BRPI1011015B1 - método para sintetizar pirfenidona - Google Patents

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Ramachandran Radhakrishnan
Mike Cyr
Sabine Marie-Francoise Brigitte Boutet
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Abstract

MÉTODO APERFEIÇOADO PARA SINTETIZAR PIRFENIDONA Um processo para sintetizar pirfenidona de bromobenzeno tendo menos de cerca de 0,15% em peso de dibromobenzo é divulgado. Também são divulgados processo para sintetizar pirfenidona sem usar acetado de etila ou n-butanol e pirfenidona tendo níveis controlados de acetado de etila, n-butanol, di (5-metil-2-piridinona)benzenos e outras impurezas tendo tempos de retenção especificados. Também são divulgadas formas de dosagem formuladas incluindo a pirfenidona divulgada.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
O benefício do Pedido Provisional US 61/183.588, depositado em 3 de Junho de 2009, por este meio é reivindicado e a divulgação inteira do mesmo é incorporada neste documento por referência.
FUNDAMENTOS Campo da Divulgação
Esta divulgação se refere geralmente a métodos para sintetizar pirfenidona. Mais especificamente, esta divulgação se refere a um processo para preparar pirfenidona usando um reagente de bromobenzeno tendo menos cerca de 0, 15% em peso de dibromobenzeno e usando óxido de cobre(I) como um catalisador, ao invés de um haleto de cobre (I) ou (II).
Breve Descrição da Técnica Relacionada
Pirfenidona é uma molécula sintética não peptídeo com um peso molecular de 185,23 daltons. Seus elementos químicos são expressos como C12H11NO e sua estrutura é conhecida. A síntese de pirfenidona foi elaborada. Pirfenidona é fabricada e está sendo avaliada clinicamente como uma droga anti-fibrótica de amplo espectro. A pirfenidona tem propriedades anti-fibróticas via: expressão de TNF-a diminuída, expressão de PDGF diminuída e expressão de colágeno diminuída. Várias Aplicações de Droga Nova Investigacionais (INDs) estão atualmente com a U.S. Food and Drug Administration. As investigações humans de Fase II foram iniciadas ou concluídas para fibrose pulmonar, glomeruloesclerose renal e cirrose hepática. Houve outros estudos de Fase II que usaram pirfenidona para tratar hipertrofia de próstata benigna, cicatrizes hipertróficas (quelóides) e artrite reumatóide.
É sabido que um uso importante de pirfenidona está fornecendo benefícios terapêuticos para pacientes que sofrem de condições de fibrose, tal como Sindrome de Hermansky-Pudlak (HPS), associada a fibrose pulmonar e fibrose pulmonar idiopática (IPF). A pirfenidona demonstra uma capacidade farmacológica para prevenir ou remover tecido de cicatriz excessivo encontrado em fibrose associada com tecidos feridos, incluindo aqueles de pulmões, pele, articulações, rins, glândulas da próstata e figados. A pesquisa básica e clinica publicada e inédita sugere que a pirfenidona pode diminuir ou inibir com segurança o alargamento progressivo de lesões fibróticas, remover lesões fibróticas preexistentes e impedir a formação de novas lesões fibróticas em seguida a ferimentos de tecido.
Subentende-se que um mecanismo pelo qual a pirfenidona exerce seus efeitos terapêuticos é por modulação de ações de citocina. A pirfenidona é um potente inibidor de citocinas fibrogênicas e TNF-a. Está bem documentado que a pirfenidona inibe a biossintese excessiva ou a liberação várias citocinas fibrogênicas, tal como TGF-βl, bFGF, PDGF e EGF. Zhang S et al., Australian New Eng. J. Ophthal., 26:S74-S76 (1998). Relatórios experimentais também mostram que a pirfenidona bloqueia a sintese e a liberação de quantidades excessivas de TNF-a de macrófagos e outras células. Cain et al., Int. J. Immunopharm., 20:685-695 (1998).
