CN113274362A - 恩他卡朋片的生产方法 - Google Patents

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林方育
肖汉文
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Abstract

本发明涉及恩他卡朋片的生产方法，包括辅料过筛、配料、混合、过筛、混合、干法制粒、过筛、与硬脂酸镁混合及压片成品。辅料甘露醇通过如下步骤制备：以蔗糖为原料，水解得果糖和葡萄糖的混合物；将所得到的葡萄糖进一步水解，得甘露糖、果糖及葡萄糖的混合物；将步骤1及步骤2中所得到的甘露糖、果糖及葡萄糖总混，加氢、精制、浓缩、结晶、压滤，得到甘露醇成品；将得到的甘露醇成品通过与混合有粘结剂的水混合后干燥并粉碎，得到粒径介于200‑350um的可压缩甘露醇颗粒，用于作为制备恩他卡朋片的辅料。通过本发明提供的恩他卡朋片的生产方法所制备的恩他卡朋片剂，结构稳定、物理性能稳定、货架寿命长。

Description

恩他卡朋片的生产方法
技术领域
本发明涉及神经类药物生产技术领域，具体涉及恩他卡朋片的生产方法。
背景技术
恩他卡朋的化学名称为：(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，分子式：C14H15N3O5，分子量：305.28。属于儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。
临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16％，缩短"关"的时间达24％。本品主要抑制周围组织中的COMT。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，而体现了COMT抑制作用的可逆性。
恩他卡朋药剂有多种存在形式，已有的片剂药的生产方法中，原料及辅料多购自第三方企业，未有完整的恩他卡朋片剂生产流程，导致片剂不易压制成型，成品容易破碎、物理性能不稳定。
发明内容
为解决已有技术存在的不足，本发明提供了一种恩他卡朋片的生产方法，包括如下步骤：
步骤S1，辅料过筛：将辅料微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素过80目筛备用；
步骤S2，配料：将步骤S1中所备辅料按照10：9：4的比例分别称取预订量的微晶纤维素、甘露醇及交联羧甲基纤维素备用；
步骤S3，混合：将步骤S2所得辅料与恩他卡朋置于多项运动混合机中，以25HZ的转速混合5分钟；
步骤S4，过筛：将步骤S3所得物料过20目筛备用；
步骤S5，混合：将步骤S4所得物料置于多项运动混合机中，以25HZ的转速混合10分钟；
步骤S6，干法制粒：将步骤S5中混合好的物料经装有12目整粒筛网的干法制粒机中进行干压制粒，制出的颗粒过20筛及60筛；
步骤S7，过筛：将制好的颗粒过装有20目及60目不锈钢筛网的振荡筛，将20目以上的粗颗粒从整粒凹槽处加入干法制粒机整粒腔，继续整粒，将60目以下的细粉重新进行制粒，如此反复至细粉量占干法制粒总物料量的15％左右后停止制粒；
步骤S8：将步骤S7所得物料以及预定量的硬脂酸镁置入多项运动混合机中，以25HZ转速混合10分钟；
步骤S9：将步骤S8所得物料压片制得成品。
其中，所述步骤S1中，甘露醇通过如下步骤制备：
步骤S11：以蔗糖为原料，水解得果糖和葡萄糖的混合物；
步骤S12：将所得到的葡萄糖进一步水解，得甘露糖、果糖及葡萄糖的混合物；
步骤S13：将步骤S11及步骤S12中所得到的甘露糖、果糖及葡萄糖总混，加氢、精制、浓缩、结晶、压滤，得到甘露醇成品；
步骤S14：将得到的甘露醇成品通过与混合有粘结剂的水混合后干燥并粉碎，得到粒径介于200-350um的可压缩甘露醇颗粒，用于作为制备恩他卡朋片的辅料。
