KR20100126146A - 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체 - Google Patents

염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체 Download PDF

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마시모 페라리
피에트로 카를로 가르가니
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에레지에레 에스.피.에이.
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Abstract

특정한 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 고체 상 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체를 개시한다. 본 발명은 또한 본 발명의 β-시클로덱스트린으로 염산 라록시펜의 포접 복합체를 수득하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 복합체는 골다공증, 구체적으로 폐경후 골다공증의 치료에 있어서 약학적 성분으로서 사용될 수 있다.
Figure P1020090064925
염산 라록시펜, β-시클로덱스트린, 포접 복합체, 골다공증

Description

염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체{Inclusion complex of raloxifene hydrochloride and β-cyclodextrin}
본 발명은 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체(inclusion complex) 및 의약 분야에서 그의 용도에 관한 것이다.
염산 라록시펜은 골다공증, 구체적으로 폐경후 골다공증의 치료에 사용되는 활성 화합물이다. 그 화학식은 다음과 같다:
Figure 112009043319205-PAT00001
명백한 치료적 중요성에도 불구하고, 염산 라록시펜 염은 상온에서 수용해도 가 매우 낮다는 단점을 갖는다. 이러한 낮은 용해도는 염산 라록시펜이 적절한 현탁화제(suspending agent)의 보조 하에, 물 현탁액으로 투여되어야 하므로, 염산 라록시펜의 투여 가능성을 감소시킨다는 사실을 야기한다.
실제로, 수용성 제형(formulation)이 바람직하며, 이는 활성 성분(active ingredient)의 더 우수한 분산과 동시에 투여의 더 우수한 안전성을 제공할 수 있기 때문이다.
미국 특허 제5,624,940호는 수용성 시클로덱스트린 및 화학식 I의 화합물에 의해 형성된 포접 복합체의 수용액 조성물을 개시하며, 상기에서 라록시펜을 확인할 수 있다. 따라서, 상기 미국 특허 문헌에서, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 낮은 수용성 활성 성분의 포접 복합체 수용액이 제조되고, 이들 복합체의 약학적 제형이 개시되는데, 이는 습식 과립 제형으로 제조되고 동일한 투여량을 갖는 제형에 비해 15배 높은 혈액 혈장 농도를 갖는다.
미국 출원 US2006/0105045은 물과 혼화할 수 있는 유기 용매, 시클로덱스트린 유도체 및 화합물을 포함하는 조성물 및 수성 매질(aqueous medium)에서 그와 같은 화합물과 시클로덱스트린 사이의 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 수용액에서 화합물의 용해도를 증진시키는 방법을 개시한다. 라록시펜은 수용성이 낮고, 유기 용매가 존재하는 경우 히드록시-부테닐-β-시클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하기에 적절한, 다수의 활성 성분들 중 하나이다.
현재, 약학 분야에서 제조 및 가공에 유용하게 적합하고, 가공 동안 우수한 안정성을 갖고 보통의 용법을 위한 액상(liquid phase)에서 용해도를 갖는, 고형의 라록시펜을 제공할 필요가 있다,
따라서 본 발명의 목적은 고체 상(solid phase)인 라록시펜 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 상기한 목적은 고체 상인 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체를 제공함으로서 달성된다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 본 발명의 포접 복합체를 수득하기 위한 방법에 관한 것이다:
A) 수용액에서 염산 라록시펜을 용해시키는 단계;
B) 50 내지 80℃ 범위의 온도로 매스(mass)를 가열하는 단계;
C) β-시클로덱스트린을 첨가하는 단계;
D) 침전 및 여과에 의해 염산 라록시펜-β-시클로덱스트린 복합체를 분리하는 단계.
따라서, 본 발명은 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체에 관한 것이다.
본 발명의 포접 복합체는 X-선 회절에 의해 특징이 규명되며, X-선 회절에서 얻어진 피크가 2개의 분리된 성분과 관련된 피크의 합의 결과와 다르기 때문에 상기 복합체의 실질적인 형성이 확인된다.
염산 라록시펜-β-시클로덱스트린 포접 복합체는 X-선 분말 회절 스펙트럼(X-ray powder diffraction spectrum) ±0.2 내의 회절 각도(diffraction degree) (2-θ)에서 하기 피크를 갖는다:
10.6, 12.4, 14.4, 15.3, 19.0, 19.5.
