MX2009007785A - COMPLEJOS DE INCLUSION DE CLORHIDRATO DE RALOXIFENO Y ß-CICLODEXTRINA. - Google Patents
COMPLEJOS DE INCLUSION DE CLORHIDRATO DE RALOXIFENO Y ß-CICLODEXTRINA.Info
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Abstract
Se describe un complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno y ß-ciclodextrina en la fase sólida, que tiene un espectro específico de difracción de rayos X de polvo. La invención también se relaciona a un proceso de obtención del complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno y ß-ciclodextrina de la invención. El complejo de inclusión se emplea como ingrediente farmacéutico en el tratamiento de la osteoporosis y específicamente, en la osteoporosis postmenopáusica.
Description
COMPLEJOS DE INCLUSION DE CLORHIDRATO DE RALOXIFENO Y ß-CICLODEXTRIN A
Campo de la Invención La presente Invención se refiere a un complejo de inclusión de clorhidrato raloxifeno y ß-ciclodextrina y su utilización en el campo médico Antecedentes de la Invención El clorhidrato de raloxifeno es un compuesto activo que se emplea para el tratamiento de la osteoporosis, en especial, osteoporosis postmenopáusica. Tiene la siguiente fórmula:
(I) A pesar del interés terapéutico evidente, la sal clorhidrato de raloxifeno tiene la desventaja de tener una solubilidad pobre a temperatura ambiente. Tal solubilidad pobre conlleva a la necesidad de ser administrada como suspensión de agua con la ayuda de agentes de suspensión apropiados, reduciendo así las posibilidades de administración del mismo. Realmente resulta conveniente una formulación soluble en
agua, ya que la misma da lugar a una mejor expansión del ingrediente activo y simultáneamente mejor seguridad en la administración La patente estadounidense No. 5,624,940 describe una composición de una solución acuosa de un complejo de inclusión formado por ciclodextrina soluble en agua y compuestos de Formula I, en donde pueden identificar al raloxifeno. Por lo tanto, en el documento estadounidense, se preparan las soluciones acuosas de complejos de inclusión con ingredientes activos de solubilidad pobre con hidroxipropil- -ciclodextrina y se describen las formulaciones farmacéuticas de estos complejos, las cuales tienen niveles de plasma sanguíneo quince veces superior a aquellas con la misma dosificación y que se preparan como formulaciones de granulación húmeda. La solicitud estadounidense US2006/105045 describe una composición que comprende un solvente orgánico miscible en agua, un derivado de ciclodextrina y un compuesto, y un método para aumentar la solubilidad del compuesto en una solución acuosa que comprende la formación de complejos entre tal compuesto y la ciclodextrina en un medio acuoso. Se incluye al raloxifeno en la larga lista de ingredientes activos de pobre solubilidad en agua y que son apropiados para formar complejos de inclusión con hidroxi-butenil-3-ciclodextrina en el caso de que algún solvente orgánico estuviera presente. Al momento, se necesita suministrar una forma sólida de
raloxifeno, que es ventajosamente apropiada para preparar y procesar en el campo farmacéutico y a la vez tiene buena estabilidad durante el procesamiento y solubilidad cuando es llevada a la fase líquida para el uso común. El objeto de la presente invención es, entonces, suministrar un compuesto de raloxifeno que se encuentra en la fase sólida Breve Descripción de la Invención Por lo tanto, el objeto mencionado anteriormente se ha cumplido suministrando un complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno y ß-ciclodextrina en la fase sólida. Además la invención, considera un proceso para obtener el complejo de inclusión de la invención, que comprende las siguientes etapas: A) Disolución del clorhidrato de raloxifeno en una solución acuosa; B) Calentar la masa a un intervalo de temperatura entre 50° C y 80° C; C) Agregar ß-ciclodetrina; D) Separar el complejo de clorhidrato de raloxifeno-ß- ciclodextrina mediante precipitación y filtración. Descripción de los Dibujos Las características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las figuras que se describen a continuación: - La figura 1 muestra el difractograma de rayos X del