其中，所述步骤S11包括如下步骤：
S11a：取蔗糖，配制成质量浓度介于40％-60％的糖液，调节酸碱度介于3-4.5，加入钼酸盐催化剂，在95-100摄氏度下反应1小时，使蔗糖溶液完全水解；
步骤S11b：将水解后的溶液经离子交换树脂交换，得包括果糖和葡萄糖混合物的转化糖；
步骤S11c：将转化糖由模拟移动床进行分离，以将果糖及葡萄糖分离，分离温度介于55-65摄氏度，分离吸附剂选自钙型阳离子交换树脂，洗脱剂选自水。
其中，所述步骤S12包括如下步骤：
步骤S12a：向分离出的葡萄糖溶液中加入钼酸盐催化剂，调节酸碱度介于4.5-5.5，于90-105摄氏度下差向异构反应4-5小时；
步骤S12b：将差向异构反应后的溶液经离子交换树脂交换，之后经过模拟移动床进行分离，将葡萄糖以及葡萄糖异构化后得到的甘露糖及果糖分离开，分离温度介于55-65摄氏度，分离吸附剂选自钙型阳离子交换树脂，洗脱剂选自水；
步骤S12c：将分离后的葡萄糖溶液再次重复步骤S12a中的差向异构化反应。
其中，所述步骤S13包括如下步骤：
步骤S13a：将步骤S11及步骤S12中得到的果糖、葡萄糖及甘露糖的混合液进行加氢反应、离子交换树脂交换及反渗透膜预浓缩、浓缩、预结晶及压滤后，得固体甘露醇粗品及母液；
步骤S13b：将母液经模拟移动床分离后，得到副产物山梨醇及甘露醇，将分离出的山梨醇再次经反渗透膜预浓缩、浓缩、预结晶及压滤后，得固体甘露醇粗品；
步骤S13c：将甘露醇粗品进一步精制得甘露醇成品。
其中，所述步骤S14包括如下步骤：
步骤S14a：将甘露醇成品加入溶解有粘结剂的水中，充分搅拌，水用量介于甘露醇成品用量的30-40％；
步骤S14b：将混合后的物料置入真空干燥器中干燥，干燥温度介于70-75摄氏度，干燥时间介于2-3小时；
步骤S14c：将真空干燥后的物料粉碎并过筛，得可压缩甘露醇颗粒。
其中，所述步骤S3中，恩他卡朋通过如下步骤制备：
步骤S31，硝化反应，包括：
步骤S31a：在反应罐中加入冰乙酸、香兰素，在15-30摄氏度下滴加质量浓度为65％硝酸，20-30摄氏度下反应3-5小时，加入纯化水搅拌1小时，反应物质量比如下：香兰素1份、65％硝酸0.8份、冰乙酸1.8-2.2份；
步骤S31b：离心甩滤；
步骤S31c：40-50摄氏度下鼓风干燥12-14小时，得中间体硝基香兰素；
步骤S32，脱甲基反应，包括：
步骤S32a：向反应罐中加入硝基香兰素、二氯甲烷、四丁基溴化铵，0-5摄氏度下加入无水氯化铝，0-10摄氏度下加入吡啶，回流反应23-25小时，加入3N盐酸，搅拌3小时，反应物质量比如下：硝基香兰素1份、二氯甲烷3.3-3.5份、四丁基溴化铵0.015-0.017份、无水氯化铝0.90-1.00份及吡啶1.3-1.5份；
步骤S32b：离心甩滤；
步骤S32c：40-50摄氏度下鼓风干燥10-13小时，得中间体3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛；
步骤S33，缩合反应，包括：
步骤S33a：反应罐中加入异丙醇、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛、N-N-二乙基氰基乙酰胺、哌啶，回流反应22-24小时，反应物质量比如下：异丙醇3.9-4.1份、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛0.9-1.1份、N-N-二乙基氰基乙酰胺0.90-0.95份、哌啶0.55-0.57份；
步骤S33b：减压浓缩后加入冰乙酸及盐酸，20-25摄氏度下搅拌19-21小时，10-15摄氏度下加入纯化水搅拌2小时；
步骤S33c：离心甩滤；
步骤S33d：35-45摄氏度下鼓风干燥14-16小时；
