CN101890171A - 雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物，具体而言，涉及具有特定X射线粉末衍射光谱的、为固相的雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物。本发明还涉及用于获得本发明的含β-环糊精的雷洛昔芬盐酸盐包合复合物的方法。本发明的复合物在治疗骨质疏松、特别是治疗绝经后骨质疏松中用作药物成分。

Description

雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物
技术领域
本发明涉及雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物并且涉及它在医药领域的用途。
背景技术
雷洛昔芬盐酸盐是用于治疗骨质疏松、特别是治疗绝经后骨质疏松的活性化合物。它具有下式：
Figure B2009101591633D0000011
尽管有明显的治疗益处，但雷洛昔芬盐酸盐在环境温度下具有水溶性差的缺点。这种差的溶解度导致这样的事实：它必须借助合适的悬浮剂、作为水悬浮液来施用，因此减少其施用可能性。
当然，水溶性制剂是所期望的，因为它提供了活性成分的更好的分散以及同时的更好的施用安全性。
美国专利第5,624,940号描述了由水溶性环糊精和式I化合物形成的包合复合物的水溶液组合物，其中雷洛昔芬可被鉴别。因此，在该美国文件中，制备了水溶性差的活性成分与羟丙基-β-环糊精的包合复合物的水溶液，并描述了这些复合物的药物制剂，所述药物制剂具有比具有相同剂量并制成湿的颗粒制剂的药物制剂高15倍的血浆水平。
美国申请US 2006/0105045描述了含有水可混溶的有机溶剂、环糊精衍生物和化合物的组合物以及提高化合物在水溶液中的溶解度的方法，所述方法包括于水介质中在这种化合物与环糊精之间形成复合物。雷洛昔芬被包括在这样的活性成分的长列表中：具有差的水溶性并且在有机溶剂存在的情况下适于与羟基-丁烯基-β-环糊精形成包合复合物。
目前，亟需提供固体形式的雷洛昔芬，其有利地适于在制药领域中制备和加工，同时在加工期间具有良好的稳定性并在被应用于液相进行常规使用时具有良好的溶解度。
因此，本发明的目的是提供为固相的雷洛昔芬化合物。
概述
因此，上述目的已通过提供为固相的雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物而实现。
本发明进一步涉及用于获得本发明的包合复合物的方法，该方法包括以下步骤：
A)将雷洛昔芬盐酸盐溶于水溶液；
B)将整体(mass)加热至50℃至80℃范围的温度；
C)加入β-环糊精；
D)通过沉淀和过滤来分离雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精复合物。
附图说明
根据以下的详细描述和附图，本发明的特征和优势将变得明显，在附图中：
-图1显示本发明包合复合物的X射线衍射图；
-图2a、图2b、图2c显示本发明的复合物(2a)、雷洛昔芬盐酸盐(2b)和β-环糊精(2c)的试验衍射图的比较；
-图3a、图3b、图3c显示本发明的复合物(3a)、雷洛昔芬盐酸盐(3b)和β-环糊精(3c)的红外光谱的比较。
发明详述
因此，本发明涉及雷洛昔芬盐酸盐和β-环糊精的包合复合物。
本发明的包合复合物已通过X射线衍射来表征，由于获得的峰不是与两个单独组分相关联的峰的总和结果，X射线衍射证实了所述复合物的真正形成。
雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精包合复合物在X射线粉末衍射光谱中具有以衍射度(diffraction degree)(2θ)±0.2的下述峰：
10.6、12.4、14.4、15.3、19.0、19.5。
具体地，根据图1中所示的衍射光谱，本发明的包合复合物具有以下表1中所示的衍射度和相对强度的57个峰。
表1：雷洛昔芬HCl-β-环糊精包合复合物的峰(角度2θ±0.2°)
  峰   2θ   强度(cps)   I/I0
  1   4.4   370   15
  2   6.2   320   13
  3   6.6   351   14
  4   8.9   452   18
  5   9.4   463   18
  6   10.6   817   32
  7   11.7   480   19
  8   12.4   2086   80
  9   13.3   524   21
  10   14.4   1284   50
  11   15.3   1095   42
  12   15.7   891   35
  13   16.0   798   31
  14   17.0   1016   39
  15   17.7   1017   39
  16   18.0   1039   40
  17   19.0   1571   61
  18   19.5   1602   62
  19   21.1   2364   91
  20   22.6   2615   100
  21   24.0   1405   54
  22   24.8   1049   41
  23   25.0   1195   46
  24   25.6   1237   48
  25   26.8   1276   49
  26   27.1   1378   53
  27   27.5   1095   42
  28   28.6   1063   41
  29   29.0   1009   39
  30   30.0   900   35
  31   30.3   874   34
  32   31.2   1122   43
  33   31.8   1146   44
  34   32.0   981   38
