.5, 바람직하게는 40:60 내지 80:20이다.

한 태양에서, 붕해제는 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)이다. 한 태양에서, 붕해제는 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스이며, 경구 용량 형태의 부분중 붕해제의 양은 부분의 0.5중량% 내지 40중량%, 바람직하게는 15중량% 내지 35중량%이다.

한 태양에서, 본 발명의 용량 형태는 용해촉진제를 포함한다. 용해촉진제는 예를 들면, 다음 성분 중 1종 이상이다: 사이클로덱스트린(Cavitron, Encapsin, Rhodocap, Kleptose), 글리세릴 모노스테아레이트(Abracol SLG, Admul, Myvaplex 600P), 레시틴, 폴록사머(Lutrol, Monolan, Pluronic), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(폴리소르베이트)(Tween), 나트륨 도쿠세이트(Cropol), 나트륨 라우릴 설페이트(Elfan 240, Maprofix 563), 소르비탄 에스테르(소르비탄 지방산 에스테르)(Span), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 라우릴 마크로골 글리세라이드(Gelucire) 및 d-알파-토코페닐 PEG 석시네이트(Vitamin E TPGS NF).

한 태양에서, 용해촉진제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 라우릴 마크로골 글리세라이드 및 d-알파-토코페닐 PEG 석시네이트 중 1종 이상이다.

한 태양에서, 본 발명의 용량 형태는 예를 들면 가공 보조제로서 사용될 수 있는 충진제를 포함한다. 충진제는 예를 들면, 탄산칼슘(Barcroft, Cal-Carb, CalciPure, Destab, MagGran, Millicarb, Pharma-Carb, Precarb, Sturcal, Vivaprss Ca), 2염기성 무수 인산칼슘(A-TAB, Di-Cafos A-N, Emcompress Anhydrous, Fujicalin), 2염기성 인산칼슘 이수화물(Cafos, Calipharm, Calstar, Di-Cafos, Emcompress), 3염기성 인산칼슘(Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), 황산칼슘(Destab, Drierite, Snow White, Cal-Tab, Compactrol, USG Terra Alba), 분말화 셀룰로오스(Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc), 실리실화 미세결정성 셀룰로오스(ProSolv), 셀룰로오스 아세테이트, 압축성 슈가(Di-Pac), 과자용 슈가, 덱스트란(Candex, Emdex), 덱스트린(Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), 덱스트로스(Caridex, Dextrofin, Lycadex PF, Roferose, Tabfine D-100), 과당(Advantose, Fructamyl, Fructofin, Krystar), 카올린(kaolin)(Lion, Sim 90), 락티톨(lactitol)(Finlac ACX, Finlac DC, Finlac MCX), 유당(Aero Flo 20, Aero Flo 65, Anhydrox, CapsuLac, Fast-Flo, FlowLac, GranuLac, InhaLac, Lactochem, Lactohale, Lactopress, Microfine, Microtose, Pharmatose, Prisma Lac, Respitose, SacheLac, SorboLac, Super-Tab, Tablettose, Wyndale, Zeparox), 탄산마그네슘, 산화마그네슘(MagGran MO), 말토덱스트린(C*Dry MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10PH, Star-Dri), 말토스(Advantose 100), 만니톨(Mannogem, Pearlitol), 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 폴리덱스트로스(Litesse), 시메티콘(Dow Corning Q7-2243 LVA, Dow Corning Q7-2587, Sentry Simethicone), 나트륨 알기네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 염화나트륨(Alberger), 소르비톨(Liponec 70-NC, Liponic 76-NC, Meritol, Neosorb, Sorbifin, Sorbitol Instant, Sorbogem), 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), 호화 전분(Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG220), 슈크로스, 트레할로스 및 자일리톨(Klinit, Xylifin, Xylitab, Xylisorb, Xylitolo).

한 태양에서, 충진제는 실리실화 미세결정성 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 호화 전분 중 1종 이상이다.

한 태양에서, 본 발명의 용량 형태는 활택제를 함유한다. 활택제는 예를 들면 다음 성분 중 1종 이상이다: 3염기성 인산칼슘(Tri-Cafos, TRI-CAL, TRI-TAB), 규산칼슘, 분말화 셀룰로오스(Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc), 콜로이드성 이산화규소(Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK), 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White) 및 탈크(Altalc, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore).

한 태양에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크이다.

용량 형태가 정제 또는 코어 정제인 경우, 타정을 개선시키기 위하여 윤활제를 사용할 수 있다. 윤활제는 다음 성분 중 1종 이상일 수 있다: 칼슘 스테아레이트(HyQual), 글리세린 모노스테아레이트(Capmul GMS-50, Cutina GMS, Imwitor 191 and 900, Kessco GMS, Lipo GMS 410, 450 및 600, Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rita GMS, Stepan GMS, Tegin, Tegin 503 및 515, Tegin 4100, Tegin M, Unimate GMS), 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Precirol ATO 5), 수소화 카스터 오일(Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Croduret, Cutina HR, Fancol, Simulsol 1293), 수소화 식물유 타입 I(Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol HS-K, Sterotex HM), 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드(Captex 300, Captex 355, Crodamol GTC/C, Labrafac CC, Miglyol 810, Miglyol 812, Myritol, Neobee M5, Nesatol, Waglinol 3/9280), 폴록사머(Lutrol, Monolan, Pluronic, Supronicm Synperonic), 폴리에틸렌 글리콜(Carbowax, Carbowax Sentry, Lipo, Lipoxol, Lutrol E, Pluriol E), 나트륨 벤조에이트(Antimol), 염화나트륨(Alberger), 나트륨 라우릴 설페이트(Elfan 240, Texapon K12P), 나트륨 스테아릴 푸마레이트(Pruv), 스테아르산(Crodacid E570, Emersol, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristrene), 탈크(Altalc, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore), 수크로스 스테아레이트(Surfhope SE Pharma D-1803 F) 및 아연 스테아레이트(HyQual).