구체적으로, 도 1에 표시된 회절 스펙트럼에 따르면, 본 발명의 포접 복합체는 하기 표 1에 기재된 회절 각도 및 상대적인 강도에서 57개의 피크를 갖는다.
표 1: 라록시펜 HCl-β-시클로덱스트린 포접 복합체의 피크 (각도 ±0.2°에서 2-θ)
피크 2-θ 강도 (cps) I/I0
1 4.4 370 15
2 6.2 320 13
3 6.6 351 14
4 8.9 452 18
5 9.4 463 18
6 10.6 817 32
7 11.7 480 19
8 12.4 2086 80
9 13.3 524 21
10 14.4 1284 50
11 15.3 1095 42
12 15.7 891 35
13 16.0 798 31
14 17.0 1016 39
15 17.7 1017 39
16 18.0 1039 40
17 19.0 1571 61
18 19.5 1602 62
19 21.1 2364 91
20 22.6 2615 100
21 24.0 1405 54
22 24.8 1049 41
23 25.0 1195 46
24 25.6 1237 48
25 26.8 1276 49
26 27.1 1378 53
27 27.5 1095 42
28 28.6 1063 41
29 29.0 1009 39
30 30.0 900 35
31 30.3 874 34
32 31.2 1122 43
33 31.8 1146 44
34 32.0 981 38
35 32.5 807 31
36 33.1 766 30
37 33.5 851 33
38 34.6 1248 48
39 35.6 1104 43
40 36.0 1007 39
41 36.5 1090 42
42 37.3 984 38
43 37.6 946 37
44 39.5 1142 44
45 39.9 1193 46
46 40.7 944 37
47 41.4 798 31
48 42.4 817 32
49 43.3 911 35
50 43.7 971 38
51 44.9 946 37
52 45.2 844 33
53 46.6 887 34
54 47.5 794 31
55 47.8 795 31
56 51.5 727 28
57 53.6 704 27
복합체 (2a), 염산 라록시펜 (2b) 및 β-시클로덱스트린 (2c)의 스펙트럼의 비교는 도 2a, 2b 및 2c로부터 도출될 수 있다. 상기 도면으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 발명자는 X-선 회절 분석 방법에 의해 상기 포접 복합체가 새로운 결정형 형태에 해당한다는 것을 실제로 확인하였다. 실제로, β-시클로덱스트린 및 염산 라록시펜의 X-선 분석을 수행하였고, 복합체 회절도에 존재하는 피크가 2개의 분리된 성분과 관련된 피크의 합으로부터의 결과가 아니라는 점을 분명히 나타낼 수 있었으며, 따라서 이는 염산 라록시펜이 성공적으로 시클로덱스트린으로 포접되었음을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 본 발명의 포접 복합체를 수득하기 위한 방법에 관한 것이다:
A) 수용액에서 염산 라록시펜을 용해시키는 단계;
B) 50 내지 80℃ 범위의 온도로 매스(mass)를 가열하는 단계;
C) β-시클로덱스트린을 첨가하는 단계;
D) 침전 및 여과에 의해 염산 라록시펜-β-시클로덱스트린 복합체를 분리하는 단계.
바람직하게는, 단계 A)에서 중량/중량 비 2:1의 물-메탄올 용액이 수용액으로서 사용된다.
바람직하게는, 상기 시클로덱스트린은 단계 C)에서 염산 라록시펜에 대하여 1:1의 비율로 첨가된다.
따라서, 하기 실험 부분에서 명백히 나타나는 바와 같이, 본 발명의 포접 복합체는 13C-NMR 핵자기 공명법(nuclear magnetic resonance), 1H-NMR 핵자기 공명법 및 적외선 분광법(infrared spectroscopy, IR)에 의해 더 규명된다.
본 발명의 생성물은 유리하게도 99.8%의 순도를 갖는다.
상기 생성물은, 그 자체 및 미분화된(micronized) 생성물로써, 물에 대한 용해도에 대해 시험되었으며, 하기 실험 부분에서 나타나는 바와 같이 두드러지게 용해될 수 있는 것으로 나타났다.