  35   32.5   807   31
  36   33.1   766   30
  37   33.5   851   33
  38   34.6   1248   48
  39   35.6   1104   43
  40   36.0   1007   39
  41   36.5   1090   42
  42   37.3   984   38
  43   37.6   946   37
  44   39.5   1142   44
  45   39.9   1193   46
  46   40.7   944   37
  47   41.4   798   31
  48   42.4   817   32
  49   43.3   911   35
  50   43.7   971   38
  51   44.9   946   37
  52   45.2   844   33
  53   46.6   887   34
  54   47.5   794   31
  55   47.8   795   31
  56   51.5   727   28
  57   53.6   704   27
所述复合物(2a)、雷洛昔芬盐酸盐(2b)和β-环糊精(2c)的光谱比较可来自图2a、2b、2c。因为从图中很明显，本发明的发明人确实能够通过X射线衍射分析来确定所述包合复合物与新晶形恰好相对应。事实上，他们对β-环糊精和雷洛昔芬盐酸盐进行了X射线分析并能够强调，存在于复合物衍射图中的峰并非来自与两个单独组分相关联的峰的总和，由此表明雷洛昔芬盐酸盐成功包合入环糊精。
本发明进一步涉及用于获得含β-环糊精的雷洛昔芬盐酸盐包合复合物的方法，该方法包括以下步骤：
A)将雷洛昔芬盐酸盐溶于水溶液；
B)将整体加热至50℃至80℃范围的温度；
C)加入β-环糊精；
D)通过沉淀和过滤来分离雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精复合物。
优选地，在步骤A)中使用水-甲醇溶液作为所述水溶液，它们的重量/重量比为2∶1。
优选地，在步骤C)中以相对于雷洛昔芬盐酸盐的1∶1的比例加入环糊精。
因此，正如根据以下试验部分将变得明显的，本发明的包合复合物已通过13C-NMR核磁共振、1H-NMR核磁共振、红外光谱法(IR)进一步表征。
本发明的产物有利地具有99.8％的纯度。
所述产物按照它的原样以及按照微粉化的产物测试了它的水溶性，并且如以下试验部分将说明的，所述产物被证明是特别可溶的。
随着时间消逝，包合复合物被证明是吸湿的，最大含水量高达12％。然而，这种范围的含水量是与吸附水(absorption water)相对应的，而不是与结晶水相对应，所述吸附水是可通过烘箱处理除去的。
本发明的包合复合物可用作药物。
因此，本发明的包合复合物可与药学上可接受的媒介物、并且可选择地与合适的赋形剂相结合以获得药物组合物。术语“药学上可接受的媒介物”意指包括溶剂、支撑剂(support agent)、稀释剂及类似物，这些全部用于施用本发明的包合复合物。
这些药物组合物可以胃肠外施用、口服施用或局部施用。
适于口服施用的本发明的组合物将方便地是以诸如片剂、胶囊剂、扁囊剂的离散单元的形式、以粉末或颗粒的形式或进一步地以液体悬浮液的形式。
更优选地，用于口服施用的本发明的组合物将是以片剂的形式。
用于胃肠外施用的组合物将方便地包括无菌制剂。
用于局部施用的组合物将方便地是以霜剂、糊剂、巴布剂(cataplasm)、油、软膏剂、乳剂、泡沫、凝胶剂、滴剂、水溶液、喷雾溶液和透皮贴剂的形式。
本发明的复合物可用于制造治疗骨质疏松、特别是治疗绝经后骨质疏松的药物。
现将更加详细地在以下实施例中描述本发明，所述实施例作为本发明的非限制性实例提供，涉及本发明的方法并且涉及通过所述方法获得的包合复合物的表征。
实施例
实施例1
用于制备雷洛昔芬盐酸盐和β-环糊精的包合复合物的方法
将20.0g雷洛昔芬盐酸盐(0.0392mol)、180g甲醇和360g水混合在一起。将整体在50℃至60℃加热直至完全溶解。然后加入45.6g β-环糊精(0.040mol)。将整体加热至回流直至完全溶解，然后在大气压下蒸馏出190g甲醇-水混合物。将整体冷却至0℃-30℃并保持在该温度以帮助沉淀。然后所得产物通过用40g水洗涤板(panel)而过滤，并在85℃-95℃干燥。得到约58g雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精。
样品经过元素分析并且结果示于表2。
表2
  元素   ％针对C70H98O39NSCl·H2O计算的   ％实测的
  C   50.55   50.37
  H   6.02   6.15
  N   0.84   0.88
  Cl   2.14   2.18
  S   1.96   2.02
  O   38.52   38.05
实施例2
经X射线衍射对复合物的表征
使由实施例1所得的产物经受结构确定分析。
具体地，样品通过Rigaku Miniflex衍射仪来分析，并且使用的射线为铜的α1和α2
对雷洛昔芬盐酸盐的样品和β-环糊精的样品重复该分析。所得光谱分别示于图2b和图2c。可以看出，以复合物而存在的峰并非来自与两个单独组分相关联的峰的总和，由此表明雷洛昔芬盐酸盐成功包合入环糊精，随后变更了晶胞参数。
本发明的样品具有图1所示的衍射图，衍射图中的峰示于上表1。
实施例3
经 1 H-NMR核磁共振对复合物的表征
使由实施例1得到的包合复合物的样品经受1H-NMR核磁共振分析，使用200MHz Varian Gemini作为仪器，并使用DMSO-d6和DMSO-d6+D2O作为溶剂。
所得结果为
Figure B2009101591633D0000082
Figure B2009101591633D0000091
n.m＝不可测量
*与β-环糊精的C2、C3、C4、C5、C6相结合的氢落入这个区域：
