BRPI0902387A2 - complexo de inclusão de hidrocloreto de raloxifeno e ß-ciclodextrina - Google Patents
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Abstract
COMPLEXO DE INCLUSãO DE HIDROCLORETO DE RALOXIFENO E <225> CICLODEXTRINA. é descrito um complexo de inclusão de hidrocloreto de caloxifeno e <225>-ciclodextrina em uma fase sólida apresentando um espectro de difração de pó de raio-x específico. A invenção refere-se também a um processo para a obtenção do complexo de inclusão de raloxifeno com <225> ciclodextrina da invenção. O complexo da invenção é empregado como ingrediente farmacêutico no tratamento de osteoporose, especificamente osteoporose pós-menopausa.
Description
COMPLEXO DE INCLUSÃO DE HIDROCLORETO DE RALOXIFENO E β-CICLODEXTRINA
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um complexo deinclusão de hidrocloreto de raloxifeno e β-ciclodextrine ea seu uso no campo médico.
ESTADO DA TÉCNICA
O hidrocloreto de raloxifeno é um composto atiçoempregado no tratamento de osteoporose, especificamente deosteoporose pós-menopausa. Apresenta a seguinte fórmula:
Apesar do evidente interesse terapêutico, o salhidrocloreto de raloxifeno apresenta a desvantagem de serfracamente solúvel em água à temperatura ambiente. Talsolubilidade baixa leva ao fato de que deve administradocomo uma suspensão em água, com o auxílio de agentes de ssoadequados, reduzindo, desta forma, as suas possibilidadesde administração.
De fato, uma formulação solúvel em água é desejável,na medida em que provê uma melhor dispersão do ingredienteativo e uma simultânea melhor segurança de administração.
A patente US 5.624.940 descreve uma composição emsolução aquosa de um complexo de inclusão formado por umaciclodextrina solúvel em água e compostos de Fórmula I,onde o ralóxifeno pode ser identificado. Por esta razão,no documento US, soluções aquosas de complexos de inclusãode ingredientes ativos fracamente solúveis em água comhidroxipropil-p-ciclodextrina são preparados e sãodescritas formulações farmacêuticas destes complexos, asquais apresentam níveis no plasma sangüíneo 15 vezes maisaltos que aquelas apresentando a mesma dosagem e preparadascomo uma formulação granular úmida.
O pedido US 2006/0105045 descreve uma composiçãocompreendendo um solvente orgânico miscível em água, umderivado de ciclodextrina e um composto e um método paraaumentar a solubilidade do composto em uma solução aquosacompreendendo a formação de complexos entre tal composto ea ciclodextrina em um meio aquoso. O raloxifeno estáincluído na longa lista de ingredientes ativos que sãofracamente solúveis em água e adequados para formarcomplexos de inclusão com hidroxi-butenil-P-ciclodextrinano caso de estar presente um solvente orgânico.
No momento, existe a necessidade em se prover umaforma sólida de raloxifeno, que seja vantajosamenteadequada para a preparação e processamento no campofarmacêutico, enquanto que apresentando uma boaestabilidade durante o processamento e boa solubilidadequando colocada em uma fase líquida para utilização comum.
O objetivo da presente invenção é, desta forma,prover um composto de raloxifeno que esteja na fase sólida.
SUMÁRIO
Desta forma, o objetivo mencionado acima foialcançado pelo provimento de um complexo de inclusão dehidrocloreto de raloxifeno e β-ciclodextrina na fasesólida.