상기 포접 복합체는 최대 12%의 수분 함량까지 흡습성(hygroscopic)이 있는 것으로 나타났다. 그러나, 그러한 수분 함량의 범위는 결정화 수분(crystallization water)이 아닌, 오븐 처리에 의해 제거될 수 있는, 흡수 수분(absorption water)에 해당한다.
본 발명의 포접 복합체는 약제로서 사용될 수 있다.
따라서, 약학적 조성물을 수득하기 위해 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 선택적으로 적절한 첨가제와 조합될 수 있다. 용어 “약학적으로 허용 가능한 부형제(pharmaceutically acceptable vehicle)”는 용매, 보조제(support agent), 희석제 등을 포함하며, 본 발명의 포접 복합체를 투여하는 데 사용되는 모든 것을 의미한다.
이들 약학적 조성물은 비경구적, 경구적 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 편리하게는 분리된 유닛(unit)의 형태, 예를 들면 정제, 캡슐(capsule), 교갑(cachet), 분말 또는 과립, 또는 현탁액(liquid suspension)일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 경구 투여를 위한 본 발명의 조성물은 정제 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 편리하게 멸균 제제(sterile preparation)을 포함할 수 있다.
국부 투여를 위한 조성물은 편리하게 크림(cream), 페이스트(paste), 습포제(cataplasm), 오일(oil), 연고(ointment), 에멀젼(emulsion), 포말(foam), 젤(gel), 점적약(drop), 수용액, 스프레이 용액(spray solution) 및 경피 패치(transdermal patch)의 형태일 수 있다.
본 발명의 복합체는 골다공증, 구체적으로 폐경후 골다공증의 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 복합체는 골다공증, 구체적으로 폐경후 골다공증의 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 비한정적인 예시로서 제공되고, 본 발명의 방법 및 방법에 의해 수득되는 포접 복합체의 특징과 관련된, 하기 실시예에서 보다 구체적으로 설명된다.
실시예 1
염산 라록시펜과 β- 시클로덱스트린 포접 복합체의 제조 방법
20.0 g 의 염산 라록시펜 (0.0392 몰), 180 g 의 메탄올 및 360 g의 물을 함께 혼합했다. 매스(mass)가 완전히 용해될 때까지 50-60℃에서 가열하였다. 이후 45.6 g의 β-시클로덱스트린 (0,040 몰)을 첨가하였다. 상기 매스(mass)가 완전히 용해될 때까지 환류까지 가열하고, 190 g의 메탄올-물 혼합물을 대기압 하에서 증류시켰다. 상기 매스를 0-30℃로 냉각하고 침전을 돕기 위해 그 온도에서 방치했다. 이후 수득한 생성물을 40 g의 물로 패널(panel)을 세척하여 여과하고, 85-95℃에서 건조시켰다. 약 58 g의 염산 라록시펜-β-시클로덱스트린을 수득하였다.
시료를 대상으로 원소 분석을 수행하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
원소 C70H98O39NSCl·H2O에 대해
계산된 % 		관찰된 %
C 50.55 50.37
H 6.02 6.15
N 0.84 0.88
Cl 2.14 2.18
S 1.96 2.02
O 38.52 38.05
실시예 2
X-선 회절을 통한 복합체의 특성 규명
실시예 1에서 수득한 생성물을 대상으로 구조 결정 분석을 수행하였다.
구체적으로, 시료를 리가쿠 미니플렉스(Rigaku Miniflex) 회절 계(diffractometer)로 분석하였으며 사용된 방사능은 구리의 α1 및 α2였다(λ=1.54051;λ=1.54430).
분석은 염산 라록시펜의 시료 및 β-시클로덱스트린의 시료에 대해 반복하였다. 얻어진 스펙트럼은 각각 도 2b 및 도 2c에 나타내었다. 복합체에 존재하는 피크가 2개의 분리된 성분과 관련된 피크의 합으로부터의 결과가 아님을 확인할 수 있었으며, 따라서 이는 염산 라록시펜이 셀 파라미터(cell parameter)의 결과적인 변형에 의해 성공적으로 시클로덱스트린으로 포접되었음을 나타낸다.
본 발명의 시료는 도 1에 표시된 회절도를 나타내며, 그 피크는 상기 표 1에서 나타내었다.