한 태양에서, 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 슈크로스 스테아레이트 중 1종 이상이다.

한 태양에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 한 태양에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이며, 경구 용량 형태의 부분중 마그네슘 스테아레이트의 양은 부분의 0.1중량% 내지 3중량%이다.

본 발명의 한 태양에서, 용량 형태는 코팅된 정제이다. 본 발명의 한 태양에서, 정제는 예를 들면, 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐알콜계 코팅, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 중합체 또는 당 코팅 또는 이들의 혼합물로 코팅된다. 바람직하게는 수계 코팅이 사용된다.

본 발명의 한 태양에서, 코팅은 염료, 칼러 레이크(colour lakes) 또는 안료, 예를 들면 황색 또는 적색 산화철과 같은 산화철 및 이산화티타늄을 포함한다.

본 발명의 한 태양에서, 용량 형태는 코팅된 정제이며, 정제 코팅의 중량은 코어 정제의 중량에 대하여 0.5 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 4%이다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 붕해제의 양이 부분의 0.5중량% 내지 64.5중량%, 바람직하게는 2중량% 내지 40중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 및 붕해제를 함유하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 붕해제의 양이 부분의 0.5중량% 내지 64.5중량%, 바람직하게는 2중량% 내지 40중량%이며, 결합제의 양이 부분의 0.5중량% 내지 64.5중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 35중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 붕해제 및 결합제를 포함하는 경구 용량 형태를 제공한다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 및 나트륨 크로스카멜로스를 포함하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%이며, 포비돈의 양이 부분의 0.5중량% 내지 8중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 6중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스 및 포비돈을 포함하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35%중량, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 64.0중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%이며, 포비돈의 양이 부분의 0.5중량% 내지 8중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 6중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스 및 포비돈을 포함하는 경구 용량 형태가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 200mg을 함유하고, 정제의 최외 치수(outermost dimensions)에서 측정하였을 때, 다음의 치수를 갖는 정제가 제공된다:

길이: 11mm 내지 16mm, 바람직하게는 13mm 내지 15mm,

폭: 4mm 내지 9mm, 바람직하게는 6mm 내지 8mm,

높이: 4mm 내지 7mm, 바람직하게는 4mm 내지 6mm.

본 발명의 한 태양에서, 정제는 타원형이다. 본 발명의 다른 태양에서, 정제는 둥글다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태의 부분에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 및 나트륨 크로스카멜로스를 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%이며, 포비돈의 양이 부분의 0.5중량% 내지 8중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 6중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스 및 포비돈을 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 64.0중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%이며, 포비돈의 양이 부분의 0.5중량% 내지 8중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 6중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스 및 포비돈을 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 64.0중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%이며, 포비돈의 양이 부분의 0.5중량% 내지 8중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 6중량%이며, 마그네슘 스테아레이트의 양이 부분의 0.1중량% 내지 3중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량 형태에서 엔타카폰의 양이 부분의 35중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 48중량% 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50중량% 내지 65중량%이며, 나트륨 크로스카멜로스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 35중량%, 바람직하게는 18중량% 내지 27중량%, 더욱 바람직하게는 20중량% 내지 25중량%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양이 부분의 0.5중량% 내지 64.0중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%이며, 포비돈의 양이 부분의 0.5중량% 내지 8중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 6중량%이며, 마그네슘 스테아레이트의 양이 부분의 0.1중량% 내지 3중량%이며, 코팅의 양이 부분의 0.1중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 4중량%인, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 필름 코팅을 포함하는 정제가 제공된다.

한 태양에서, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰의 약리학적 유효량을 포함하고, 용적에 의한 다음의 과립 크기 분포를 가지는 과립이 제공된다:

10% 프랙탈(fractile)이 예를 들면 7μm 내지 60μm, 바람직하게는 10μm 내지 40μm이고, 90% 프랙탈이 예를 들면 600μm 내지 1200μm, 바람직하게는 750μm 내지 1100μm이며, 중앙값이 예를 들면 80μm 내지 600μm, 바람직하게는 100μm 내지 300μm이다. 용적에 의한 과립 크기 분포는 건조 분산으로 레이저 회절(Laser Diffraction Particle Size Analyzer LS13320, Beckman Coulter Inc., USA)을 사용하여 측정한다. 분석은 주위 조건에서 행한다. 시료들은 Tornado Dry Powder System을 사용하여 공기중에 분산시킨다. 분산압은 19인치 H₂O이며, 시료량은 20ml이다. 퍼센트 값은 Beckman Coulter LS13320 소프트웨어 버전 4.21을 사용하여 평균 누적 용적 크기 곡선으로부터 계산된다.

본 발명의 한 태양에서, 물 활성도(water activity)가 0.10 내지 0.65, 바람직하게는 0.2 내지 0.4(상품명 Aqualab

로 시판되는 장치로 측정)인 과립이 제공된다.