complejo de inclusión de la invención; - Las figuras 2a, 2b y 2c muestran la comparación de los difractogramas experimentales del complejo de la invención (2a), del clorhidrato de raloxifeno (2b) y de la ß-ciclodextrina (2c) - Las figuras 3a, 3b y 3c muestran la comparación de los espectros infrarrojos del complejo de la invención (3a), del clorhidrato de raloxifeno (3b) y de la ß-ciclodextrina (3c). Descripción Detallada de la Presente Invención Por lo tanto, la invención se refiere a un complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno y ß-ciclodetrina El complejo de inclusión de la invención ha sido caracterizado por la difracción de rayos X, el cual confirmó la formación real del complejo, dado que los picos obtenidos no han sido el resultado de la sumatoria de los picos relacionados a los dos componentes separados. El complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno-ß-ciclodextrina tiene un espectro de difracción (2- T) de rayos X en polvo con los siguientes picos expresados en grados ±0.2°: 10.6; 12.4; 14.4; 15.3; 19.0 y 19.5. Específicamente, el complejo de inclusión de la invención tiene 57 picos en los grados de difracción e intensidad relativa que se muestra en la siguiente Cuadro 1, de acuerdo al espectro de difracción de la Figura 1. Cuadro 1: Picos del complejos de inclusión raloxifeno HCI-ß-ciclodextrina (2- T en grados angulares ±0.2°).-
Intensidad Picos 2- ? l/lo (cps) 1 4.4 370 15 2 6.2 320 13
5 3 6.6 351 14 4 8.9 452 18 5 9.4 463 18 6 10.6 817 32 7 11.7 480 19 8 12.4 2086 80 9 13.3 524 21 10 14.4 1284 50 11 15.3 1095 42 12 15.7 891 35 13 16.0 798 31 14 17.0 1016 39 15 17.7 1017 39 16 18.0 1039 40 17 19.0 1571 61 18 19.5 1602 62 19 21.1 2364 91 20 22.6 2615 100
21 24.0 1405 54
Intensidad Picos 2- ? l/lo (cps) 22 24.8 1049 41
23 25.0 1195 46
24 25.6 1237 48
25 26.8 1276 49
26 27.1 1378 53
27 27.5 1095 42
28 28.6 1063 41
29 29.0 1009 39
30 30.0 900 35
31 30.3 874 34
32 31.2 1122 43
33 31.8 1146 44
34 32.0 981 38
35 32.5 807 31
36 33.1 766 30
37 33.5 851 33
38 34.6 1248 48
39 35.6 1104 43
40 36.0 1007 39
41 36.5 1090 42
42 37.3 984 38
Intensidad Picos 2- ? l/lo (cps) 43 37.6 946 37 44 39.5 142 44 45 39.9 1193 46 46 40.7 944 37 47 41.4 798 31 48 42.4 817 32 49 43.3 911 35 50 43.7 971 38 51 44.9 946 37 52 45.2 844 33 53 46.6 887 34 54 47.5 794 31 55 47.8 795 31 56 51.5 727 28
57 53.6 704 27
La comparación de los espectros del complejo (2a), del clorhidrato de raloxifeno (2b) y de la ß-ciclodextrina (2c) se puede derivar de las Figuras 2a, 2b y 2c. Tal como es evidente de las Figuras, los inventores de la presente invención pudieron realmente confirmar que el complejo de inclusión correspondía a una nueva forma cristalina por medio de la razón del análisis de
difracción de rayos X. Efectivamente, realizaron el análisis de rayos X de la ß-ciclodextrina y el clorhidrato de raioxifeno y pudieron demostrar que los picos presentes en el difractograma del complejo no resultaron de la suma de picos relacionados con los dos componentes separados, por lo que señalaron la inclusión exitosa del clorhidrato de raioxifeno dentro de la ciclodextrina. Además, la invención se relaciona a un proceso de obtención del complejo de inclusión de clorhidrato de raioxifeno con la ß-ciclodextrina que comprende las siguientes etapas: A) Disolución del clorhidrato de raioxifeno en una solución acuosa; B) Calentar la masa en un intervalo de temperatura entre 50° y 80°; C) Agregar ß-ciclodextrina; D) Separar el complejo de clorhidrato de raloxifeno-ß- ciclodextrina mediante precipitación y filtración. Preferentemente, en la etapa A) se utiliza una solución a base de agua y metanol como solución acuosa, cuya proporción peso/peso es 2:1. Preferentemente, la ciclodetrina se agrega en la etapa C) en una proporción de 1:1 con respecto al clorhidrato de raioxifeno. Por lo tanto, como sea evidente de la siguiente sección experimental, el complejo de inclusión de la invención ha sido además caracterizado por medio de la resonancia magnética nuclear 13C-NMR, resonancia magnética nuclear 1H-NMR y