실시예 3
1 H- NMR 핵자기 공명을 통한 복합체의 특성 규명
실시예 1에서 수득한 포접 복합체의 시료로 1H-NMR 핵자기 공명 분석을 수행하였으며, 기계는 200 MHz 베리안 제미니(Varian Gemini)를, 용매는 DMSO-d6 및 DMSO-d6+D2O를 사용하였다.
수득된 결과는 다음과 같다:
Figure 112009043319205-PAT00002
δ(ppm) 다중도 (H) J(Hz) 할당(assignation)
1.35-1.85 다중선 (6) n.m. CH2(b), CH2(c), CH2(d),
2.93 다중선 (2) n.m. CH2(2'''),
3.10-3.80 오버래핑 계(overlapping systems)* 34 n.m. CH2(a), CH2(e)+[β-시클로덱스트린의 CH(2), CH(3), CH(4), CH(5), CH(6)]
4.30-4.50 단일선 (8) β-시클로덱스트린의 CH2(1'''), 6(OH)
4.81 이중선 (6) 1.6 β-시클로덱스트린의 CH(1)
5.60-5.80 단일선 (12) β-시클로덱스트린 OH(D2O와 교환)
6.66 AA'XX' 계, 일부 XX' (2) 8.5 CH2(3'), CH2(5')
6.84 (1) 2.9 CH(5)
6.95 AA'YY' 계, 일부 YY' (2) 8.8 CH(3''), CH2(5'')
7.15 AA'XX' 계, 일부 AA' (2) 8.5 CH(2'), CH2(6')
7.24 이중선 (1) 9 CH(4)
7.33 이중선 (1) 2 CH(7)
7.68 AA'XX' 계, 일부 AA' (2) 8.8 CH(2''), CH2(6'')
9.78 및 9.81 단일선 (2) 페놀릭 OH(D2O와 교환)
9.90 확대된 단일선 (1) N-H+(D2O와 교환)
n.m. = 측정될 수 없음.
*β-시클로덱스트린의 C2, C3, C4, C5, C6에 결합된 수소는 이 영역에 해당한다:
Figure 112009043319205-PAT00003
δ(ppm) 다중도 (H) 할당(assignation)
3.29 다중선 (1) CH(4)
3.33 다중선 (1) CH(2)
3.58 다중선 (1) CH(5)
3.66 다중선 (1) CH(3)
3.63 다중선 (2) CH2(6)
4.81 이중선 (1) CH(1)
1H-NMR 분석의 결과는 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린 사이의 (1:1) 분자간 복합체를 나타내었다.
실시예 4
13 C- NMR 핵자기 공명을 통한 복합체의 특성 규명
실시예 1에서 수득한 포접 복합체의 시료로 13C-NMR 핵자기 공명 분석을 수행하였으며, 기계는 50 MHz 베리안 제미니(Varian Gemini)를, 용매는 DMSO-d6를 사 용하였다.
수득한 결과는 다음과 같다:
Figure 112009043319205-PAT00004
δ(ppm) 다중도* 할당(assignation)
21.82 삼중선 CH2(c)
23.03 삼중선 CH2(b), CH2(d)
53.33 삼중선 CH2(a) CH2(e)
55.26 삼중선 CH2(2''')
60.61 삼중선 β-시클로덱스트린의 CH2(6)**
63.20 이중선 CH2(1''')
72.73 이중선 β-시클로덱스트린의 CH2(2)
73.11 이중선 β-시클로덱스트린의 CH2(5)
73.75 이중선 β-시클로덱스트린의 CH2(3)
82.22 이중선 β-시클로덱스트린의 CH2(4)
102.62 이중선 β-시클로덱스트린의 CH2(1)
107.85 이중선 CH(7)
115.36 이중선 CH(3''), CH(5'')
115.96 이중선 CH(5)
116.42 이중선 CH(3'), CH(5')
123.94 이중선 CH(4)
124.42 단일선 C(1')
130.22 단일선 C(2) 또는 C(3) 또는 C(1'')
130.40 삼중선 CH(2'), CH(6')
131.01 단일선 C(2) 또는 C(3) 또는 C(1'')
132.51 이중선 CH(2''), CH(6'')
132.90 단일선 C(2) 또는 C(3) 또는 C(1'')
139.49 단일선 C(8) 또는 C(9)
141.28 단일선 C(9) 또는 C(8)
156.17 단일선 C(6) 또는 C(4')
158.57 단일선 C(4') 또는 C(6)
162.38 단일선 C(4'')
193.92 단일선 C=O
*= 양자 디커플링(decoupling) 없음
** 시클로덱스트린 I.C.S.는 다음과 같다:
Figure 112009043319205-PAT00005
δ(ppm) 다중도 할당(assignation)
60.620 삼중선 CH2(6)
72.728 이중선 CH(2)
73.107 이중선 CH(5)
73.736 이중선 CH(3)
82.237 이중선 CH(4)
102.634 이중선 CH(1)
13C-NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
실시예 5
적외선 분광법에 의한 특성 규명
실시예 1의 포접 복합체 시료를, KBr에 분산시켜, 퍼킨-엘머 스펙트럼-원 (Perkin-Elmer Spectrum-one) 분광 광도계로 적외선 분광법을 수행하였다.
