TW201041878A - Inclusion complex of raloxifene hydrochloride and β-cyclodextrin - Google Patents

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TW201041878A
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cyclodextrin
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raloxifene hydrochloride
raloxifene
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TW098124060A
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Massimo Ferrari
Pietro Carlo Gargani
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Erregierre Spa
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Description

201041878 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雷洛昔芬（Ral〇xifene )鹽酸鹽與沒π 精的包容錯合物及其於醫學領域之用途。 糊 • 【先前技術】 雷洛昔芬鹽酸鹽為用於治療骨質疏鬆，特別是 後的骨質疏鬆，之活性化合物。其具有下列通式· 期 Ο
儘管明顯的治療利益，雷洛昔芬鹽酸鹽具有在周遭溫 2不佳之水溶性的缺點。料佳之溶解度導致其應藉: 適虽之懸浮劑m以水懸浮液的形式投^ 因此減低其投予之可能性。 ， 的確，水溶性調配物係所欲的，因為其提供活性 較佳散佈且同時較安全的投予。 美國專利第5,624,94G號描述—包容錯合物之水溶液組 口物’其係由水溶性環糊精和式【之化合物所形成，其中雷 ^昔芬可被辨識。因此，在該美國文件中，不佳水溶性: 成份之包容錯合物之水溶液與經丙基I環糊精被製備 3 201041878 且該等錯合物之藥學調配物被描述，其具有高於該等有同 樣劑1且經製備成濕粒調配物15倍之血漿水準。 j國申請案US2006/0105045描述包含水可溶混有機溶 劑、％糊精衍生物和化合物之組合物以及加強該化合物在 水溶液中溶解度之方法，該方法包含該化合物與環糊精在 水介質中之錯合物的形成。雷洛昔芬被包括在不佳水溶性 以及適合在有機溶劑存在下與羥基·丁烯基_万_環糊精形成 的活性成份之長名單中。 —目則，有需要提供固態之雷洛昔芬，其有利地適合在 醫藥領域中詩製備與加工，同時在加卫期間具有好的穩 定度以及當被拿到液相作為一般使用時具有好的溶解度。 本發明之目標因此係提供在固態之雷洛昔芬化合物。 【發明内容】 因此’藉由提供固相雷洛昔芬鹽酸鹽與環糊 勺 容錯合物而達成上述目標。 ° 本發明進一步#及取得本發明《包容錯合物之， 其包括下列步驟： ' ’ A) 在水溶液中溶解雷洛昔芬鹽酸鹽； B) 加熱該物質至範圍從5〇到8(Γ(：之溫度 C) 加入/5 -環糊精； 酸鹽_ /5 -環糊精錯合 D)藉由沉澱與過濾將雷洛昔芬鹽 物分離。 201041878 【實施方式】 因此，本發明係關於雷洛昔芬鹽酸魄 容錯合物。 義、点-環糊精的包 本發明之包容錯合物已經以χ射線繞射 ^ 其確認該錯合物之實際形成，因為取得的峰u特徵化’ 分離之成份的峰之總合的結果。 是關於兩個 Ο Ο 繞射！芬鹽酸鹽+環糊精包容錯合物在χ射線粉末 ，，堯射先4中於繞射角（2_0) ±G2時具有下列峰： 10 6 ’ 12.4 ’ 14.4，15.3，19·0，19.5。 八 本發明之包谷錯合物根據圖1所示之繞射圖 ，在如下歹||主 Λ J衣1所示之繞射角與相對強度具有57個峰。 表1 ·雷洛昔芬Hd-石—環糊精包容錯合物（2_0在角 度 ±0.2° )