Pirfenidona foi estudada em ensaios clinicos para uso em tratamento de IPF. Assim, há uma necessidade de um esquema sintético que forneça pirfenidona tendo pureza suficiente como um ingrediente farmacêutico ativo (API) e envolva processos eficientes e econômicos. Bateladas anteriores de pirfenidona mostraram ter traços de solvente residual de acetato de etila (por exemplo, cerca de 2 ppm) e butanol.
SUMÁRIO
Neste documento são divulgados métodos para preparar pirfenidona. Mais especificamente, neste documento é divulgado um método para sintetizar pirfenidona compreendendo misturar bromobenzeno, 5-metil-2-piridona, óxido cuproso e um solvente orgânico em condições suficientes para formar pirfenidona, em que o bromobenzeno compreende menos de cerca de 0,15% em peso de dibromobenzeno. A mistura pode ser executada a temperaturas elevadas, por exemplo, a pelo menos cerca de 100°C. O solvente orgânico pode compreender dimetil formamida.
Em algumas modalidades, o método ainda compreende lavar a pirfenidona com uma solução salina. A solução salina pode compreender cerca de 10% em peso a cerca de 15% em peso de cloreto de sódio. Em várias modalidades, o método ainda compreende extrair a pirfenidona com um solvente de extração. O solvente de extração pode incluir tolueno.
Em várias modalidades, o método ainda compreende misturar uma base com o bromobenzeno, 5-metil-2-piridona, óxido cuproso e solvente orgânico. A base pode ser uma base inorgânica. Em uma modalidade especifica, a base inorgânica compreende um carbonato e, mais especificamente, carbonato de potássio.
Em algumas modalidades, o método ainda compreende cristalizar a pirfenidona de uma mistura de solvente compreendendo heptanos e tolueno para formar pirfenidona purificada. O método também pode compreender ainda recristalizar a pirfenidona purificada dissolvendo pelo menos uma porção da pirfenidona purificada em uma solução aquosa acidica a uma temperatura elevada para formar uma solução de pirfenidona; adicionando uma solução básica à solução de pirfenidona até que o pH seja de pelo menos cerca de 11; e resfriando a solução de pirfenidona básica até uma temperatura abaixo de cerca de 20°C para formar pirfenidona recristalizada. Em alguns casos, a temperatura elevada é de pelo menos cerca de 40°C. Em vários casos, a solução aquosa acidica compreender ácido clorídrico. Em alguns casos, a solução básica compreende hidróxido de sódio. Em vários casos, a solução de pirfenidona básica é resfriada a uma temperatura abaixo de cerca de 10°C. Em alguns casos, a purificação da pirfenidona é executada na ausência de acetato de etila e butanol. Em um caso especifico, a pirfenidona preparada pelos métodos divulgados neste documento tem uma pureza de pelo menos 98% em peso ou razão molar e é essencialmente livre de acetato de etila e butanol, onde essencialmente livre de descreve um produto em que nem acetato de etila nem butanol são intencionalmente adicionados durante os processos de sintese, como descrito neste documento. Uma composição de pirfenidona essencialmente livre de acetato de etila e/ou butanol pode permitir a presença de quantidades de traços de acetato de etila e/ou butanol, que são impurezas de transporte, por exemplo, presentes nos reagentes ou materiais de partida utilizados em um processo sintético, tal como aquele descrito neste documento. A pirfenidona preparada pode ter uma pureza de pelo menos 99% e, de mais preferência, de pelo menos 99,9% em peso ou razão molar.
Em outro aspecto, é divulgada neste documento pirfenidona tendo menos de cerca de 0,1% em peso ou razão molar de uma impureza de di(5-metil-2-piridona)benzeno e, preferencialmente, menos de cerca de 0,05% em peso ou razão molar de uma impureza de di (5-metil-2-piridona)benzeno.
Em ainda outro aspecto, é divulgada neste documento pirfenidona tendo menos de cerca de 0,1% em peso ou razão molar de uma impureza que elui em um tempo de retenção relativo de cerca de 1,95 em comparação com o tempo de retenção de pirfenidona, quando analisada por cromatografia liquida. De preferência, a pirfenidona tem menos de cerca de 0,05% em peso ou razão molar da impureza com o tempo de retenção relativo de 1,95.