한 태양에서, 여기 및 상기에 기재된 과립 및 과립외 부형제 1종 이상을 함유하는 과립 혼합물이 제공된다.

한 태양에서, 본 발명의 과립 또는 과립 혼합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립 또는 과립 혼합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제는 캡슐 쉘 크기가 2 내지 00, 바람직하게는 1 내지 0이다.

본 발명의 한 태양에서, 레보도파와 같은 도파민 전구체, 및 카비도파 또는 벤세라자이드와 같은 도파 데카복실라제 억제제 및 임의로 MAO B 억제제와 같은 다른 약물 성분과 병용하여 본 발명의 용량 형태를 함유하는 키트가 제공된다. 키트에서 용량 형태는 예를 들면, 순차적 또는 동시 투여를 위해 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰과 결합제 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제와의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나; 엔타카폰을 1종 이상의 임의의 다른 부형제와 함께 결합제를 함유하는 과립화 액으로 과립화하거나, 용융 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과립을 각각 건조 또는 냉각시키고, 임의로 사별(screening)하고, 임의로 과립을 1종 이상의 과립외 부형제와 접촉시키고, (iii) 과립 및 임의의 과립외 부형제를 코어 정제로 압축하여 제조한다.

과립화는 다음의 3 단계로 전형적으로 나뉜다: 1) 사전 혼합 단계, 2) 과립화 액의 첨가, 및 3) 소위 반죽하는 단계. 많은 경우에 있어서, 단계 2 및 3은 합할 수 있다. 그러나, 모든 3 단계를 동시에 수행할 수도 있음을 이해하여야 한다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰 및 결합제 및/또는 임의의 다른 부형제의 혼합물의 제조는 예를 들면, 확산 블렌딩(tumble), 예를 들면 고전단 혼합기 또는 싱글 폿 프로세서에서 환류 혼합, 또는 예를 들면, 트윈 스크류 혼합기에서 연속 과립화를 사용하여 수행된다.

사전 혼합 단계 동안 상업적 규모(1.0-1.5m³) 수직 고전단 혼합기의 공정 조건은 다음과 같다: 혼합 시간 0.5 내지 5.5분, 바람직하게는 1 내지 3분, 임펠러 속도 50 내지 200rpm, 바람직하게는 80 내지 120rpm, 및 초퍼 속도 0 내지 800rpm.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 단계는 예를 들면 고전단 혼합기, 싱글 폿 프로세서 또는 연속 과립화를 사용하여 행한다.

본 발명의 한 태양에서, 수계 과립화 액 첨가 동안 상업적 규모의 수직 고전단 혼합기의 공정 조건은 다음과 같다: 혼합 시간 5 내지 20분, 바람직하게는 8 내지 16분, 임펠러 속도 50 내지 200rpm, 바람직하게는 80 내지 120분, 및 초퍼 속도 0 내지 800rpm.

반죽단계에서 상업적 규모의 수직 고전단 혼합기의 공정 조건은 다음과 같다: 혼합 시간 0.5 내지 15분, 바람직하게는 2 내지 8분, 임펠러 속도 50 내지 200rpm, 바람직하게는 80 내지 120rpm, 및 초퍼 속도 0 내지 800rpm.

본 발명의 한 태양에서, 결합제 대 과립화 매스의 비율은 건조 중량 기준으로 0.5:99.5 내지 64.5:35.5, 바람직하게는 1:99 내지 35:65이다.

본 발명의 한 태양에서, 결합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 젤라틴 중 1종 이상이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액에 사용되는 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 또는 이의 혼합물이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 물이다. 본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 물이며, 붕해제는 나트륨 크로스카멜로스이며, 과립화시 첨가되는 물의 양은 과립화 매스의 건조 중량당 50% 내지 120%, 바람직하게는 70% 내지 100%이다. 전술한 양의 물을 사용하는 경우 유동성 및 치밀성이 개선된다는 것을 발견하였다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 물이며, 붕해제는 L-HPC이며, 과립화시 첨가되는 물의 양은 과립화 매스의 건조 중량당 30% 내지 100%, 바람직하게는 40% 내지 80%이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 분산액 또는 현탁액이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립은 싱글 폿 프로세서, 유동상 또는 건조실에서 건조된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립은 과립화 장치에서 직접 건조된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립은 싱글 폿 프로세서인 과립화 장치내에서 직접 건조된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립은 유동상에서 건조되며, 장치는 건조전에 예열한다.

상업적 규모의 유동상 건조기(50 내지 300kg)의 공정 조건은 다음과 같다: 입구 공기 온도 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 75℃ 내지 85℃, 건조 후의 출구 공기 온도 25℃ 내지 60℃, 바람직하게는 30℃ 내지 55℃, 건조 중의 공기 공급율 1500m³/h 내지 5000m³/h, 바람직하게는 2500m³/h 내지 4500m³/h, 건조 시간 20분 내지 200분, 바람직하게는 50분 내지 170분.

상업적 규모의 싱글 폿 프로세서(50 내지 300kg)의 자켓내의 액체의 온도는 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 35℃ 내지 60℃이다. 건조 시간은 장치의 크기 및 건조가 예를 들면 진공, 가스 스트리핑, 진동 보울 시스템 및 마이크로웨이브 중의 하나 이상에 의해 보조되었는지에 따라 달라진다.

상업적 규모의 건조실의 내부 온도는 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 35℃ 내지 55℃이다. 건조 시간은 장치의 크기 및 건조가 보조되었는지에 따라 달라진다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화는 용융 과립화에 의하여 수행된다.