espectroscopia infrarroja (IR) El producto de la presente invención tuvo ventajosamente una pureza del 99.8% El producto fue probado para su solubilidad en agua, en su forma cruda y como producto micronizado y resultó ser particularmente soluble tal como se demostrará en la siguiente sección experimental. El complejo de inclusión resultó ser higroscópico con el tiempo, hasta absorber un máximo de 12% de agua. Tal porcentaje de contenido de agua correspondía, sin embargo, a la absorción de agua, la cual se puede remover por medio de un tratamiento en horno y no por agua de cristalización. El complejo de inclusión de la invención puede ser usado como un medicamento. Por lo tanto, se le puede combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, los excipientes adecuados, para obtener composiciones farmacéuticas. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" implica incluir solventes, agentes de soporte, diluyentes y similares, que se usan para la administración del complejo de inclusión de la invención. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas parenterales, orales o tópicas. Las composiciones de la presente invención adecuada para la administración oral estarán convenientemente bajo la forma de unidades discretas tales como tabletas, cápsulas, prestigios,
como polvos o granulos, o también como suspensión líquida. Más preferiblemente, las composiciones de la invención para la administración oral estarán en forma de tabletas. Las composiciones para su administración parenteral comprenden convenientemente una preparación estéril. Las composiciones para su administración tópica estarán convenientemente en la forma de cremas, pastas, cataplasmas, aceites, ungüentos, emulsiones, espumas, geles, gotas, soluciones acuosas, soluciones en aerosol y parches transdérmicos. El complejo de la invención se podrá utilizar para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la osteoporosis, específicamente de la osteoporosis postmenopáusica. Ahora, se describirá la invención en detalle adicional en los siguientes ejemplos, siempre a modo de ilustración no limitativa de la invención, relacionado con el proceso de la invención y con la caracterización del complejo de inclusión que se obtiene como resultado del proceso. Ejemplos Ejemplo 1 Proceso de preparación del complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno v ß-ciclodextrina Se mezclaron a la vez 20.0 gramos de clorhidrato de raloxifeno (0.0392 mol), 180 gramos de metanol y 360 gramos de
agua. La masa se calentó a 50°-60°C hasta completar la disolución. Se agregaron 45.6 gramos de ß-ciclodextrina (mol 0.040). La masa se calentó a reflujo hasta la disolución completa. Luego se destilaron 190 gramos de la mezcla agua-metanol bajo presión atmosférica. La masa se enfrió a 0-30° C y se mantuvo a tal temperatura para favorecer la precipitación. El producto obtenido luego se filtró lavando el panel con 40 gramos de agua y se secó a 85°-95°C. Se obtuvieron aproximadamente 58 gramos de clorhidrato de raloxifeno- -ciclodextrina. Se sometió la muestra a un análisis elemental y los resultados se muestran en la Cuadro 2.
Cuadro 2
Ejemplo 2 Caracterización del complejo a través de difracción de rayos X
El producto que se obtuvo del ejemplo 1 se sometió a un análisis de determinación estructural. Específicamente, se analizó una muestra por medio de un difractometro Rigaku Miniflex y las radiaciones empleadas fueron a1 y a2 de cobre (? = 1.54051 A; ? = 1.54430 Á). El análisis fue repetido sobre una muestra de clorhidrato de raloxifeno y otra muestra de ß-ciclodextrina. Los espectros obtenidos se muestran en las Figuras 2b y 2c respectivamente. Se podrá ver que los picos que existen en el complejo no resultaron de las sumas de los picos relacionados a los dos componentes separados, de allí la exitosa inclusión de clorhidrato de raloxifeno en ciclodextrina con la consecuente modificación de los parámetros celulares La muestra de la invención tenía el difractograma que se muestra en la Figura 1, cuyos picos están indicados en el Cuadro 1. Ejemplo 3 Caracterización del complejo a través de resonancia magnética nuclear 1 H - N R. Una muestra del complejo de inclusión obtenida en el ejemplo 1 se sometió a un análisis de resonancia magnética nuclear ?-N R, empleándose 200 MHz Varían Gemini como el instrumento y DMSO-d6 + D2Q como solvente.