A invenção diz respeito também a um processo para aobtenção do complexo de inclusão da invenção que compreendeas seguintes etapas:
A) solubilização de hidrocloreto de raloxifeno em umasolução aquosa;
B) aquecimento da massa para uma temperatura variandode 50 a 80°C;
C) adição de β-ciclodextrina;
D) separação do complexo hidrocloreto de raloxifeno-β-ciclodextrina por precipitação e filtração.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As características e vantagens da invenção ficarãoclaras a partir da descrição detalhada e a seguir edesenhos anexos, nos quais:
- A Figura 1 mostra o difratograma de raio-X docomplexo de inclusão da invenção;
- As Figuras 2a, 2b, 2c mostram a comparação dosdifratogramas experimentais do complexo da invenção (2a) ,do hidrocloreto de raloxifeno (2b) e da β-ciclodextrina(2c);
- As Figuras 3a, 3b, 3 c mostram a comparação dosespectros de infravermelho do complexo da invenção (3a), dohidrocloreto de raloxifeno (3b) e da β-ciclodextrina (3c).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Desta forma, a invenção refere-se a um complexo deinclusão de hidrocloreto de raloxifeno e β-ciclodextrina.O complexo de inclusão da invenção foi caracterizado pordifração de raio-X, o qual confirmou a real formação docomplexo, uma vez que os picos obtidos não eram o resultadoda soma dos picos registrados para os dois componentesseparados.
O complexo de inclusão de hidrocloreto de raloxifeno-β-ciclodextrina apresenta os seguintes picos em graus dedifração (2-teta) no espectro de difração de raio-X de pó±0,2:
10,6, 12,4, 14,4, 15,3, 19,0, 19,5.
Especificamente, o complexo de inclusão da invençãoapresenta 57 picos no grau de difração e a intensidaderelativa mostrados na Tabela 1 a seguir, de acordo com oespectro de difração mostrado na Figura 1.
Tabela 1: Picos do complexo de inclusão de raloxifeno HCl-β-ciclodextrina (2-teta em graus angulares de ±0,2°)
<table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>
A comparação destes espectros do complexo (2a), dohidrocloreto de raloxifeno (2b) e da β-ciclodextrina (2c)pode ser derivada das Figuras 2a, 2b, 2c. Como ficaevidente a partir da Figuras, os inventores da presenteinvenção puderam de fato confirmar que o complexo deinclusão corresponde a uma nova forma cristalina por meioda análise de difração de raio-X. De fato, realizaram aanálise de raio-X da β-ciclodextrina e do hidrocloreto deraloxifeno e puderam concluir que os picos existentes nodifratograma do complexo não resultam da soma dos picosrelacionados aos componentes em separado, desta formaindicando o sucesso da inclusão do hidrocloreto deraloxifeno na ciclodextrina.
A invenção refere-se ainda a um processo de obtençãodo complexo de inclusão de hidrocloreto de raloxifeno comβ-ciclodextrina compreendendo as seguintes etapas:
A) dissolução do hidrocloreto de raloxifeno em umasolução aquosa;
B) aquecimento da massa para uma temperatura variandode 50 a 80°C;
C) adição da β-ciclodextrina;
D) separação do complexo hidrocloreto de raloxifeno-β-ciclodextrina por precipitação e filtração.
Preferivelmente, na etapa a) é utilizada uma soluçãoágua-metanol como solução aquosa, cuja proporção em peso éde 2:1.
Preferivelmente, a ciclodextrina é adicionada na etapa c) auma proporção de 1:1 em relação ao hidrocloreto deraloxifeno.
Desta forma, como ficará evidente a partir da seçãoexperimental, o complexo de inclusão da invenção foiadicionalmente caracterizado por meio de ressonânciamagnética nuclear 13C-NMR, ressonância magnética nuclear 1H-NMR, espectroscopia de infravermelho (IR).
O produto da invenção vantajosamente apresenta umapureza de 99,8%.
O produto foi testado para solubilidade em água,tanto na forma original quando como um produto micronizado,e mostrou-se particularmente solúvel como será demonstradona seção experimental a seguir.
O complexo de inclusão mostrou-se higroscópico notempo até um teor de água máximo de 12%. Tal faixa de teorde água corresponde, entretanto, à água de absorção, a qualé removível por meio de tratamento com forno, e não água decristalização.
O complexo de inclusão da invenção pode ser utilizadocomo medicamento.
Desta forma, pode ser combinado com um veículofarmaceuticamente aceitável, e opcionalmente excipientesadequados, para se obter composições farmacêuticas. Otermo "veículo farmaceuticamente aceitável" pretendeincluir solventes, agentes de suporte, diluentes e outrossemelhantes, que são todos utilizados na administração docomplexo de inclusão da invenção.