용융 과립화의 경우, 과립은 과립화 후에 냉각시킨다.

본 발명의 한 태양에서, 과립은 회전 임펠러, 회전 스크린 또는 진동 바 스크리닝 밀에서 사별한다.

본 발명의 한 태양에서, 과립은 용적에 의한 다음의 과립 크기 분포로 사별된다: 10% 프랙탈이 예를 들면 7μm 내지 60μm, 바람직하게는 10μm 내지 40μm이고, 90% 프랙탈이 예를 들면, 600μm 내지 1200μm, 바람직하게는 750μ 내지 1100μm이고, 중앙값이 예를 들면, 80μm 내지 600μm, 바람직하게는 100μ 내지 300μm이다. 용적에 의한 과립 크기 분포는 건조 분산으로 레이저 회절(Laser Diffraction Particle Size Analyzer LS13320, Beckman Coulter Inc., USA)을 사용하여 측정한다. 분석은 주위 조건에서 행한다. 시료들은 Tornado Dry Powder System을 사용하여 공기중에 분산시킨다. 분산압은 19인치 H₂O이며, 시료량은 20ml이다. 퍼센트 값은 Beckman Coulter LS13320 소프트웨어 버전 4.21을 사용하여 평균 누적 용적 크기 곡선으로부터 계산된다.

본 발명의 한 태양에서, 1종 이상의 과립외 부형제를 예를 들면, 확산 블렌딩(tumble), 환류 혼합 또는 공기식 혼합(pneumatic mixing)에 의해 과립과 접촉시킨다.

본 발명의 한 태양에서, 과립과 윤활제의 블렌딩 대신에, 정제 프레스의 다이의 윤활을 돕는 부형제를 다이의 표면에 직접 분무한다.

본 발명의 한 태양에서, 과립(임의의 과립외 부형제와 함께)은 공급이 중력에 의한 정제 프레스를 사용하여 코어 정제로 압축한다.

본 발명의 한 태양에서, 과립(임의의 과립외 부형제와 함께)은 전력 보조 또는 원심력 정제 프레스를 사용하여 코어 정제로 압축된다.

본 발명의 한 태양에서, 이러한 방법에 의하여 제조된 코어 정제는 파괴 강도가 70N 내지 220N이다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 예를 들면, 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐알콜계 코팅, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 중합체 또는 당 코팅 또는 이들의 혼합물로 코팅된다. 바람직하게는 수계 코팅이 사용된다.

본 발명의 한 태양에서, 코팅은 염료, 칼러 레이크 또는 안료, 예를 들면, 황색 또는 적색 산화철과 같은 산화철, 및 이산화티타늄을 포함한다.

본 발명의 한 태양에서, 코팅에 의한 정제의 중량의 증가는 예를 들면 0.5중량% 내지 10.0중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 4중량%이다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 결합제, 붕해제 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 과립화 액으로 과립화하고, (ii) 단계(i)의 과립을 건조하고, 임의로 사별하고, 임의로 과립을 과립외 부형제 1종 이상과 접촉시킨 다음, (iii) 과립과 임의의 괴립외 부형제를 코어 정제로 압축한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 결합제, 붕해제 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 과립화 액으로 과립화하고, (ii) 단계(i)의 과립을 건조하고, 사별하고, 임의로 과립을 과립외 부형제 1종 이상과 접촉시킨 다음, (iii) 과립과 임의의 괴립외 부형제를 코어 정제로 압축한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 물로 과립화하고, (ii) 단계(i)의 과립을 건조하고, 사별하고, 임의로 과립을 과립외 부형제 1종 이상과 접촉시킨 다음, (iii) 과립과 임의의 괴립외 부형제를 코어 정제로 압축한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 물로 과립화하고(여기서, 과립화 동안 첨가되는 물의 양은 과립화 매스의 건조 중량에 대하여 50% 내지 120%이다), (ii) 단계(i)의 과립을 건조하고, 사별하고, 임의로 과립을 과립외 부형제 1종 이상과 접촉시킨 다음, (iii) 과립과 임의의 괴립외 부형제를 코어 정제로 압축한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스 및 미세결정성 셀룰로오스 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고(여기서, 나트륨 크로스카멜로스 대 미세결정성 셀룰로오스의 비율은 중량 기준으로 0.5:99.5 내지 99.5:0.5이다), 물로 과립화하고, (ii) 단계(i)의 과립을 건조하고, 사별하고, 임의로 과립을 과립외 부형제 1종 이상과 접촉시킨 다음, (iii) 과립과 임의의 괴립외 부형제를 코어 정제로 압축한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스 및 미세결정성 셀룰로오스(여기서, 나트륨 크로스카멜로스 대 미세결정성 셀룰로오스의 비율은 중량 기준으로 0.5:99.5 내지 99.5:0.5이다) 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 물로 과립화하고(여기서, 과립화 동안 첨가되는 물의 양은 과립화 매스의 건조 중량 기준으로 50% 내지 120%이다), (ii) 단계(i)의 과립을 건조하고, 사별하고, 임의로 과립을 과립외 부형제 1종 이상과 접촉시킨 다음, (iii) 과립과 임의의 괴립외 부형제를 코어 정제로 압축한다.

본 발명의 한 태양에서, 과립은 다음과 같이 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 및 결합제 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나, 엔타카폰을 1종 이상의 임의의 다른 부형제와 함께 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 용융 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과립을 각각 건조 또는 냉각시키고, 임의로 사별한다.