Ainda outro aspecto, é divulgada aqui pirfenidona tendo menos de cerca de 0,1% em peso ou razão molar de uma impureza que elui em um tempo de retenção relativo de cerca de 1,24 em comparação com o tempo de retenção de pirfenidona, quando analisada por cromatografia liquida. De preferência, a pirfenidona tem menos de cerca de 0,05% em peso ou razão molar da impureza com o tempo de retenção relativo de 1,24.
Em outro aspecto, são descritas composições farmacêuticas compreendendo pirfenidona conforme divulgado neste documento e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Neste documento é divulgado um processo aperfeiçoado para preparar pirfenidona. O processo envolve usar um catalisador de óxido cuproso para acoplar 5-metil-2-piridona e bromobenzeno em um solvente orgânico. Sem querer ser limitado por qualquer teoria particular, acredita-se que a pureza do bromobenzeno é importante, pois quantidades de uma impureza de dibromobenzeno no bromobenzeno podem levar a subprodutos do tipo dimero que podem complicar a purificação da pirfenidona resultante. Estes subprodutos tipo dimero não podem estar em um produto destinado a ser comercializado como um ingrediente farmacêutico ativo (API) e eles são difíceis de remover do produto pretendido de pirfenidona. Assim, o bromobenzeno utilizado nos processos divulgados preferencialmente tem uma quantidade de dibromobenzeno de menos de cerca de 0,15% em peso ou razão molar e, de mais preferência, menos de cerca de 0,1% em peso ou razão molar ou menos de 0,05% em peso ou razão molar. A sintese de pirfenidona é mostrada no Esquema 1, abaixo.E squema 1
Figure img0001
Como usadas em toda esta divulgação, impurezas e pureza de compostos são relatadas como uma percentagem (%). Salvo indicação em contrário para casos específicos, esta percentagem pode ser avaliada com base no peso da amostra ou composição (por exemplo, uma % em peso), ou com base em uma razão molar. Razões molares (por exemplo, percentagens molares) podem ser medidas utilizando estas técnicas cromatográficas, tal como cromatografia de alta pressão/alto desempenho (HPLC), cromatografia gasosa (GC) ou eletroforese capilar (CE) . Razões molares são razões moleculares do composto especificado para os compostos totais presentes. O bromobenzeno de preferência é monobromobenzeno puro. O bromobenzeno de preferência é livre de 1,4-dibromobenzeno. O bromobenzeno de preferência é livre de todos os dibromobenzenos (isto é, 1,2-dibromobenzeno, 1,3-dibromobenzeno e 1,4- dibromobenzeno). O bromobenzeno de preferência é livre de tribromobenzenos (isto é, 1,2,3-tribromobenzeno, 1,2,4- tribromobenzeno e 1,3,5-tribromobenzeno) . O bromobenzeno de preferência é livre de tetrabromobenzenos (isto é, 1,2,3,4- tetrabromobenzeno, 1,2,3,5-tetraclorobenzeno e 1,2,4,5- tetrabromobenzeno). O bromobenzeno de preferência é livre de pentabromobenzeno e hexabromobenzeno. O solvente orgânico da reação de acoplamento pode ser qualquer solvente orgânico compatível, tal como um solvente polar aprótico. Exemplos não limitantes incluem tetraidrofurano, éter dietilico, dimetil formamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, dimetilsulfóxido, sulfolano e suas misturas. Em uma modalidade preferida especifica, o solvente orgânico compreende dimetil formamida. A escolha do solvente adequado pode depender da temperatura à qual a reação é executada. Um solvente tendo um ponto de ebulição acima ou em torno daquele da temperatura de reação é preferido.