步骤S33e，酸溶：反应罐中加入烘干后的物料、冰乙酸，升温至90摄氏度，加入质量浓度为40％的氢溴酸，搅拌20分钟后过滤至结晶罐中；
步骤S33f：将料液降温至20-25摄氏度反应20小时，再降温至10-15摄氏度搅拌5小时；
步骤S33g：离心甩滤；
步骤S33h：40-50摄氏度下鼓风干燥4-6小时，得恩他卡朋粗品；
步骤S34，精制工序，包括：
步骤S34a：在结晶罐中加入粗品恩他卡朋、甲醇，回流2小时，冷却至5-10摄氏度，析晶5小时；
步骤S34b：离心甩滤；
步骤S34c：40-50摄氏度下鼓风干燥9-11小时，得恩他卡朋成品。
通过本发明提供的恩他卡朋片的生产方法所制备的恩他卡朋片剂，结构稳定、物理性能稳定、货架寿命长。
附图说明
图1：本发明的恩他卡朋片生产方法的工艺流程图。
图2：本发明所需辅料甘露醇的生产方法流程图。
具体实施方式
为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面结合附图详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。
一、总工艺
图1为本发明提供的恩他卡朋片的生产方法的工艺流程图，如图1所示，本发明提供的恩他卡朋片的生产方法，包括如下步骤：
1、辅料过筛：将辅料微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素过80目筛备用。
2、配料：将步骤1中所备辅料按照10：9：4的比例分别称取预订量的微晶纤维素、甘露醇及交联羧甲基纤维素备用。
3、混合：将步骤2所得辅料与恩他卡朋置于多项运动混合机中，以25HZ的转速混合5分钟。
4、过筛：将步骤3所得物料过20目筛备用。
5、混合：将步骤4所得物料置于多项运动混合机中，以25HZ的转速混合10分钟。
6、干法制粒：将步骤5中混合好的物料经装有12目整粒筛网的干法制粒机中进行干压制粒，制出的颗粒过20筛及60筛。
7、过筛：将制好的颗粒过装有20目及60目不锈钢筛网的振荡筛，将20目以上的粗颗粒从整粒凹槽处加入干法制粒机整粒腔，继续整粒，将60目以下的细粉重新进行制粒，如此反复至细粉量占干法制粒总物料量的15％左右后停止制粒。
8、将步骤7所得物料以及预定量的硬脂酸镁置入多项运动混合机中，以25HZ转速混合10分钟。
9、将步骤8所得物料压片制得成品。
本发明的一较佳实施例中，片剂制备过程中所需原料的配比如下表：
Figure BDA0003000223130000071
本发明在制备恩他卡朋片时，重点在于提供了恩他卡朋片和甘露醇的制备方法，通过自主制备原料药，最大程度保证了产品的质量。
二、甘露醇的制备
在制备恩他卡朋片时，辅料与主料之间的压缩性会直接影响成品的质量，晶体甘露醇的纯度及颗粒度大小直接影响其流动性和可压缩性，因此，本发明在制备恩他卡朋片时，所选择辅料甘露醇通过下述步骤自主制备，如图2所示，本发明的中所需甘露醇的制备方法：
1、蔗糖制备复合糖
已有的甘露醇生产工艺多采用果糖、葡萄糖或甘露糖作为原料生产甘露醇，然而，果糖价格高，且所得产物收率低；葡萄糖差向异构反应得产物中会混合大量的副产物山梨醇，所得产物收率更低；甘露糖可直接制备甘露醇，但甘露糖的来源受限。
本发明选择以蔗糖代替传统的果糖或葡萄糖生产甘露醇，结晶葡萄糖中含有结晶水，溶于水后干物质重量会减少；蔗糖水解后干物质重量增加，加之蔗糖原料价钱低于葡萄糖，故以蔗糖作为原料生产甘露醇能够更节省成本。
具体的生产步骤如下：
(1)将蔗糖配制成质量浓度介于40％-60％的糖液，调节酸碱度介于3-4.5，加入钼酸盐催化剂，在95-100摄氏度下反应1小时，使蔗糖溶液完全水解；
(2)将水解后的溶液经离子交换树脂交换，得包括果糖和葡萄糖混合物的转化糖；
(3)将转化糖由模拟移动床进行分离，以将果糖及葡萄糖分离，分离温度介于55-65摄氏度，分离吸附剂选自钙型阳离子交换树脂，洗脱剂选自水。