상기 단계(i) 및 (ii)에서, 코어 정제의 제조에 기재된 조건, 부형제 및 장치가 사용될 수 있다.

본 발명의 한 태양에서, 과립 혼합물은 다음과 같이 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 및 결합제 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나, 엔타카폰을 1종 이상의 임의의 다른 부형제와 함께 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 용융 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과립을 각각 건조 또는 냉각시키고, 임의로 사별하고, 과립을 1종 이상의 과립외 부형제와 접촉시킨다.

본 발명의 한 태양에서, 캡슐제는 다음의 방법으로 제조된다: (i) 단독 약물 성분으로서 엔타카폰, 결합제 및 임의로 1종 이상의 다른 부형제의 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나, 엔타카폰을 1종 이상의 임의의 다른 부형제와 함께 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 용융 과립화하고, (ii) 단계(i)의 과립을 각각 건조 또는 냉각시키고, 임의로 사별하고, 임의로 과립을 1종 이상의 과립외 부형제와 접촉시키고, (iii) 과립과 임의의 과립외 부형제를 적당한 캡슐에 충진한다.

본 발명의 한 태양에서, 경질 젤라틴 캡슐제의 크기는 캡슐의 제조에 2 내지 00, 바람직하게는 1 내지 0의 쉘 크기를 갖는 것이 사용된다. 이러한 크기의 캡슐 쉘의 중량은 전형적으로 60mg 내지 125mg이다.

본 발명에서 사용된 “셀룰로오스 유도체”란 용어는 셀룰로오스의 탄소 골격은 변경되지 않은 화학적으로 변형된 셀룰로오스, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스(Aquacoat, Ethocel, Surelease), 하이드록시에틸 셀룰로오스(Natrosol, Tylose PHA), 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스(Tylopur MH, Tylose MB), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel, Methocel), 하이프로멜로스(Metolose, Pharmacoat), 하이프로멜로스 프탈레이트 또는 메틸셀룰로오스(Benecel, Methocel, Metolose)를 포함한다.

"폴리비닐알콜계 코팅"이란 용어는 폴리비닐알콜(Airvol, Elvanol, Gohsenol)이 필름형성제로 사용된 정제 코팅-필름을 포함한다.

“냉각”이란 용어는 액티브 냉각 또는 주위온도로 냉각시키는 것을 포함한다.

“용융 과립화”란 용어는 미세한 분말 투입 입자들이 결합제가 고체로 투입되는 공정에 의하여 함께 결합되고, 여기에서 분말들과 혼합되며, 과립기 온도가 결합제의 융점 이상으로 상승되거나 또는 용융된 결합제가 유동상 과립기에서 분말에 분무되는 크기 증대 공정을 포함한다.

“과립 혼합물”이란 용어는 과립과 분말을 포함하는 1종 이상의 과립외 부형제와 본 발명의 과립과의 혼합물을 포함한다.

“분별”이란 용어는 시빙(sieving) 방법이나 또는 공기 분별 방법과 같이 크기별로 입자들을 분류하는 종래의 방법을 포함한다.

본 발명에서 언급한 부형제의 더 상세한 정보를 제공하는 일반적인 텍스트북 자료는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ed. Rowe R. et al., Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association, Fourth edition, 2003이다.

엔타카폰은 예를 들면, 본 발명에서 참고문헌으로 제시한 미국 특허 제5,446,194호 및 제5,135,950호에 기재된 방법에 의하여 제조된다. 엔타카폰은 (E)- 및 (Z)-이성체의 혼합물, 또는 사실상 순수한 (E)- 또는 (Z)-이성체의 형태로 존재한다. 바람직하게는, 엔타카폰은 사실상 순수한 (E)-이성체 형태이다. (E)-이성체는 예를 들면, 미국 특허 제5,135,950호에 개시된 다형 A 또는 특허 출원 제WO2005/063696호에 개시된 다형 D와 같은 상이한 다형 형태로 존재할 수도 있다.

엔타카폰과는 비교되는 용해 특성을 가지는 상이한 염, 예를 들면, 식별력있는 시험 조건에서 엔타카폰과 비교되는 고유 용해율을 가지는 염이 유리 엔타카폰 대신에 사용될 수 있다. 고유 용해율이란 일정한 표면적의 조건하에서 순수한 물질의 용해율로서 정의된다. 고유 용해율은 물질의 일정한 표면적을, 일정한 온도, 교반 속도 및 pH(이 경우에서는 포스페이트 완충액, 37℃, 50rpm, pH5.5)가 유지되면서 적당한 용해 매질에 노출시켜서 측정한다.

앞에 정의된 입자 크기 분포를 가지는 엔타카폰(또는 이의 염)은 여러 방법들, 예를 들면 화합물 합성에서 얻어진 엔타카폰 입자의 입자 크기를 예를 들면, 밀링(예: 볼 밀(bal mill), 유체 에너지 마찰 밀 또는 제트 밀)에 의하거나, 초음파 방법 및/또는 분별방법에 의해 기계적으로 감소시키거나, 또는 원하는 입자 크기로 직접 결정화하여 제공될 수 있다.

원하는 크기의 입자 제공에 관한 일반적 텍스트북 자료 및 본 발명에 소개한 제조 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042를 참조한다. 적당한 제조 기술들은 Pharmaceutics the Science of Dosage Form Design Ed. M.E. Aulton, 2000을 참조한다.