Los resultados obtenidos fueron
d (ppm) Multiplicidad (H) J(Hz) Asignación .35-1.85 multipletes (6) n.m. CH2 (b), CH2 (c), CH2 (d),
2.93 multiplete (2) n.m. CH2 (2-),
CH2 (a), CH2 (e) Sistema de + [CH (2), CH (3), CH (4), CH (5), CH (6) .10-3.80 células* 34 n.m. de la ß-ciclodextrina]
CH2 (1"'), + 6(OH) de la ß- .30-4.50 singuletes (8) ciclodextrina 4.81 duplete (6) 1.6 CH (1) ß-ciclodextrina ß-ciclodextrina OH .60-5.80 singuletes (12) (intercambio por D20) sistema 6.66 AA'XX', (2) 8.5 CH (3'), CH2 (5') parte XX" 6.84 (1) 2.9 CH (5) sistema 6.95 ????', (2) 8.8 CH (3"), CH2 (5") parte YY' sistema- ??'??', 7.15 parte. AA' (2) 8.5 CH (2"), CH2 (6") 7.24 duplete (1) 9 CH (4)
n.m = no medible * Los hidrógenos de la ß-ciclodextrina unido a los C2, C3, C4> C5 y C6 están dentro de esta área:
Los resultados del análisis 1H-NMR demostraron un acomplejamiento intermolecular (1:1) entre el clorhidrato de raloxifeno y la ß-ciclodextrina .n. Ejemplo 4 Caracterización del complejo a través de resonancia magnética nuclear 13C-NMR Una muestra del complejo de inclusión según lo obtenido del ejemplo 1 se sometió al análisis de resonancia magnética nuclear 13C-NMR, en el cual se utilizó un Varian Gemini de 50 MHz como instrumento y DMSO-d6 como solvente. Los resultados obtenidos fueron:
d (ppm) Multiplicidad * Asignación 21.82 triplete CH2 (c) 23.03 triplete CH2 (b), CH2 (d) 53.33 triplete CH2 (a), CH2 (e) 55.26 triplete CH2 (2'")
60.61 triplete CH2 (6) de la ß-ciclodextrina**
63.20 duplete CH2 (1'")
d (ppm) Multiplicidad * Asignación
72.73 duplete CH2 (2) de la ß-ciclodextrina
73.11 duplete CH2 (5) de la ß-ciclodextrina
73.75 duplete CH2 (3) de la ß-ciclodextrina
82.22 duplete CH2 (4). de la ß-ciclodextrina
102.62 duplete CH2 (1) de la ß-ciclodextrina
107.85 duplete CH (7) 115.36 duplete CH (3"), CH (5")
115.96 triplete CH (5) 116.42 duplete CH (3'), CH (5')
123.94 duplete CH (4)
124.42 singulete C (1") 130.22 singulete C(2) o C (3) o C(1")
130.40 triplete CH (2'), CH (6')
131.01 singulete C(2) o C(3) o C(1')
132.51 duplete CH (2"), CH (6")
132.90 singulete C(2) o C(3) o C(1")
139.49 singulete C(8) o C(9)
141.28 singulete C(9) o C(8)
156.17 singulete C(6) o C(4')
158.57 singulete C(4') o C(6)
162.38 singulete C (4") 193.92 singulete C = 0
separarse el protón ** La ciclodextrina I.C.S. fue como sigue:
d (ppm) Multiplicidad Asignación
60.620 triplete CH2(6) 72.728 duplete CH (2) 73.107 duplete CH (5) 73.736 duplete CH (3) 82.237 duplete CH (4) 102.634 duplete CH (1)
El espectro 13C-NMR fue de acuerdo a la estructura propuesta. Ejemplo 5 Caracterización por medio de espectroscopia infrarroja Una muestra del complejo de inclusión del ejemplo 1, suspendido en KBr, fue sometido a espectroscopia infrarroja por medio del espectrofotómetro Espectro uno Perkin Elmer. Se obtuvieron cuarenta y cuatro picos, que se expresan en cm*1 en el siguiente Cuadro 3.
Cuadro 3: valores de los picos del espectro infrarrojo del complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno-3-ciclodextrina.