模拟移动床可选自任何已有产品，12柱或24柱首尾相接，每个柱均接有进料口、出料口、进水口及循环进出口，利用循环泵使物料在柱内产生相对流动，通过旋转阀或电磁阀改变进料口、出料口、进水口及循环进出口的位置，达到分离的目的。经模拟移动床分离后，得到的果糖和葡萄糖的质量约各占一半，果糖可直接用于后续的加氢催化(后文详述)，葡萄糖需经下一步的差向异构进一步水解。
2、葡萄糖差向异构
包括如下步骤：
(1)向分离出的葡萄糖溶液中加入钼酸盐催化剂，调节酸碱度介于4.5-5.5，于90-105摄氏度下差向异构反应4-5小时；
(2)将差向异构反应后的溶液经离子交换树脂交换，所得产物中葡萄糖组分质量含量在10％左右，甘露糖组分质量含量在90％左右，另外含有少量果糖；将上述所得混合糖液经模拟移动床进行分离，将葡萄糖以及葡萄糖异构化后得到的甘露糖及果糖分离开，分离温度介于55-65摄氏度，分离吸附剂选自钙型阳离子交换树脂，洗脱剂选自水；模拟移动床的设置与步骤1中相同，在此不再赘述。
(3)将分离后的葡萄糖溶液再次重复步骤(2)中的差向异构化反应，循环一次后最终得到的复合糖中，甘露糖质量含量能够提高到96％上下，葡萄糖含量不足4％，含有少量果糖。
即，本步骤中，通过模拟移动床的设置，能够增加葡萄糖差向异构转化为甘露糖的转化率，降低最后得到的复合糖中葡萄糖的含量，从而降低最终得到的甘露醇中副产物山梨醇的含量，提高甘露醇产物的收率和纯度。
3、甘露醇成品的制备
包括如下步骤：
(1)将步骤1得到的果糖及步骤2中得到的果糖、葡萄糖及甘露糖的混合液进行加氢反应、离子交换树脂交换及反渗透膜预浓缩、浓缩、预结晶及压滤后，得固体甘露醇粗品及母液；加氢反应、离子交换树脂交换均属于甘露醇制备领域较成熟的技术，本发明不多做限制；需要注意的是，混合液经加氢后可生成含量很高的甘露醇液，甘露醇含量过高不利于后续的离子交换、浓缩、结晶及压滤等，尤其在温度较低环境下容易结晶，造成设备及管道堵塞，故，加氢反应过程中需要控制甘露糖的含量：本发明通过步骤2得到的溶液中甘露糖含量几乎达到100％，因此，只需要控制步骤1中所得果糖含量及步骤2所得混合糖液的含量的质量比即可，相比较通过控制葡萄糖差向异构过程来直接控制差向异构所得的混合糖液中的甘露糖的含量，本发明创造性地先通过蔗糖水解产生果糖和葡萄糖，再通过葡萄糖水解产生甘露糖，然后依需要控制果糖和甘露糖的添加量，显然更方便操作。
较佳的，加氢反应中甘露糖的含量控制在75-80％之间，这样既不会对后续的制备工艺造成不利影响，同时能够合理控制副产物的产生量。
另外，本发明先通过反渗透膜进行预浓缩，再进行蒸汽浓缩，可大大节省蒸汽的消耗量，降低生产成本。
(2)将母液经模拟移动床分离后，得到副产物山梨醇及甘露醇，将分离出的甘露醇再次经反渗透膜预浓缩、浓缩、预结晶及压滤后，得固体甘露醇粗品，山梨醇可作为副产物进行进一步加工(图2未视)；模拟移动床的设置及原理与上文相同，本发明不再赘述，反渗透膜预浓缩的效果也与上文相同，本发明不再赘述；
(3)将甘露醇粗品进一步精制得甘露醇成品，最终产品的收率可高达85％。
4、可压缩甘露醇颗粒的制备
包括如下步骤：
(1)将甘露醇成品加入溶解有粘结剂的水中，充分搅拌，水用量介于甘露醇成品用量的30-40％；
(2)将混合后的物料置入真空干燥器中干燥，干燥温度介于70-75摄氏度，干燥时间介于2-3小时；
(3)将真空干燥后的物料粉碎并过筛，得可压缩甘露醇颗粒；经上述工艺的设置及参数的控制，最终所制得可压缩甘露醇颗粒粒径介于200-350um，此粒径范围内的甘露醇具有极佳的流动性及可压缩性，能够用于制备结构稳定、物理性能稳定、货架寿命长的恩他卡朋片剂。
三、主料的制备
本发明所取的恩他卡朋通过如下步骤制备：
1、硝化反应
(1)在反应罐中加入冰乙酸、香兰素，在15-30摄氏度下滴加质量浓度为65％硝酸，20-30摄氏度下反应3-5小时，加入纯化水搅拌1小时，反应物质量比如下：香兰素1份、65％硝酸0.8份、冰乙酸1.8-2.2份；