예를 들면, 파킨슨씨병 또는 하지 불안 증후군의 치료에 효과적이기 위하여서는, 본 발명의 각각의 용량 형태는 도파민 전구체(예: 레보도파 또는 레보도파의 에틸 에스테르) 및 DDC 억제제 및 임의의 다른 약물 성분과 순차적 또는 동시에 복용하여야 한다.

엔타카폰, 레보도파 및 DDC 억제제의 약리학적인 유효량은 예를 들면, 환자의 상태의 유형과 질병의 정도와 같은 이 분야에 널리 알려진 수많은 인자들에 의존하며, 여기서 최고로 추천된 1일 용량은 1일 10회 엔타카폰 200mg(즉, 1일 엔타카폰 2000mg)이다. 예를 들면, RLS의 치료에는 레보도파의 1일 용량은 최저 50mg, 바람직하게는 50mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 200mg 내지 600mg을 1 내지 4회, 바람직하게는 1 내지 2회 분복한다. 한편, 심한 파킨슨씨병 환자의 치료에는 레보도파의 1일 용량은 상당히 더 높으며, 예를 들면 100mg 내지 2000mg을 2 내지 10회 나누어 복용한다.

본 발명의 단일 용량 단위에서의 엔타카폰의 양은 예를 들면 100mg 내지 400mg, 바람직하게는 100mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 100mg 내지 200mg이다. 단일 용량 단위에서의 레보도파의 양은 예를 들면, 50mg 내지 400mg, 바람직하게는 50mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 50mg 내지 200mg이다.

DDC 억제제는 제한 없이, 카비도파 및 벤세라자이드를 포함한다. 레보도파와 카비도파는 유럽에서 예를 들면 Nacom

, Sinemet

, Sinemet Depot

and Sinemet

Plus의 상표명으로 속방형 및 서방형(depot) 배합물로 시판되고 있다. 레보도파와 벤세라자이드는 예를 들면 Madopar

및 Rextex

의 상품명으로 속방형 및 서방형(depot) 배합물로 시판되고 있다.

단일 용량 단위에서의 카비도파의 양은 예를 들면 5mg 내지 200mg, 바람직하게는 5mg 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 5mg 내지 50mg이다.

DDC 억제제 및 레보도파(또는 다른 도파민 전구체)는 예를 들면 1:1 내지 1:40, 바람직하게는 1:4 내지 1:10의 비율로 투여한다.

MAO B 억제제는 제한 없이, 셀레길린(selegiline), 라사길린(rasagiline), 라자베마이드(lazabemide) 및 사피나마이드(safinamide)를 포함한다. 셀레길린의 1일 용량은 1 내지 20mg, 바람직하게는 2 내지 10mg이며, 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 나누어 복용한다. 라사길린의 1일 용량은 0.1mg 내지 5.0mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 2mg을 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 나누어 복용한다. 라자베마이드의 1일 용량은 100mg 내지 800mg, 바람직하게는 100mg 내지 200mg이며 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 나누어 복용한다. 사피나마이드의 1일 용량은 10mg 내지 600mg, 바람직하게는 50mg 내지 150mg이며 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 나누어 복용한다.

본 발명은 다음의 제한없는 실시예들로서 더욱 상세히 설명한다.

도 1은 (Comtess

and Comtan

의 상품명하에 시판되는) 현재 시판중인 독립형 정제 및 본 발명에 따르는 정제를 보여주는 사진들이다.

실시예 1

입자의 90% 이상이 30μm 이하이고, 입자의 20% 이하가 3μm 이하인 엔타카폰은 유체 에너지 밀(동적 분류기를 가진 대항 제트 타입)로 밀링하여 얻어진다.

엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol

이라는 상품명으로 AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 미세결정성 셀룰로오스(AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 포비돈(Kollidon

K30이라는 상품명으로 BASF Aktiengesellschaft에 의하여 시판되고 있는), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Syntapharm GmbH에 의하여 시판되고 있는) 및 가능한 만니톨(Roquette Freres에 의하여 시판되고 있는) 및 옥수수 전분(Cerestar Scandinavia A/S에 의하여 시판되고 있는)을 고전단 혼합기(Diosna P 25)에서 1분간 혼합한다. 그 후에, 과립화 액(정제수)을 사전-혼합 분말 블렌드에 분무한다.

과립을 유동상 과립기(Glatt WSG 5)에서 건조시키고 코니칼 밀(Glatt GS 100, 마찰 스크린의 메쉬 크기 1.3mm)로 사별한다.

마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt Chemical Limited에 의하여 시판되는)를 과립에 가하고 5분간 혼합(Turbula T10B)하여 매스를 완성시킨다.

정제를 압축력 약 7kN, 타정 속도 약 16000정/시간을 사용하여 회전 정제 프레스(Fette P1)로 압축한다. 코어 정제는 코팅 드럼(Accela-Cota 24")에서 PVA계 필름(Colorcon에 의하여 상품명 Opadry

로 시판되고 있는)으로 코팅한다.

조성물 1을 사용하여 우수한 기술적 특성(높은 파괴강도, 적은 중량 변화, 낮은 파쇄성 및 정제 압축 동안 점착이 관찰되지 않음)을 가진 정제가 얻어진다.