Figure B2009101591633D0000101
  δ(ppm)   多重性   (H)   归属
  3.29   多重峰   (1)   CH(4)
  3.33   多重峰   (1)   CH(2)
3.58 多重峰 (1) CH(5)
  3.66   多重峰   (1)   CH(3)
  3.63   多重峰   (2)   CH2(6)
4.81 双峰 (1) CH(1)
1H-NMR分析结果表明雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精之间的(1∶1)分子间复合作用(complexation)。
实施例4
经 13 C-NMR核磁共振对复合物的表征
使由实施例1得到的包合复合物的样品经受13C-NMR核磁共振分析，使用50MHz Varian Gemini作为仪器，并使用DMSO-d6作为溶剂。
所得结果为
Figure B2009101591633D0000102
  δ(ppm)   多重性*   归属
  21.82   三重峰   CH2(c)
  23.03   三重峰   CH2(b)，CH2(d)
  53.33   三重峰   CH2(a)，CH2(e)
  55.26   三重峰   CH2(2”’)
  60.61   三重峰   β-环糊精的CH2(6)**
  63.20   双峰   CH2(1”’)
  72.73   双峰   β-环糊精的CH2(2)
  73.11   双峰   β-环糊精的CH2(5)
  73.75   双峰   β-环糊精的CH2(3)
  82.22   双峰   β-环糊精的CH2(4)
  102.62   双峰   β-环糊精的CH2(1)
  107.85   双峰   CH(7)
  115.36   双峰   CH(3”)，CH(5”)
  115.96   双峰   CH(5)
  116.42   双峰   CH(3’)，CH(5’)
  123.94   双峰   CH(4)
  124.42   单峰   C(1’)
  130.22   单峰   C(2)或C(3)或C(1”)
  130.40   三重峰   CH(2’)，CH(6’)
  131.01   单峰   C(2)或C(3)或C(1”)
  132.51   双峰   CH(2”)，CH(6”)
  132.90   单峰   C(2)或C(3)或C(1”)
  139.49   单峰   C(8)或C(9)
  141.28   单峰   C(9)或C(8)
  156.17   单峰   C(6)或C(4’)
  158.57   单峰   C(4’)或C(6)
  162.38   单峰   C(4”)
  193.92   单峰   C＝O
＊＝没有质子去偶
**环糊精I.C.S.为以下：
Figure B2009101591633D0000121
  δ(ppm)   多重性   归属
  60.620   三重峰   CH2(6)
  72.728   双峰   CH(2)
  73.107   双峰   CH(5)
  73.736   双峰   CH(3)
  82.237   双峰   CH(4)
  102.634   双峰   CH(1)
13C-NMR光谱与提出的结构相一致。
实施例5
经红外光谱法的表征
使悬浮于KBr中的、实施例1的包合复合物样品经受使用Perkin-ElmerSpectrum-one分光光度计的红外光谱法。
得到44个峰，在下表3中以cm-1提供。
表3：雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精包合复合物的红外光谱峰的值
  峰   cm-1
  1   3368.83
  2   2943.95
  3   2749.85
  4   2693.58
  5   2572.28
  6   2541.62
  7   2079.93
  8   1915.62
  9   1642.89
  10   1610.98
  11   1596.66
  12   1581.56
  13   1541.36
  14   1499.75
  15   1465.21
  16   1430.34
  17   1359.33
  18   1338.19
  19   1309.54
  20   1259.24
  21   1246.74
  22   1235.46
  23   1205.07
  24   1158.05
  25   1104.24
  26   1079.34
  27   1028.67
  28   1001.58
  29   948.49
  30   938.14
  31   923.26
  32   906.13
  33   888.34
  34   839.63
  35   807.03
  36   782.52
  37   760.80
  38   723.87
  39   705.91
  40   642.92
  41   622.42
  42   609.49
  43   585.13
  44   529.29
在相同的试验条件下还得到单独的雷洛昔芬盐酸盐样品和单独的β-环糊精样品的红外光谱。可根据图3a、图3b、图3c比较所得的3个图。
如从图中明显的，复合物(3a)的红外光谱不是两个单独的化合物光谱的重叠。当然，存在雷洛昔芬盐酸盐(3b)和β-环糊精(3c)的特征带，但是由于雷洛昔芬盐酸盐包合入β-环糊精而产生的相互作用，吸收频率值没有重叠。
实施例6
本发明复合物的溶解度试验
由实施例1得到的产物按照它的原样以及按照微粉化的产物形式测试了它的水溶性(37℃，48小时)，与相应的块状形式(bulk form)和微粉化形式的未复合的起始物料(雷洛昔芬盐酸盐)进行比较。结果如下表4。