(2)离心甩滤；
(3)40-50摄氏度下鼓风干燥12-14小时，得中间体硝基香兰素。
2、脱甲基反应
(1)向反应罐中加入硝基香兰素、二氯甲烷、四丁基溴化铵，0-5摄氏度下加入无水氯化铝，0-10摄氏度下加入吡啶，回流反应23-25小时，加入3N盐酸，搅拌3小时，反应物质量比如下：硝基香兰素1份、二氯甲烷3.3-3.5份、四丁基溴化铵0.015-0.017份、无水氯化铝0.90-1.00份及吡啶1.3-1.5份；
(2)离心甩滤；
(3)40-50摄氏度下鼓风干燥10-13小时，得中间体3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。
3、缩合反应
(1)反应罐中加入异丙醇、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛、N-N-二乙基氰基乙酰胺、哌啶，回流反应22-24小时，反应物质量比如下：异丙醇3.9-4.1份、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛0.9-1.1份、N-N-二乙基氰基乙酰胺0.90-0.95份、哌啶0.55-0.57份；
(2)减压浓缩后加入冰乙酸及盐酸，20-25摄氏度下搅拌19-21小时，10-15摄氏度下加入纯化水搅拌2小时；
(3)离心甩滤；
(4)35-45摄氏度下鼓风干燥14-16小时；
(5)酸溶：反应罐中加入烘干后的物料、冰乙酸，升温至90摄氏度，加入质量浓度为40％的氢溴酸，搅拌20分钟后过滤至结晶罐中；
(6)将料液降温至20-25摄氏度反应20小时，再降温至10-15摄氏度搅拌5小时；
(7)离心甩滤；
(8)40-50摄氏度下鼓风干燥4-6小时，得恩他卡朋粗品；
4、精制工序，包括：
(1)在结晶罐中加入粗品恩他卡朋、甲醇，回流2小时，冷却至5-10摄氏度，析晶5小时；
(2)离心甩滤；
(3)40-50摄氏度下鼓风干燥9-11小时，得恩他卡朋成品。
最终制得的恩他卡朋成品为黄绿色或黄色粉末，干燥失重小于等于0.5％，炽灼残渣小于等于0.1％，纯度大于等于99.5％。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。

Claims (7)

1.一种恩他卡朋片的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，辅料过筛：将辅料微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素过80目筛备用；
步骤S2，配料：将步骤S1中所备辅料按照10：9：4的比例分别称取预订量的微晶纤维素、甘露醇及交联羧甲基纤维素备用；
步骤S3，混合：将步骤S2所得辅料与恩他卡朋置于多项运动混合机中，以25HZ的转速混合5分钟；
步骤S4，过筛：将步骤S3所得物料过20目筛备用；
步骤S5，混合：将步骤S4所得物料置于多项运动混合机中，以25HZ的转速混合10分钟；
步骤S6，干法制粒：将步骤S5中混合好的物料经装有12目整粒筛网的干法制粒机中进行干压制粒，制出的颗粒过20筛及60筛；
步骤S7，过筛：将制好的颗粒过装有20目及60目不锈钢筛网的振荡筛，将20目以上的粗颗粒从整粒凹槽处加入干法制粒机整粒腔，继续整粒，将60目以下的细粉重新进行制粒，如此反复至细粉量占干法制粒总物料量的15%左右后停止制粒；
步骤S8：将步骤S7所得物料以及预定量的硬脂酸镁置入多项运动混合机中，以25HZ转速混合10分钟；
步骤S9：将步骤S8所得物料压片制得成品。
2.如权利要求1所述的恩他卡朋片的生产方法，其特征在于，所述步骤S1中，甘露醇通过如下步骤制备：
步骤S11：以蔗糖为原料，水解得果糖和葡萄糖的混合物；
步骤S12：将所得到的葡萄糖进一步水解，得甘露糖、果糖及葡萄糖的混合物；