5 201041878 11 15.3 1095 42 12 15.7 891 35 13 16.0 798 31 14 17.0 1016 39 15 17.7 1017 39 16 18.0 1039 40 17 19.0 1571 61 18 19.5 1602 62 19 21.1 2364 91 20 22.6 2615 100 21 24.0 1405 54 22 24.8 1049 41 23 25.0 1195 46 24 25.6 1237 48 25 26.8 1276 49 26 27.1 1378 53 27 27.5 1095 42 28 28.6 1063 41 29 29.0 1009 39 30 30.0 900 35 31 30.3 874 34 32 31.2 1122 43 33 31.8 1146 44 34 32.0 981 38 201041878
35 32.5 807 31 36 33.1 766 30 37 33.5 851 33 38 34.6 1248 48 39 35.6 1104 43 40 36.0 1007 39 41 36.5 1090 42 42 37.3 984 38 43 37.6 946 37 44 39.5 1142 44 45 39.9 1193 46 46 40.7 944 37 47 41.4 798 31 48 42.4 817 32 49 43.3 911 35 50 43.7 971 38 51 44.9 946 37 52 45.2 844 33 53 46.6 887 34 54 47.5 794 31 55 47.8 795 31 56 51.5 727 28 57 53.6 704 27 該錯合物（2a)、雷洛昔芬鹽酸鹽（2b)與/3 -環糊精（2c)的 201041878 圖譜之比較可從《 2a、2b、2 ,Dn々 17王米如圖式所證明， 本發明之發明者的確能藉由x射線繞射分析確月 錯合物對應於-種新的結晶型。事實上，發明者執行；^ 糊精與雷洛昔芬鹽酸衣 鹱鹽之x射線分析且能強調存在於兮扭 合物繞射圖之峰不是起因於關於兩種分開成份、:錯 因此指出雷洛昔芬鹽酸鹽於点·環糊精中的成功包容：y 該發明進一步涉及用·% π θ 用於取侍具有石_環糊精之雷洛 鹽酸鹽包容錯合物的方法，包括下列步驟： Α)在水溶液中溶解雷洛昔芬鹽酸鹽； Β)加熱該物質至範圍從5〇到峨之溫度，· C) 加入召-環糊精； D) 藉由沉澱與過濾將雷 物分離。 “曰力“夂鹽|環糊精錯合 較佳地’在步驟a)中係 重量/重量比為2小讀用水·甲知浴液為水溶液，其 較佳地，環糊精係於㈣c)中以與雷洛昔芬鹽 1 . I之比例加入。 因此，如同將會從下列實驗部分證 核磁共振、1 予以特徵化。 錯合物進一步藉由I3 紅外線光譜學（IR) 明，本發明之包容 H-NMR核磁共振、 本發明之產物有利地具有99 8%之純度。 如其所是與如成為微米化 ’如將會在下列實驗部分 該產物被測試其水溶解度， 產物，且結果其變為特別可溶的 展示。 201041878 該包各錯合物結果變為隨著時間而吸濕而達到1 2%之 最少水3量。然而，該等水含量之範圍對應於可以烤箱處 理而移除的吸收水’而不是結晶水。 本發明之包容錯合物可被用作醫藥品。 ^因此，其可與醫藥上可接受之載劑，以及視情況地適 當之賦形劑結合，以取得醫藥組合物。術語「醫藥上可接 又之載劑」意s胃包括溶劑、支持劑、稀釋劑和類似者，其 均被用於投予本發明之包容錯合物。 该等醫藥組合物可以非口服、口服或局部方式投予。 I S 口服技予的本發明之組合物將可方便地呈現分離 單元形式’諸如錠劑、藥囊、膠囊、如粉末或顆粒，或進 一步如液體懸浮液。 {地適合口服投予的本發明之組合物將可呈現錠 劑形式。 用於非口服投予之組合物將方便地包括無菌製備物。