Estas composições farmacêuticas podem seradministradas por via parenteral, oral ou tópica.
As composições da presente invenção adequadas paraadministração oral serão convenientemente na forma deunidades discretas tais como tabletes, cápsulas, cachets,pós ou grânulos, ou ainda como uma suspensão líquida.
Mais preferivelmente, as composições da invenção paraadministração oral estão na forma de tabletes.As composições para administração parenteralconvenientemente compreendem preparações estéreis.
As composições para dmç tópica convenientemente estãona forma de cremes, pastas, cataplasmas, óleos, ungüentos,emulsões, espumas, géis, soluções aquosas, soluções paraaspersão e emplastros transdérmicos.
0 complexo da invenção pode ser empregado para afabricação de um medicamento para o tratamento deosteoporose, especificamente de osteoporose pós-menopausa.
A invenção será agora descrita em mais detalhes nosexemplos a seguir, providos para ilustração não limitativada invenção, em relação ao processo da invenção ecaracterização do complexo de inclusão obtido peloprocesso.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Processo para a preparação do complexo de inclusão dehidrocloreto de raloxifeno e β-ciclodextrina
Foram misturados 20,0 g de hidrocloreto de raloxifeno(0,0392 mol), 180 g de metanol e 360 g de águao. A massafoi aquecida a 50-60°C até a solubilização completa. Foramentão adicionados 45,6 g de β-ciclodextrina (mol 0,040). Amassa foi aquecida para o refluxo até a completasolubilização, 190 g de uma mistura metanol-água são entãodestilados sob pressão atmosférica. A massa foi resfriadapara 0-30°C e mantida em tal temperatura para auxiliar naprecipitação. O produto obtido foi então filtrado porlavagem da massa com 40 g de água, e secado a 85-95°C.
Foram obtidos cerca de 58 g de hidrocloreto de raloxifeno -β-ciclodextrina.
A amostra foi submetida a análise elementar e osresultados são mostrados na Tabela 2.Tabela 2
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Exemplo 2
Caracterização do complexo por difração de raio-X
O produto obtido no exemplo 1 foi submetido a análisede determinação estrutural.
Especificamente, uma amostra foi analisada por meiode um difratômetro Rigaku Miniflex e as radiaçõesempregadas foram were ai e a2 de cobe (λ = 1,54051 Â; λ =1,54430 Á).
A análise foi repetida em uma amostra de hidrocloretode raloxifeno e uma amostra de β-ciclodextrina. Osespectros obtidos são mostrados nas Figuras 2b e 2c,respectivamente. Pode ser observado que os picosexistentes no complexo não resultam da soma dos picosrelativos aos dois componentes em separado, indicando, mdesta forma, o sucesso da inclusão do hidrocloreto deraloxifeno na ciclodextrina com a conseqüente modificaçãodos parâmetros celulares.
A amostra da invenção apresentou o difratogramamostrado na Figura 1, os picos dos quais são indicados naTabela 1 abaixo.
Exemplo 3
Caracterização do complexo por Ressonância MagnéticaNuclear 1H-NMRUma amostra do complexo de inclusão tal como obtidono exemplo 1 foi submetida a análise de rossonanciamagnética nuclear 1H-NMR, empregando um Varian Gemini de200 MHz como instrumento e DMSO-d6 e DMS0-d6 +D2O como osolvente.
Os resultados obtidos foram:
<table>table see original document page 11</column></row><table>
* os hidrogênios ligados a C2, C3, C4, C5, C6 da β-ciclodextrina recaem nesta área:<formula>formula see original document page 12</formula>
Os resultados da análise 1H-NMR indicaram umacomplexação intermolecular (1:1) entre hidrocloreto deraloxifeno e β-ciclodextrina.
Exemplo 4
Caracterização do complexo por Ressonância MagnéticaNuclear 13C-NMR
Uma amostra do complexo de inclusão tal como obtidono exemplo 1 foi submetida a análise de ressonânciamagnética nuclear 13C-NMR, empregando um Varian Gemini 50MHz como instrumento e DMSO-d6 como o solvente.