步骤S13：将步骤S11及步骤S12中所得到的甘露糖、果糖及葡萄糖总混，加氢、精制、浓缩、结晶、压滤，得到甘露醇成品；
步骤S14：将得到的甘露醇成品通过与混合有粘结剂的水混合后干燥并粉碎，得到粒径介于200-350um的可压缩甘露醇颗粒，用于作为制备恩他卡朋片的辅料。
3.如权利要求2所述的恩他卡朋片的生产方法，其特征在于，所述步骤S11包括如下步骤：
S11a：取蔗糖，配制成质量浓度介于40%-60%的糖液，调节酸碱度介于3-4.5，加入钼酸盐催化剂，在95-100摄氏度下反应1小时，使蔗糖溶液完全水解；
步骤S11b：将水解后的溶液经离子交换树脂交换，得包括果糖和葡萄糖混合物的转化糖；
步骤S11c：将转化糖由模拟移动床进行分离，以将果糖及葡萄糖分离，分离温度介于55-65摄氏度，分离吸附剂选自钙型阳离子交换树脂，洗脱剂选自水。
4.如权利要求2所述的恩他卡朋片的生产方法，其特征在于，所述步骤S12包括如下步骤：
步骤S12a：向分离出的葡萄糖溶液中加入钼酸盐催化剂，调节酸碱度介于4.5-5.5，于90-105摄氏度下差向异构反应4-5小时；
步骤S12b：将差向异构反应后的溶液经离子交换树脂交换，之后经过模拟移动床进行分离，将葡萄糖以及葡萄糖异构化后得到的甘露糖及果糖分离开，分离温度介于55-65摄氏度，分离吸附剂选自钙型阳离子交换树脂，洗脱剂选自水；
步骤S12c：将分离后的葡萄糖溶液再次重复步骤S12a中的差向异构化反应。
5.如权利要求2所述的恩他卡朋片的生产方法，其特征在于，所述步骤S13包括如下步骤：
步骤S13a：将步骤S11及步骤S12中得到的果糖、葡萄糖及甘露糖的混合液进行加氢反应、离子交换树脂交换及反渗透膜预浓缩、浓缩、预结晶及压滤后，得固体甘露醇粗品及母液；
步骤S13b：将母液经模拟移动床分离后，得到副产物山梨醇及甘露醇，将分离出的山梨醇再次经反渗透膜预浓缩、浓缩、预结晶及压滤后，得固体甘露醇粗品；
步骤S13c：将甘露醇粗品进一步精制得甘露醇成品。
6.如权利要求2所述的恩他卡朋片的生产方法，其特征在于，所述步骤S14包括如下步骤：
步骤S14a：将甘露醇成品加入溶解有粘结剂的水中，充分搅拌，水用量介于甘露醇成品用量的30-40%；
步骤S14b：将混合后的物料置入真空干燥器中干燥，干燥温度介于70-75摄氏度，干燥时间介于2-3小时；
步骤S14c：将真空干燥后的物料粉碎并过筛，得可压缩甘露醇颗粒。
7.如权利要求1所述的恩他卡朋片的生产方法，其特征在于，所述步骤S3中，恩他卡朋通过如下步骤制备：
步骤S31，硝化反应，包括：
步骤S31a：在反应罐中加入冰乙酸、香兰素，在15-30摄氏度下滴加质量浓度为65%硝酸，20-30摄氏度下反应3-5小时，加入纯化水搅拌1小时，反应物质量比如下：香兰素1份、65%硝酸0.8份、冰乙酸1.8-2.2份；
步骤S31b：离心甩滤；
步骤S31c：40-50摄氏度下鼓风干燥12-14小时，得中间体硝基香兰素；
步骤S32，脱甲基反应，包括：
步骤S32a：向反应罐中加入硝基香兰素、二氯甲烷、四丁基溴化铵，0-5摄氏度下加入无水氯化铝，0-10摄氏度下加入吡啶，回流反应23-25小时，加入3N盐酸，搅拌3小时，反应物质量比如下：硝基香兰素1份、二氯甲烷3.3-3.5份、四丁基溴化铵0.015-0.017份、无水氯化铝0.90-1.00份及吡啶1.3-1.5份；
步骤S32b：离心甩滤；
步骤S32c：40-50摄氏度下鼓风干燥10-13小时，得中间体3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛；
步骤S33，缩合反应，包括：