생성물에 대한 특히 우수한 품질은 조성물 2 내지 4에서 성취되며, 정제의 붕해성 및 타정 매스의 유동성이 개선될 수 있다. 유동성의 증가는 정제의 중량 변화를 감소시키며, 이것은 함량 균질성을 개선시킬 수 있다. 또한, 나트륨 크로스카멜로스의 많은 양에도 불구하고 전술한 제형에서 라미네이션이 관찰되지 않는다.

실시예 2

엔타카폰, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC, Syntapharm GmbH에 의하여 시판되는), 및 가능한 나트륨 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol

이라는 상품명으로 AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 미세결정성 셀룰로오스(AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 만니톨(Roquette Freres에 의하여 시판되고 있는) 및 조성물 5의 경우에서, 포비돈(Kollidon

K30이라는 상품명으로 BASF Aktiengesellschaft에 의하여 시판되고 있는)를 고전단 혼합기(Diosna P 25)에서 1분간 사전 혼합한다.

포비돈을 정제수에 용해시켜서(조성물 5 및 6) 약 6% w/w 농도의 용액을 얻는다. 과립화 액(정제수 또는 포비돈 용액)을 사전 혼합 분말 블렌드에 분무한다.

과립은 건조기(Memmert), 또는 가장 바람직하게는 싱글 폿 프로세서에서 건조하고 코니칼 밀(Glatt GS 100, 마찰 스크린의 메쉬 크기 1.3mm)에서 사별한다. 마그네슘 스테아레이트(Millinckrodt Chemical Limited에 의하여 시판) 및 가능한 콜로이드성 실리카(Algol Chemicals Oy에 의하여 Aerosil

200이란 상품명으로 시판)를 과립에 가하고 5분간 혼합(Turbula T10B)하여 매스를 완성시킨다.

정제 압축은 압축력 약 14kN, 타정 속도 약 16500정/시간을 사용하여 회전 정제 프레스(Fette P1)로 수행한다.

코어 정제는 코팅 드럼(Accela-Cota 24")에서 PVA계 필름(Colorcon에 의하여 상품명 Opadry

로 시판되고 있는)으로 코팅한다.

앞에 기재한 조성물 5를 사용하여 우수한 기술적 특성을 갖는 정제가 수득된다. 매스의 유동성, 및 이렇게 하여 생성물의 가공성이 과립외 콜로이드성 실리카를 사용하여 개선시킬 수 있다(조성물 7). 더욱 우수한 유동성은 조성물 6을 사용하여 수득할 수 있다.

실시예 3

조성물 8 및 9

엔타카폰, 나트륨 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol

이라는 상품명으로 AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 미세결정성 셀룰로오스(AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는) 및 포비돈(Kollidon

K30이라는 상품명으로 BASF Aktiengesellschaft에 의하여 시판되고 있는)을 고전단 혼합기(Diosna P25)에서 1분간 혼합한다. 그 후에, 과립화 액(정제수)을 사전-혼합 분말 블렌드에 분무한다.

옥수수 전분(Cerestar Scandinavia A/S에 의하여 시판되고 있는)의 적당한 양을 가하여 매스의 용적을 캡슐 쉘 번호 0에 맞도록 조절하고, 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt Chemical Limited에 의하여 시판) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트(붕해제)를 각각 과립에 첨가하고 5분간 혼합(Turbula T10B)하여 매스를 완성시킨다.

캡슐을 용적 트레이 충진기(volumetric tray filling: Chem. & Pharm. Ind. Co., Inc.)를 사용하여 충진한다.

조성물 10

엔타카폰 및 PEG 3000을 데칸터에서 주걱으로 혼합한다. 그 후에 혼합물을 가열판위에서 고온 용융 과립화한다. 과립을 1.5mm 스크린을 통하여 사별한다. 캡슐 쉘 번호 0에 중량 기준으로 과립을 충진한다.

실시예 4

조성물 12 내지 15

엔타카폰 및 다른 과립내 부형제를 각각 고전단 혼합기(Diosna P 25)에서 1분간 혼합한다. 그 후에 과립화 액(정제수)를 사전 혼합 분말 블렌드에 분무한다.

정제를 압축력 약 13kN, 타정 속도 약 16000정/시간을 사용하여 회전 정제 프레스(Fette P1)로 압축한다. 코어 정제는 코팅 드럼(Accela-Cota 24")에서 PVA계 필름(Colorcon에 의하여 상품명 Opadry

로 시판되고 있는)으로 코팅한다.

본 발명에 의하여 엔타카폰의 경구 생체이용성을 유지하면서 더욱 쉽게 삼킬 수 있는 경구 용량 형태의 제제가 개발되었다.