A reação pode ser executada a temperaturas elevadas. Uma temperatura elevada é qualquer temperatura acima da temperatura ambiente (cerca de 25°C) e pode ser de pelo menos cerca de 50°C, pelo menos cerca de 70°C, pelo menos cerca de 75°C, pelo menos cerca de 80°C, pelo menos cerca de 85°C, pelo menos cerca de 90°C, pelo menos cerca de 95°C, pelo menos cerca de 100°C, pelo menos cerca de 105°C, pelo menos cerca de 110°C, pelo menos cerca de 115°C, pelo menos cerca de 120°C, pelo menos cerca de 125°C, pelo menos cerca de 130°C ou pelo menos cerca de 135°C, por exemplo.
A reação pode ser realizada na presença de uma base. Em alguns casos, a base pode ser uma base inorgânica. Bases inorgânicas incluem, mas não estão limitadas a, hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e suas misturas. Em uma modalidade, a base compreende carbonato de potássio. Mediante formação da pirfenidona da reação de acoplamento, a pirfenidona opcionalmente pode ser lavada com uma solução salina. Esta etapa de lavagem pode remover sais utilizados ou formados durante a reação de acoplamento. Uma solução salina pode ser uma solução de cloreto de sódio, por exemplo, uma solução saturada de salmoura. Uma solução de cloreto de sódio de alta concentração fornece baixa perda de rendimento de pirfenidona na camada aquosa, mas uma solução de cloreto de sódio de baixa concentração fornece melhor compatibilidade com dimetil formamida. Assim, uma concentração de solução de cloreto de sódio ideal é alta o suficiente para minimizar a perda de pirfenidona da camada aquosa, mas baixa o suficiente para permitir uma quantidade máxima de dimetil formamida na camada aquosa. Assim, em algumas modalidades, a solução de cloreto de sódio está em uma faixa de cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso de cloreto de sódio, com base no peso da solução.
A pirfenidona pode adicionalmente ou alternativamente ser extraida com um solvente orgânico para remover impurezas, tal como solvente orgânico residual, da reação de acoplamento (por exemplo, dimetil formamida). Exemplos de um solvente orgânico de extração incluem, mas não estão limitados a, tolueno, éter dietilico, tetraidrofurano, cloreto de metileno e suas misturas. Em uma modalidade especifica, a pirfenidona é extraida com tolueno. A extração com tolueno pode permitir que dimetil formamida residual permaneça na camada aquosa.
A pirfenidona pode ser precipitada para formar uma forma mais purificada de pirfenidona. A pirfenidona bruta pode ser dissolvida em uma quantidade minima de tolueno e heptanos e aquecida até, por exemplo, cerca de 50°C a cerca de 100°C. A solução é lentamente resfriada até cerca de-5°C a cerca de 5°C para permitir precipitação da pirfenidona. O precipitado de pirfenidona sólida resultante pode ser recolhido através de filtragem e secado.
A pirfenidona pode adicionalmente ou alternativamente ser cristalizada para formar uma pirfenidona mais purificada. Para cristalização, a pirfenidona pode ser dissolvida ou parcialmente dissolvida em uma solução acidica a uma temperatura elevada, tal como pelo menos cerca de 35°C, pelo menos cerca de 40°C ou cerca de 40°C a cerca de 50°C. A solução acidica pode compreender qualquer ácido inorgânico ou orgânico compatível. A solução acidica de preferência compreende um ácido inorgânico. Exemplos não limitantes de ácidos inorgânicos contemplados incluem ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e suas misturas. Em uma modalidade especifica, a solução acidica compreende ácido clorídrico.
A solução de pirfenidona acidica resultante pode, então, ser tratada com adição de uma solução básica até que o pH da solução de pirfenidona seja de pelo menos cerca de 11. A solução básica pode compreender qualquer base compatível inorgânica ou orgânica. A solução básica de preferência é uma base inorgânica. Exemplos não limitantes de bases inorgânicas contempladas incluem hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e suas misturas. Em uma modalidade especifica, a solução básica compreende hidróxido de sódio.
A solução de pirfenidona básica pode, então, ser resfriada lentamente até menos de cerca de 10°C, ou cerca de 0°C a cerca de 9°C. A pirfenidona cristalizada resultante pode, então, ser recolhida através de filtragem e secada.