用於局部投予之組合物將方便地呈現乳霜、擦劑、泥 罨劑、油、軟音、绘丨_ .,,. 乳膠、泡沫、凝膠、水滴、水溶液、喷 式溶液和皮膚藥貼形式。 發明之錯合物可被用於製備治療骨 更年期後骨質疏鬆，之醫藥品 發月現在將在下列實施例中更詳細描述，以本發 之非限制性實例的士斗，^ ^ 式，關於本發明之方法以及藉由該 、 于 '匕各錯合物之特徵化。 實施例 201041878 實施例1 製備雷洛昔芬鹽酸鹽與点-環糊精之包容錯合物的方法 混合20.0g雷洛昔芬鹽酸鹽（〇 〇392 m〇i )、i8〇g甲醇 和360g水。將該物質加熱至5〇_6(rc直到完全溶解。接著 加入45.6gy3 -環糊精（〇 〇4〇m〇1)。該物質被加熱至回流直 到完全溶解’ 190g水-曱醇混合物接著在大氣壓下被蒸餾。 s亥物質被冷卻至〇_30°C且保持此溫度以幫助沉澱。取得的 產物接著以40g水沖洗嵌板來過濾，且於85_9yc乾燥。取 知約58g雷洛昔芬鹽酸鹽-石-環糊精。 將該樣品置於元素分析且該結果顯示於表2。 表2 元素 C70H98〇39NSC卜 Η,ο 之計算 ％ 實際％ —1 C 50.55 50.37 Η -- 6.02 6. I S Ν ------0.84 0.88 Cl - 2.14 2.18 s - 1.96 -— ---- 2.02 0 -- 38.52 __Ηλ〇5 實施例2 該錯合物藉由X射線繞射之特徵化 從實施例1取得之產物接受結構決定分析。 特別地’藉由Rigaku Miniflex繞射儀分析樣品且使用 之射線為銅 α ,與 α 2 ( λ = 154〇51人；入二 1.54430A)。 該分析係在雷洛昔芬鹽酸鹽樣品與/5 -環糊精樣品上重 201041878 : …1不於圖鮮2c。可見存在於該錯合物 峰不疋起因於關於兩種分開成份之峰總合，因此指出隨 著細胞參數的後續修挪，可將雷洛昔芬鹽酸鹽成功的包容 入β -環糊精中。 本發明之樣印具有顯示於圖i之繞射圖，其峰見於 述之表1。 、 實施例3 Ο 該錯合物藉由h-NMR核磁共振之特徵化 將如從實施例1取得之包容錯合物樣品置於咻舰 核磁共振分析’㈣2嶋Ηζ ν_ Gemini作為儀器以及 DMSO-dA DMSO-d6+D2〇 作為溶劑。 該取得之結果為
δ ( ppm ) — 多重性 (H) ΙίΗζΙ ----------- _^配 1.35-1.85 多重譜線 ϋΐ_ n.m. 2.93 多重譜線 ------ n.m. — CH2(2，，，V CH2(a)，CH2(e) 3.10-3.80 重疊系統* 34 n.m. + [/5 -環糊精之CH(2)， CH(3), CH(4), CH(5), _,CH(6)] 11 201041878 4.30-4.50 單重譜線 (8) /5 -環糊精之 CH2(1’’’），+ 6(OH) 4.81 雙重譜線 (6) 1.6 CH(1) yS-環糊精 5.60-5.80 單重譜線 (12) 冷-環糊精OH(與D20交 換） 6.66 AA’XX’ 系 統，部分 XX’ (2) 8.5 CH(3，），CH2(5，） 6.84 (1) 2.9 CH(5) 6.95 AA’YY’ 系 統，部分 YY’ (2) 8.8 CH(3，，），CH2(5，，） 7.15 AA’XX’ 系 統，部分 AA5 (2) 8.5 CH(2，），CH2(6，） 7.24 雙重譜線 (1) 9 CH(4) 7.33 雙重譜線 (1) 2 CH(7) 7.68 AA’YY’ 系 統，部分 AA’ (2) 8.8 CH(2，，），CH(6，，） 9.78 與 9.81 單重譜線 (2) 酚的OH(與D20交換） 9.90 寬的單重 譜線 (1) N-H+(與D20交換） n.m.=無法測得 *鍵結在yS -環糊精之C2、C3、C4、C5、C6上之氫落 入此領域： 12 201041878
該錯合物藉由13c-nmr核磁共振之特徵化 將如從實施例i取得之包容錯合物樣品置於I3c_NMR 核磁共振分析’使用5GMHZ Varian Gemlni作為儀器以及 DMSO-d6作為溶劑。 該取得之結果為 13 201041878