Picos cm"1 1 3368.83 2 2943.95 3 2749.85 4 2693.58 5 2572.28 6 2541.62 7 2079.93 8 1915.62 9 1642.89 10 1610.98 11 1596.66 12 1581.56 13 1541.36 14 1499.75 15 1465.21 16 1430.34 17 1359.33 18 1338.19 19 1309.54 20 1259.24
Picos cm"1 21 1246.74 22 1235.46 23 1205.07 24 1158.05 25 1104.24 26 1079.34 27 1028.67
10 28 1001.58 29 948.49 30 938.14 31 923.26 32 906.13 33 888.34 34 839.63 35 807.03 36 782.52 37 760.80 38 723.87 39 705.91 40 642.92 41 622.42
25
Picos cm"1 42 609.49 43 585.1 3 44 529.29
El espectro infrarrojo también se obtuvo bajo las mismas condiciones experimentales para una muestra de clorhidrato de raloxifeno sola y ß-ciclodextri na sola. Los tres gráficos pueden ser comparados de acuerdo a las Figuras 3a, 3b, 3c. Como es evidente de las Figuras, el espectro infrarrojo del complejo (3a) no se aplica con los dos espectros de los compuestos por separado. Por cierto, se encuentran bandas características para clorhidrato de raloxifeno (3b) y ß-ciclodextrina (3c), pero la frecuencia de los valores de absorción no se aplica debido a las interacciones producidas por la inclusión del clorhidrato de raloxifeno en la ß-ciclodextri na . Ejem plo 6 Prueba de solubi l idad del com plejo de la i nvención El producto según lo obtenido del ejemplo 1 fue probado para su solubilidad en agua (37° C por 48 horas), en su forma cruda y en forma micronizada del producto , comparándolo con el material inicial no acomplejado correspondiente (clorhidrato de raloxifeno) en su forma cruda y en forma micronizada. Los resultados figuran en el Cuadro 4.
Cuadro 4: concentraciones de raloxifeno en solución saturada y agitando a 37° C durante 48 Hs. (200 mg de la muestra que se pesó en una suspensión con 20 mi de agua).
Es evidente que las muestras de la invención, tanto en su forma cruda como forma micronizada, tenían mejor solubilidad que el clorhidrato de raloxifeno no acomplejado.
Claims (11)
1. El complejo de inclusión de clorhidrato de raloxifeno y ß-ciclodextrina.
2. El complejo de inclusión de conformidad con la reivindicación 1, en donde la proporción de clorhidrato de raloxifeno y ß-ciclodextrina es 1:1.
3. El complejo de inclusión de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado por el espectro de difracción (2- T) de rayos X en polvo con los siguientes picos expresados en grados! 0.2°: 10.6; 12.4; 14.4; 15.3; 19.0 y 19.5
4. El complejo de inclusión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende 57 picos en los siguientes grados de difracción e intensidad relativa: Intensidad Picos 2- T l/lo (cps) 1 4.4 370 15 2 6.2 320 13 3 6.6 351 14 4 8.9 452 18 5 9.4 463 18 6 10.6 817 32 7 11.7 480 19 Intensidad Picos 2- ? l/lo (cps) 8 12.4 2086 80 ? 13.3 524 21 5 10 14.4 1284 50 11 15.3 1095 42 12 15.7 891 35 13 16.0 798 31 14 17.0 1016 39 15 17.7 1017 39 16 18.0 1039 40 17 19.0 1571 61 18 19.5 1602 62 19 21.1 2364 91 20 22.6 2615 100 21 24.0 1405 54 22 24.8 1049 41 23 25.0 1195 46 24 25.6 1237 48 25 26.8 1276 49 26 27.1 1378 53 25 Intensidad Picos 2- ? l/lo (cps) 27 27.5 1095 42 28 28.6 1063 41 29 29.0 1009 39 30 30.0 900 35 31 30.3 874 34 32 31.2 1122 43 33 31.8 1146 44 34 32.0 981 38 35 32.5 807 31 36 33.1 766 30 37 33.5 851 33 38 34.6 1248 48 39 35.6 1104 43 40 36.0 1007 39 41 36.5 1090 42 42 37.3 984 38 43 37.6 946 37 44 39.5 1142 44 45 39.9 1193 46 46 40.7 944 37 47 41.4 798 31 I ntensidad Picos 2- ? l/lo (cps) 48 42.4 81 7 32 49 43.3 91 1 35 50 43.7 971 38 51 44.9 946 37 52 45.2 844 33 53 46.6 887 34 54 47.5 794 31 55 47.8 795 31 56 51 .5 727 28 57 53.6 704 27
5. El complejo de inclusión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el complejo tiene el difractograma que se muestra en la Figura 1 . 6. Un proceso para la obtención del complejo de i nclusión de clorhidrato de raloxifeno con ß-ciclodextri na de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprenden las siguientes etapas: A) Disolución del clorhidrato de raloxifeno en sol ución acuosa ; B) Calentar la masa en un i ntervalo de temperatura entre 50° y 80°;
C) Agregar ß-ciclodextrina; D) Separar el complejo de clorhidrato de raloxifeno-ß- ciclodextrina mediante precipitación y filtración.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, en donde la solución acuosa es una solución de agua y metanol.
8. El complejo de inclusión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso como un medicamento.
9. Una composición farmacéutica comprende el complejo de inclusión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable
10. Un uso del complejo de inclusión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el tratamiento es el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica.
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