Os resultados obtidos foram:<table>table see original document page 13</column></row><table>
• sem desacoplamento do próton
** Os I.C.S. da ciclodextrina foram como se segue:<table>table see original document page 14</column></row><table>
O espectro 13C-NMR estava de acordo com a estruturaproposta.
Exemplo 5
Caracterização por meio de espectroscopia deinfravermelho
Uma amostra do complexo de inclusão do exemplo 1,suspendida em KBr, foi submetida a espectroscopia deinfravermelho por meio de um espectrofotômetro Perkin-ElmerSpectrum-one.
Foram obtidos 44 picos, os quais foram cotados em cm"1na Tabela 3 a seguir.Tabela 3: valores dos picos de espectro de infravermelho docomplexo de inclusão de hidrocloreto de raloxifeno-β-ciclodextrina
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
O espectro de infravermelho foi obtido também nasmesmas condições experimentais para uma amostra dehidrocloreto de raloxifeno separadamente e de β-ciclodextrina separadamente. Os três gráficos obtidospodem ser comparados com as Figuras 3a, 3b, 3c.
Como fica evidente das figuras, o espectro deinfravermelho do complexo (3a) não era a sobreposição dosdois espectros dos compostos em separado. De fato, existembandas características tanto do hidrocloreto de raloxifeno(3b) quanto da β-ciclodextrina (3c), no entanto os valoresdas freqüências de absorção não se sobrepõem devido àsinterações produzidas pela inclusão do hidrocloreto deraloxifeno na β-ciclodextrina.
Exemplo 6
Teste de solubilidade do complexo da invençãoO produto tal como obtido no exemplo 1 foi testadopara sua solubilidade em água (370C por 48 horas), tanto emsua forma original quanto em sua forma de produtomicronizado, em comparação com o material de partida nãocomplexado correspondente (hidrocloreto de raloxifeno) emsua forma inteira e micronizada. Os resultados foram os daTabela 4 a seguir.
Tabela 4: Concentrações de raloxifeno em uma soluçãosaturada sob agitação a 37°C por 48 · horas (200 mg daamostra pesados em uma suspensão com 20 ml de água)
AMOSTRA SOLUBILIDADE (mg de raloxifeno)hidrocloreto de raloxifeno 538hidrocloreto de raloxifeno micronizado 611hidrocloreto de raloxifeno-β- ciclodextrina 2417hidrocloreto de raloxifeno-β- ciclodextrina micronizado 2848
Fica evidente que a amostra da invenção, tanto em suaforma inteira quanto em sua forma micronizada, apresentouuma maior solubilidade que o hidrocloreto de raloxifeno nãocomplexado.
Claims (11)
1. Complexo de inclusão caracterizado pelo fato deser de hidrocloreto de raloxifeno e β-ciclodextrina.
2 . Complexo de inclusão de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da proporção de hidrocloreto deraloxifeno e β-ciclodextrina ser de 1:1.
3. Complexo de inclusão de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de apresentaros seguintes picos em graus de difração (2-teta) noespectro de difração de pó de raio-X ± 0,2:- 10,6, 12,4, 14,4, 15,3, 19,0, 19,5.
4. Complexo de inclusão de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato deapresentar 57 picos nos seguintes graus de difração eintensidade relativa:<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
5. Complexo de inclusão de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato deapresentar o difratograma mostrado na Figura 1.
6. Processo para a obtenção do inclusão dehidrocloreto de raloxifeno com β-ciclodextrina conformedefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5,caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:A) solubilização do hidrocloreto de raloxifeno em umasolução aquosa;B) aquecimento da massa para uma temperatura variandode 50 a 80°C;C) adição da β-ciclodextrina;D) separação do complexo hidrocloreto de raloxifeno-β-ciclodextrina por precipitação e filtração.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato da solução aquosa ser uma soluçãoágua-metanol.
8. Complexo de inclusão de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 A 5, caracterizado pelo fato de serpara uso como um medicamento.
9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender o complexo de inclusão de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 5, e um veículofarmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um complexo de inclusão conforme definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para otratamento de osteoporose.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato do tratamento ser o tratamento deosteoporose pós-menopausa.
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