δ ( ppm ) 多重性 分配 21.82 三重譜線 CH2(c) 23.03 三重譜線 CH2(b), CH2(d) 53.33 三重譜線 CH2(a), CH2(e) 55.26 三重譜線 CH2(2，，，） 60.61 三重譜線 冷-環糊精之CH2(6)* * 63.20 雙重譜線 ch2(i，，，） 72.73 雙重譜線 yS -環糊精之CH2(2) 73.1 1 雙重譜線 -環糊精之CH2(5) 73.75 雙重譜線 yS -環糊精之CH2(3) 82.22 雙重譜線 /3 -環糊精之CH2(4) 102.62 雙重譜線 /3 -環糊精之CH2(1) 107.85 雙重譜線 CH(7) 115.36 雙重譜線 CH(3，，），CH(5’，） 115.96 雙重譜線 CH(5) 1 16.42 雙重譜線 CH(3，），CH(5，） 123.94 雙重譜線 CH(4) 124.42 單重譜線 c(i，） 14 201041878 130.22 單重譜線 C(2)或 C(3)或 C(l”） 130.40 三重譜線 CH(2，），CH(6，） 131.01 單重譜線 C(2)或 C(3)或 C(l”） 132.51 雙重譜線 CH(2，，），CH(6，，） 132.90 單重譜線 C(2)或 C(3)或 C(l’’） 139.49 單重譜線 C(8)或 C(9) 141.28 單重譜線 C(9)或 C(8) 156.17 單重譜線 C(6)或 C(4’） 158.57 單重譜線 C(4，）或 C(6) 162.38 單重譜線 C(4，，） 193.92 單重譜線 C= 0 =無質子退柄 +該環糊精I.C.S.如下：
δ ( ppm ) 多重性 分配 60.620 三重譜線 CH2(6) 72.728 雙重譜線 CH(2) 73.107 雙重譜線 CH(5) 15 201041878
73.736 82.237 102.634 該i3C_NMR«譜與提議之結構相符 實施例5 藉由紅外線光譜學之特徵化 實施例1之包容錯人4
σ物樣品，懸浮於A
Perkin-Elmer Snertm^ . 、„ 你精由 ne光s普儀被置於紅外線光譜下。 取得44個略，甘+ τ | 峰其在下列表3中被引述為cm-i。 表 雷'各昔芬鹽酸鹽-/5 -環糊精之包容錯合物的紅外 線圖譜峰値
16 201041878
13 1541.36 14 1499.75 15 1465.21 16 1430.34 17 1359.33 18 1338.19 19 1309.54 20 1259.24 21 1246.74 22 1235.46 23 1205.07 24 1158.05 25 1104.24 26 1079.34 27 1028.67 28 1001.58 29 948.49 30 938.14 31 923.26 32 906.13 33 888.34 34 839.63 35 807.03 36 782.52 17 201041878
760.80 ~~_ 723.87 "1 ·—1 _ 705.9j_ 642.92 ---------- 622.42 - 60 9. 585.13 — ~~1_ 也在相同實驗條件下單獨針- if Μ /3 卞對雷洛昔分鹽酸鹽與單 環掏精取得該紅外線 較該三個取得的圖。 根據圖3a、3b、3cT 如同從圖式證明，該錯合 兩種分開之m 物之紅外線圖讀（3a)沒有與' 與点-環糊精（3c)之獨特頻帶，二彳雷洛曰分鹽酸鹽（3 雷洛业—@ ^ 但疋該吸收頻率値沒有因/ ^鹽酸鹽包容…糊精中產生的交互作用而]
I 實施例6 本發明之錯合物㈣解度測試
從實施例i取得之產物係被測試其水溶解度（π 相齡48小時）’如其所是以及如其為微求化之產物形式 料以整塊和微米化形式的相對應之非錯合化之起始? '(雷洛昔芬鹽酸鹽）。其結果係如下列表4。 表4:於37t_48小時的雷洛昔芬在飽和溶液之$ 秤重200mg之樣品於2〇ml水中之懸浮液） 18 201041878
· -~—— 樣品 溶解度（雷、、夂、 雷洛昔芬鹽酸鹽 -/谷 f 分 mg ) S ^ δ 微兔.化昔芬鹽酸鹽 ---—~_r J ° 611 —嘗.洛昔爹鹽酸鹽· /9 -環糊精 ____ ________y i i --„_2417 j 微米化之雷洛昔芬鹽酸鹽-召 -環糊精 2848 明顯的，本發明之樣品，以整 ^ ,, 微未化形式，具有 、曰0之雷洛昔芬鹽酸鹽更佳的溶解度。 L固式間皁說明】 從下列詳細的描述與所附之圖式，本發* 點會變得明顯，其中： 特徵與優 -圖1顯示本發明之包容錯合 m 9 .u σ物的x射線繞射圖， 圖a、2b、2c顯示本發明之錯合 ， 酸鹽(2b)與…精(2c)的實驗繞射圖之(比:、雷洛昔芬鹽
-圖3a、3b、3c顯示本發明之铒八 酸鹽⑽與^環糊精（3e)的紅卜L a)、雷洛昔芬鹽 1綠圖譜之比較。 【主要元件符號說明】 19