步骤S33a：反应罐中加入异丙醇、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛、N-N-二乙基氰基乙酰胺、哌啶，回流反应22-24小时，反应物质量比如下：异丙醇3.9-4.1份、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛0.9-1.1份、N-N-二乙基氰基乙酰胺0.90-0.95份、哌啶0.55-0.57份；
步骤S33b：减压浓缩后加入冰乙酸及盐酸，20-25摄氏度下搅拌19-21小时，10-15摄氏度下加入纯化水搅拌2小时；
步骤S33c：离心甩滤；
步骤S33d：35-45摄氏度下鼓风干燥14-16小时；
步骤S33e，酸溶：反应罐中加入烘干后的物料、冰乙酸，升温至90摄氏度，加入质量浓度为40%的氢溴酸，搅拌20分钟后过滤至结晶罐中；
步骤S33f：将料液降温至20-25摄氏度反应20小时，再降温至10-15摄氏度搅拌5小时；
步骤S33g：离心甩滤；
步骤S33h：40-50摄氏度下鼓风干燥4-6小时，得恩他卡朋粗品；
步骤S34，精制工序，包括：
步骤S34a：在结晶罐中加入粗品恩他卡朋、甲醇，回流2小时，冷却至5-10摄氏度，析晶5小时；
步骤S34b：离心甩滤；
步骤S34c：40-50摄氏度下鼓风干燥9-11小时，得恩他卡朋成品。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1319005A (zh) * 1998-09-14 2001-10-24 欧里恩公司 含有恩他卡朋和硝替卡朋以及交联纤维素衍生物的药物组合物
CN1528728A (zh) * 2003-09-28 2004-09-15 南宁市化工研究设计院 一种高收率的甘露醇制备工艺
CN1686987A (zh) * 2005-04-13 2005-10-26 南宁市化工研究设计院 蔗糖生产甘露醇的工艺
CN1884243A (zh) * 2006-07-11 2006-12-27 广西南宁化学制药有限责任公司 一种可压缩颗粒甘露醇的制备方法
CN103130681A (zh) * 2013-03-19 2013-06-05 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备恩他卡朋的新方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013161B1 (ru) * 2005-06-08 2010-02-26 Орион Корпорейшн Дозированная форма для перорального применения
GB0613826D0 (en) * 2006-07-12 2006-08-23 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process and product

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1319005A (zh) * 1998-09-14 2001-10-24 欧里恩公司 含有恩他卡朋和硝替卡朋以及交联纤维素衍生物的药物组合物
CN1528728A (zh) * 2003-09-28 2004-09-15 南宁市化工研究设计院 一种高收率的甘露醇制备工艺
CN1686987A (zh) * 2005-04-13 2005-10-26 南宁市化工研究设计院 蔗糖生产甘露醇的工艺
CN1884243A (zh) * 2006-07-11 2006-12-27 广西南宁化学制药有限责任公司 一种可压缩颗粒甘露醇的制备方法
CN103130681A (zh) * 2013-03-19 2013-06-05 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备恩他卡朋的新方法

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