44개의 피크를 얻었으며, 하기 표 3에서 cm- 1으로 나타내었다.
표 3: 염산 라록시펜-β-시클로덱스트린의 포접 복합체의 적외선 스펙트럼 피크 값
피크 cm-1
1 3368.83
2 2943.95
3 2749.85
4 2693.58
5 2572.28
6 2541.62
7 2079.93
8 1915.62
9 1642.89
10 1610.98
11 1596.66
12 1581.56
13 1541.36
14 1499.75
15 1465.21
16 1430.34
17 1359.33
18 1338.19
19 1309.54
20 1259.24
21 1246.74
22 1235.46
23 1205.07
24 1158.05
25 1104.24
26 1079.34
27 1028.67
28 1001.58
29 948.49
30 938.14
31 923.26
32 906.13
33 888.34
34 839.63
35 807.03
36 782.52
37 760.80
38 723.87
39 705.91
40 642.92
41 622.42
42 609.49
43 585.13
44 529.29
또한 염산 라록시펜의 시료 및 β-시클로덱스트린 시료에 대해 동일한 실험 조건으로 적외선 스펙트럼을 얻었다. 얻은 3가지의 그래프는 도 3a, 3b 및 3c에 따라 비교될 수 있다.
도면으로부터 명백하게 나타난 바와 같이, 상기 복합체 (3a)의 적외선 스펙트럼은 2개의 분리된 화합물의 스펙트럼의 겹침(overlapping)이 아니었다. 실제로, 염산 라록시펜 (3b) 및 β-시클로덱스트린 (3c)의 특징적인 밴드가 있었으나, 흡수 주파수(absorption frequency) 값은 염산 라록시펜이 β-시클로덱스트린으로의 포접에 의해 생성된 상호 작용으로 인하여 겹쳐지지 않았다.
실시예 6
본 발명의 복합체의 용해도 시험
실시예 1에서 수득한 생성물은, 그 자체 및 미분화된(micronized) 생성물로, (37℃에서 48시간 동안) 물에 대한 용해도를 시험하였으며, 벌크(bulk) 및 미분화된(micronized) 형태 모두에서 상응하는 비-복합화된 출발 물질 (염산 라록시펜)과 비교하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4: 37℃, 48시간 동안 교반 하에 포화된 용액에서 라록시펜의 농도 (20 ml의 물로 분산된 내에서 200 mg의 시료 중량)
시료 용해도 (라록시펜 mg)
염산 라록시펜 538
미분화된(micronized) 염산 라록시펜 611
염산 라록시펜-β-시클로덱스트린 2417
미분화된 염산 라록시펜-β-시클로덱스트린 2848
본 발명의 시료는, 벌크 및 미분화된 형태에서 모두, 비-복합화된 염산 라록 시펜에 비해 더 우수한 용해도를 갖는 것이 명백하다.
본 발명의 특징 및 이점은 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 명백하게 될 것이다.