表4：在37℃搅拌48小时的条件下，雷洛昔芬在饱和溶液中的浓度(所称量的200mg样品于20ml水的悬浮液)
  样品   溶解度(mg雷洛昔芬)
  雷洛昔芬盐酸盐   538
  微粉化的雷洛昔芬盐酸盐   611
  雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精   2417
  微粉化的雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精   2848
明显的是，本发明的块状形式的样品和微粉化形式的样品均具有比未复合的雷洛昔芬盐酸盐更好的溶解度。

Claims (11)

1.一种雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物。
2.根据权利要求1所述的包合复合物，其中雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的比例为1∶1。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的包合复合物，其在X射线粉末衍射光谱中具有以衍射度(2θ)±0.2的下述峰：
10.6、12.4、14.4、15.3、19.0、19.5。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的包合复合物，其具有以下述衍射度和相对强度的57个峰：
  峰   2θ   强度(cps)   I/I0   1   4.4   370   15   2   6.2   320   13   3   6.6   351   14   4   8.9   452   18   5   9.4   463   18   6   10.6   817   32   7   11.7   480   19   8   12.4   2086   80   9   13.3   524   21   10   14.4   1284   50   11   15.3   1095   42   12   15.7   891   35   13   16.0   798   31   14   17.0   1016   39   15   17.7   1017   39   16   18.0   1039   40   17   19.0   1571   61
  18   19.5   1602   62   19   21.1   2364   91   20   22.6   2615   100   21   24.0   1405   54   22   24.8   1049   41   23   25.0   1195   46   24   25.6   1237   48   25   26.8   1276   49   26   27.1   1378   53   27   27.5   1095   42   28   28.6   1063   41   29   29.0   1009   39   30   30.0   900   35   31   30.3   874   34   32   31.2   1122   43   33   31.8   1146   44   34   32.0   981   38   35   32.5   807   31   36   33.1   766   30   37   33.5   851   33   38   34.6   1248   48   39   35.6   1104   43   40   36.0   1007   39
  41   36.5   1090   42   42   37.3   984   38   43   37.6   946   37   44   39.5   1142   44   45   39.9   1193   46   46   40.7   944   37   47   41.4   798   31   48   42.4   817   32   49   43.3   911   35   50   43.7   971   38   51   44.9   946   37   52   45.2   844   33   53   46.6   887   34   54   47.5   794   31   55   47.8   795   31   56   51.5   727   28   57   53.6   704   27
5.根据权利要求1至4中任一项所述的包合复合物，其中所述复合物具有如图1所示的衍射图。
6.一种用于获得根据权利要求1至5中任一项所述的雷洛昔芬盐酸盐与β-环糊精的包合复合物的方法，其包括以下步骤：
A)将雷洛昔芬盐酸盐溶于水溶液；
B)将整体加热至50℃至80℃范围的温度；
C)加入β-环糊精；
D)通过沉淀和过滤来分离雷洛昔芬盐酸盐-β-环糊精复合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述水溶液是水-甲醇溶液。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的包合复合物，其用作药物。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的包合复合物以及药学上可接受的媒介物。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的包合复合物用于制造治疗骨质疏松的药物的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述治疗是治疗绝经后骨质疏伀。
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