Claims

(i) 단독 약물 성분(sole drug substance)으로서의 엔타카폰과 결합제의 혼합물을 제조하고 당해 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 단독 약물 성분으로서의 엔타카폰을 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하고,
(ii) 단계(i)의 과립을 건조시킴을 포함하며,
이때, 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 세라토니아, 면실유, 덱스트린, 덱스트로스, 젤라틴, 구아검, 수소화 식물유 타입 I, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 전분, 호화(pregelatined) 전분, 스테아르산, 슈크로스 및 제인으로부터 선택된 1종 이상이며, 과립화 액은 물, C₁ _-3 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인,
엔타카폰의 과립의 제조방법으로 수득되고, 엔타카폰 35 내지 99중량%를 포함하며, 엔타카폰이 입자 형태이고, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 55μm 미만의 직경을 갖는 것인, 엔타카폰의 과립.
제1항에 있어서, 결합제 대 과립화 매스의 비율이 건조 중량 기준으로 0.5:99.5 내지 64.5:35.5인, 엔타카폰의 과립.
제1항에 있어서, 결합제 대 과립화 매스의 비율이 건조 중량 기준으로 1:99 내지 35:65인, 엔타카폰의 과립.
제1항에 있어서, 결합제로서 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 젤라틴 중의 1종 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는, 엔타카폰의 과립.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 알긴산, 3염기성 인산칼슘, 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 나트륨 도쿠세이트, 구아검, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 칼륨 폴라크릴린, 실리실화 미세결정성 셀룰로오스, 전분 및 호화 전분으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제의 존재하에 과립화된 것을 특징으로 하는, 엔타카폰의 과립.
제5항에 있어서, 붕해제로서 나트륨 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트 중의 1종 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는, 엔타카폰의 과립.
제5항에 있어서, 붕해제로서 나트륨 크로스카멜로스를 사용하고, 과립화 액으로 물을 사용하며, 과립화 동안 첨가되는 물의 양이 과립화 매스의 건조 중량당 50% 내지 120%이거나; 또는 붕해제로서 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스를 사용하고, 과립화 액으로 물을 사용하며, 과립화 동안 첨가되는 물의 양이 과립화 매스의 건조 중량당 30% 내지 100%인, 엔타카폰의 과립.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 10% 프랙탈(fractile)이 7μm 내지 60μm이고, 90% 프랙탈이 600μm 내지 1200μm이고, 중앙값이 80μm 내지 600μm인 용적에 의한 과립 크기 분포로 사별되거나; 10% 프랙탈이 10μm 내지 40μm이고, 90% 프랙탈이 750μm 내지 1100μm이고, 중앙값이 100μm 내지 300μm인 용적에 의한 과립 크기 분포로 사별되는 것인, 엔타카폰의 과립.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 35μm 미만의 직경을 갖는 것인, 엔타카폰의 과립.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 엔타카폰 입자의 20% 이하가 0μm 초과 내지 2μm 미만의 직경을 갖는 것인, 엔타카폰의 과립.
10% 프랙탈이 7μm 내지 60μm이고, 90% 프랙탈이 600μm 내지 1200μm이고, 중앙값이 80μm 내지 600μm인 용적에 의한 과립 크기 분포를 가지고, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 35 내지 99중량%를 포함하며, 엔타카폰이 입자 형태이고, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 55μm 미만의 직경을 갖는 것인, 과립.
10% 프랙탈이 10μm 내지 40μm이고, 90% 프랙탈이 750μm 내지 1100μm이고, 중앙값이 100μm 내지 300μm인 용적에 의한 과립 크기 분포를 가지고, 단독 약물 성분으로서 엔타카폰 35 내지 99중량%를 포함하며, 엔타카폰이 입자 형태이고, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 55μm 미만의 직경을 갖는 것인, 과립.
단독 약물 성분으로서 엔타카폰 35 내지 99중량%를 포함하고, 엔타카폰이 입자 형태이며, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 55μm 미만의 직경을 갖는 것인, 과립.
제13항에 있어서, 엔타카폰 50 내지 65중량%를 포함하는, 과립.
제13항에 있어서, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 35μm 미만의 직경을 갖는 것인, 과립.
제13항에 있어서, 엔타카폰 입자의 20% 이하가 0μm 초과 내지 2μm 미만의 직경을 갖는 것인, 과립.
제1항 내지 제4항 및 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따르는 과립을 포함하는, 파킨슨씨병 또는 하지 불안 증후군 치료용 경구 제제.
(i) 단독 약물 성분으로서의 엔타카폰과 결합제의 혼합물을 제조하고 당해 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 단독 약물 성분으로서의 엔타카폰을 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하고,
(ii) 단계(i)의 과립을 건조시키고,
(iii) 상기 과립을 코어 정제로 타정함을 포함하며,
이때, 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 세라토니아, 면실유, 덱스트린, 덱스트로스, 젤라틴, 구아검, 수소화 식물유 타입 I, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 전분, 호화(pregelatined) 전분, 스테아르산, 슈크로스 및 제인으로부터 선택된 1종 이상이며, 과립화 액은 물, C₁ _-3 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인,
코어 정제의 제조방법에 따라 수득되고, 엔타카폰 35 내지 99중량%를 포함하며, 엔타카폰이 입자 형태이고, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 55μm 미만의 직경을 갖는 것인, 코어 정제.
(i) 단독 약물 성분으로서의 엔타카폰과 결합제의 혼합물을 제조하고 당해 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 단독 약물 성분으로서의 엔타카폰을 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하고,
(ii) 단계(i)의 과립을 건조시키고,
(iii) 상기 과립을 적당한 캡슐에 충진함을 포함하며,
이때, 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 세라토니아, 면실유, 덱스트린, 덱스트로스, 젤라틴, 구아검, 수소화 식물유 타입 I, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 전분, 호화(pregelatined) 전분, 스테아르산, 슈크로스 및 제인으로부터 선택된 1종 이상이며, 과립화 액은 물, C₁ _-3 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인,
엔타카폰의 캡슐제의 제조방법에 따라 수득되고, 엔타카폰 35 내지 99중량%를 포함하며, 엔타카폰이 입자 형태이고, 엔타카폰 입자의 90% 내지 100%가 0μm 초과 내지 55μm 미만의 직경을 갖는 것인, 엔타카폰의 캡슐제.