도 1은 본 발명의 포접 복합체의 X-선 회절도(diffractogram)를 나타낸다;
도 2a, 2b 및 2c는 본 발명의 복합체(도 2a), 염산 라록시펜(도 2b) 및 β-시클로덱스트린(도 2c)의 실험에 의한 회절도의 비교를 나타낸다;
도 3a, 3b 및 3c는 본 발명의 복합체(도 3a), 염산 라록시펜(도 3b) 및 β-시클로덱스트린(도 3c)의 실험에 의한 적외선 스펙트럼의 비교를 나타낸다.

Claims (11)

  1. 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 포접 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염산 라록시펜과 β-시클로덱스트린의 비율이 1:1인 것인 포접 복합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X-선 분말 회절 스펙트럼 ±0.2 내의 회절 각도 (2-θ)에서 하기의 피크를 갖는 것인 포접 복합체:
    10.6, 12.4, 14.4, 15.3, 19.0, 19.5.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 회절 각도 및 성대적인 강도에서 57개의 피크를 갖는 것인 포접 복합체:
    피크 2-θ 강도 (cps) I/I0 1 4.4 370 15 2 6.2 320 13 3 6.6 351 14 4 8.9 452 18 5 9.4 463 18 6 10.6 817 32 7 11.7 480 19 8 12.4 2086 80 9 13.3 524 21 10 14.4 1284 50 11 15.3 1095 42 12 15.7 891 35 13 16.0 798 31 14 17.0 1016 39 15 17.7 1017 39 16 18.0 1039 40 17 19.0 1571 61 18 19.5 1602 62 19 21.1 2364 91 20 22.6 2615 100 21 24.0 1405 54 22 24.8 1049 41 23 25.0 1195 46 24 25.6 1237 48 25 26.8 1276 49 26 27.1 1378 53 27 27.5 1095 42 28 28.6 1063 41 29 29.0 1009 39 30 30.0 900 35 31 30.3 874 34 32 31.2 1122 43 33 31.8 1146 44 34 32.0 981 38 35 32.5 807 31 36 33.1 766 30 37 33.5 851 33 38 34.6 1248 48 39 35.6 1104 43 40 36.0 1007 39 41 36.5 1090 42 42 37.3 984 38 43 37.6 946 37 44 39.5 1142 44 45 39.9 1193 46 46 40.7 944 37 47 41.4 798 31 48 42.4 817 32 49 43.3 911 35 50 43.7 971 38 51 44.9 946 37 52 45.2 844 33 53 46.6 887 34 54 47.5 794 31 55 47.8 795 31 56 51.5 727 28 57 53.6 704 27
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합체는 도 1에 표시된 회절도를 갖는 것인 포접 복합체.
  6. 하기의 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 β-시클로덱스트린에 의한 염산 라록시펜의 포접 복합체를 수득하는 방법:
    A) 수용액에서 염산 라록시펜을 용해시키는 단계;
    B) 50 내지 80℃ 범위의 온도로 매스(mass)를 가열하는 단계;
    C) β-시클로덱스트린을 첨가하는 단계;
    D) 침전 및 여과에 의해 염산 라록시펜-β-시클로덱스트린 복합체를 분리하는 단계.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수용액은 물-메탄올 용액인 것인 방법.
  8. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 포접 복합체.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 포접 복합제 및 약학적으로 허용 가 능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 골다공증의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 포접 복합제의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료는 폐경후 골다공증의 치료인 것인 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102198274B (zh) * 2011-03-30 2013-04-24 天津红日药业股份有限公司 雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法
ITMI20121821A1 (it) * 2012-10-25 2014-04-26 Erregierre Spa Composizione farmaceutica solubile in acqua a base di un sale di raloxifene
CN110325217B (zh) 2017-01-09 2023-08-08 塞法姆公司 制备水溶性毛喉萜的新工艺

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306394A3 (en) 1993-12-14 1995-08-16 Lilly Co Eli Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
US6713494B1 (en) * 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
US20030130316A1 (en) * 2000-03-20 2003-07-10 Steiner Mitchell S. Method for chemoprevention of prostate cancer
CN1210079C (zh) * 2001-04-25 2005-07-13 上海市计划生育科学研究所 阴道环制剂及其应用
WO2006052921A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060270641A1 (en) * 2005-05-31 2006-11-30 Steiner Mitchell S Method for chemoprevention of prostate cancer
US20110159084A1 (en) * 2008-04-02 2011-06-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Raloxifene pharmaceutical formulations

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