Para pirfenidona usada em ensaios clínicos e como um API, é importante que os niveis de solventes de traços sejam minimizados, por exemplo, por requisitos normativos. Assim, em um aspecto, a pirfenidona é essencialmente livre de ou livre de acetato de etila ou butanol, por exemplo, por ter sido preparada sem o uso de acetato de etila e/ou butanol em qualquer etapa. Em alguns casos, a pirfenidona tem menos de cerca de 30 ppm de tolueno, heptanos ou ambos e, de preferência, tem menos de cerca de 20 ppm de tolueno, heptanos ou ambos. A pirfenidona preparada tem uma pureza de pelo menos 98% em peso ou razão molar e pode ter uma pureza de preferência de pelo menos 99% em peso ou razão molar ou pelo menos 99,5% em peso ou razão molar ou pelo menos de 99, 6% em peso ou razão molar, pelo menos de 99,7% em peso ou razão molar, pelo menos 99, 8% em peso ou razão molar, ou pelo menos 99, 9% em peso ou razão molar.
A pirfenidona de acordo com a divulgação neste documento preparada, por exemplo, usando um método divulgado neste documento, pode adicionalmente ou alternativamente ter menos de cerca de 0,1% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,05% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,04% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,03% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0, 02% em peso ou razão molar, ou menos de cerca de 0,Olí em peso ou razão molar de uma impureza de di(5- metil-2-piridinona)benzeno. Exemplos dessas impurezas de di(5- metil-2-piridinona)benzeno incluem um ou mais de
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A pirfenidona pode adicionalmente ou alternativamente ter menos de cerca de 0,1% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,05% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,04% empeso ou razão molar, menos de cerca de 0,03% em peso ou razãomolar, menos de cerca de 0,02% em peso ou razão molar, oumenos de cerca de 0,01% em peso ou razão molar de umaimpureza que tem um tempo de retenção relativo (RRT) de cerca de 1,95 em comparação com o tempo de retenção de pirfenidona, quando analisada por cromatografia liquida. A pirfenidona pode adicionalmente ou alternativamente ter menos de cerca de 0,1% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,05% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,04% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,03% em peso ou razão molar, menos de cerca de 0,02% em peso ou razão molar, ou menos de cerca de 0,01% em peso ou razão molar de uma impureza que tem um tempo de retenção relativo (RRT) de cerca de 1,24 em comparação com o tempo de retenção de pirfenidona, quando analisada por cromatografia liquida.
Um método exemplar para análise de cromatografia liquida (LC) de pirfenidona é usar um Cromatógrafo Liquido Hewlett- Packard 11000 equipado com um detector de UV operando em 220 nm e 310 nm e uma coluna ZORBAX SB-Aq C-18, 5,0 pm, 250 mm x 4,6 mm. As fases móveis são Fase Móvel A (MPA) (200 pL de ácido fosfórico em 1000 mL de água) e Fase Móvel B (MPB) (acetonitrila) que são bombeadas através da coluna a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min e temperatura de coluna de 35°C. A mistura de MPA e MPB era um perfil de gradiente ao longo do curso da passagem de 25 minutos, como a seguir:
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Composições Farmacêuticas
Embora seja possível para a pirfenidona descrita neste documento ser administrada sozinha, pode ser preferível formular a pirfenidona como composições farmacêuticas. Em particular, as composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir condições inflamatórias, por exemplo, condições associadas a atividade p38 ou atividade de citocina ou qualquer combinação das mesmas. Uma composição farmacêutica é qualquer composição que pode ser administrada in vitro ou in vivo ou ambos a um sujeito a fim de tratar ou amenizar uma condição. Em uma modalidade preferida, uma composição farmacêutica pode ser administrada in vivo. Um sujeito pode incluir uma ou mais células ou tecidos ou organismos. Um sujeito preferido é um mamífero. Um mamífero inclui qualquer mamífero, tal como a título de exemplo não limitante, gado, porcos, ovelhas, cabras, cavalos, camelos, búfalo, gatos, cães, ratos, camundongos e seres humanos. Um mamífero sujeito altamente preferido é um ser humano.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como transportadores, solventes, estabilizadores, adjuvantes, diluentes, etc., dependendo do modo particular de forma de administração e dosagem. As composições farmacêuticas geralmente deverão ser formuladas para atingir um pH fisiologicamente compatível e podem variar de um pH de cerca de 3 a um pH de cerca de 11, de preferência cerca de pH 3 a cerca de pH 7, dependendo da formulação e da rota de administração. Em modalidades alternativas, pode ser preferível que o pH seja ajustado para uma faixa de cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8. Mais particularmente, as composições farmacêuticas podem compreender uma quantidade terapeuticametne ou profilaticamente eficaz de pelo menos um composto conforme descrito neste documento, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Opcionalmente, as composições farmacêuticas podem incluir um segundo ingrediente ativo útil no tratamento ou na prevenção de infecção bacteriana (por exemplo, um conservante, tal como agentes antimicrobianos ou antibacterianos).