Claims (1)

  1. 201041878 七、申請專利範圍： 1.種雷洛昔芬（Raloxifene)鹽酸鹽與召—環糊精的包 容錯合物。 2·如申請專利範圍第1項之包容錯合物，其中雷洛昔芬 鹽酸鹽與万-環糊精的比例為1 : 1。 3.如申請專利範圍第1或2項之包容錯合物，在χ射 線粉末繞射光譜中於繞射角（2-0 ) ±0.2時具有下列峰： 10.6 ’ 12.4，14.4，15.3，19.0，19.5。 4.如申請專利範圍第 其在下列繞射與相對強声 1至3項中任一項之包容錯合物， 峰 2-Θ 2 114 6 _6,2_6.6 10.6 7 11 8 9 10 11 12 13 \2Λ_15J_ j5.7 16.0 之$數時具有57個峰： 強度(cps)__ __370__ __320__ __35J__ __452__ __463__ __8Γ7__ __480__ __2086__ __524__ __1284__ __1095__ __89J__ 798
    20 201041878
    14 17.0 1016 39 15 17.7 1017 39 16 18.0 1039 40 17 19.0 1571 61 18 19.5 1602 62 19 21.1 2364 91 20 22.6 2615 100 21 24.0 1405 54 22 24.8 1049 41 23 25.0 1195 46 24 25.6 1237 48 25 26.8 1276 49 26 27.1 1378 53 27 27.5 1095 42 28 28.6 1063 41 29 29.0 1009 39 30 30.0 900 35 31 30.3 874 34 32 31.2 1122 43 33 31.8 1146 44 34 32.0 981 38 35 32.5 807 31 36 33.1 766 30 37 33.5 851 33 21 201041878 38 34.6 1248 48 39 35.6 1104 43 40 36.0 1007 39 41 36.5 1090 42 42 37.3 984 38 43 37.6 946 37 44 39.5 1142 44 45 39.9 1193 46 46 40.7 944 37 47 41.4 798 31 48 42.4 817 32 49 43.3 911 35 50 43.7 971 38 51 44.9 946 37 52 45.2 844 33 53 46.6 887 34 54 47.5 794 3 1 55 47.8 795 31 56 51.5 727 28 57 53.6 704 27 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之包容錯合物， 其中該錯合物具有如圖1所示之繞射圖。 6. —種用於取得如申請專利範圍第1至5項中任一項之 22 201041878 雷洛昔芬鹽酸鹽與/3 -環糊精的包容錯合物之方法，包括下 列步驟： A) 在水溶液中溶解雷洛昔芬鹽酸鹽； B) 加熱該物質至範圍從50到80°C之溫度； C) 加入冷-環糊精； D) 藉由沉澱與過濾將雷洛昔芬鹽酸鹽-召-環糊精錯合 物分離。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該水溶液為水- 0 曱醇溶液。 8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之包容錯合物， 其係用作醫藥品。 9. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至5項 中任一項之包容錯合物和醫藥上可接受之載劑。 10. —種如申請專利範圍第1至5項中任一項之包容錯 合物之用途，其係用於製造用於治療骨質疏鬆之醫藥品。 11 ·如申請專利範圍第10項之用途，其中該治療為治療 Ο 更年期後之骨質疏鬆。 八、圖式. (如次頁） 23
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