Formulações, por exemplo, para administração oral ou parenteral, são mais tipicamente sólidas, soluções líquidas, emulsões ou suspensões, enquanto formulações inaláveis para administração pulmonar são geralmente líquidos ou pós, com formulações em pó geralmente sendo preferidas. Uma composição farmacêutica preferida também pode ser formulada como um sólido liofilizado que é reconstituído com um solvente fisiologicamente compatível antes da administração. Composições farmacêuticas alternativas podem ser formuladas como xaropes, cremes, unguentos, comprimidos e semelhantes. O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a um excipiente para administração de um agente farmacêutico, tal como os compostos descritos neste documento. O termo se refere a qualquer excipiente farmacêutico que pode ser administrado sem toxicidade indevida.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são determinados em parte pela composição particular sendo administrada, bem como pelo método particular usado para administrar a composição. Por conseguinte, existe uma grande variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Excipientes apropriados podem ser moléculas transportadoras que incluem macromoléculas grandes lentamente metabolizadas, tal como proteínas, polissacarídeos, ácidos poliláticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e partículas de vírus inativo. Outros excipientes exemplares incluem antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico), agentes quelantes (por exemplo, EDTA), carboidratos (por exemplo, dextrina, hidroxialquilcelulose e hidroxialquilmetilcelulose) , ácido esteárico, líquidos (por exemplo, óleos, água, salina, glicerol e/ou etanol) agentes umectantes ou emulsionantes, substâncias tamponadoras de pH e similares. Lipossomas também estão incluídos dentro da definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser formuladas em qualquer forma adequada para um método de administração pretendido. Quando se pretende o uso oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou em óleo, soluções não aquosas, pós ou grânulos dispersiveis (incluindo partículas ou nanoparticulas micronizadas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de coloração e agentes conservantes a fim de proporcionar uma preparação palatável.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para uso em conjunto com comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, tal como celuloses, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes desintegrantes, tal como povidona reticulada, amido de mais ou ácido alginico; agentes de ligação, tal como povidona, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, incluindo microencapsulação, para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrintestinal e, dessa forma, fornecer uma ação sustentada por um periodo mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como gliceril monoestearato ou gliceril distearato, sozinho ou com uma cera pode ser empregado como um revestimento ou como uma matriz.
Formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, celuloses, lactose, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com meio não aquoso ou de óleo, tal como glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite de oliva.
Em outra modalidade, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões compreendendo um composto das modalidades em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado para a fabricação de uma suspensão.
Em outra modalidade, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como pós e grânulos dispersiveis adequados para preparação de uma suspensão pela adição de excipientes apropriados.
Excipientes adequados para uso em conexão com suspensões incluem agentes de suspensão (por exemplo, sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acácia); agentes dispersantes ou umectantes (por exemplo, um fosfatideo que ocorre naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileneoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido hexitol (por exemplo, polioxietileno sorbitano monoleato); e agentes espessantes (por exemplo, carbômero, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico). As suspensões também podem conter um ou mais conservantes (por exemplo, ácido acético, metil ou n-propil p-hidróxi-benzoato); um ou mais agentes de coloração; um ou mais agentes flavorizantes; e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
As composições farmacêuticas também podem ser na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida ou uma mistura destes. Agentes emulsionantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tal como goma acácia e goma tragacanto; fosfatideos de ocorrência natural, tal como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, tal como sorbitano monoleato; e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como polioxietileno sorbitano monoleato. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tal como glicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um agente flavorizante ou um agente de coloração.
Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma emulsão aquosa injetável estéril ou suspensão oleaginosa. Esta emulsão ou suspensão pode ser formulada por uma pessoa de habilidade comum na arte usando esses agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão, incluindo esses mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxicos, tal como uma solução em 1,2-propano-diol.
A preparação injetável estéril também pode ser preparada como um pó liofilizado. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerideos sintéticos. Além disso, ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico) da mesma forma podem ser usados na preparação de inj etáveis.
Para obter uma forma de dose solúvel em água estável de uma composição farmacêutica, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito neste documento pode ser dissolvido em uma solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como solução 0,3 M de ácido succinico ou, de mais preferência, ácido citrico. Se não estiver disponível uma forma de sal solúvel, o composto pode ser dissolvido em um cossolvente adequado ou combinação de cossolventes. Exemplos de cossolventes adequados incluem álcool, propileno glicol, polietileno glicol 300, polissorbato 80, glicerina e similares em concentrações variando de cerca de 0 a cerca de 60% do volume total. Em uma modalidade, o composto ativo é dissolvido em DMSO e diluido com água.
A composição farmacêutica também pode ser na forma de uma solução de uma forma de sal do ingrediente ativo em um veiculo aquoso adequado, tal como água ou salina isotônica ou solução de dextrose. Também são contemplados compostos que foram modificados por substituições ou adições de metades químicas ou bioquímicas que os tornam mais adequados para liberação (por exemplo, aumentam solubilidade, bioatividade, palatabilidade, diminuem reações adversas, etc.), por exemplo, por esterificação, glicosilação, PEGilação, etc.
Em uma modalidade preferida, a pirfenidona descrita neste documento pode ser formulada para administração oral em uma formulação baseada em lipidios adequada para compostos de baixa solubilidade. Formulações baseadas em lipidios geralmente podem intensificar a biodisponibilidade oral desses compostos.
Como tal, uma composição farmacêutica preferencial compreende uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de pirfenidona descrita neste documento, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo em ácidos graxos de cadeia média e seus ésteres de propileno glicol (por exemplo, propileno glicol ésteres de ácidos graxos comestíveis, tal como ácidos graxos caprilico e cáprico) e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, tal como óleo de ricino hidrogenado polioxil 40.
Em uma modalidade preferida alternativa, ciclodextrinas podem ser adicionadas como intensificadores de solubilidade aquosos. Ciclodextrinas preferidas incluem derivados hidroxipropil, hidroxietil, glucosil, maltosil e maltotriosil de α, β e Y-cicl°dθxtrina. Um intensificador de solubilidade de ciclodextrina particularmente preferido é hidroxipropil-o- ciclodextrina (BPBC), que pode ser adicionado a qualquer uma das composições descritas acima para melhorar ainda mais as características de solubilidade aquosa dos compostos das modalidades. Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 0,1% a cerca de 20% de hidroxipropil-o-ciclodextrina, de mais preferência cerca de 1% a cerca de 15%; de hidroxipropil-o- ciclodextrina e ainda de mais preferência de cerca de 2,5% a cerca de 10% de hidroxipropil-o-ciclodextrina. A quantidade de intensificador de solubilidade empregada dependerá da quantidade do composto da invenção na composição.
Uma composição farmacêutica contém uma quantidade total do(s) ingrediente(s) ativo(s) suficiente para conseguir um efeito terapêutico pretendido quando usada com um regime de dosagem adequado. Mais especificamente, em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente eficaz. As quantidades totais de pirfenidona que podem ser combinadas com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem unitária variarão dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. De preferência, as composições são formuladas em vista dos regimes de dosagem contemplados, de modo que uma dose entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia de pirfenidona é administrada a um paciente recebendo as composições. A dose diária total pode ser fornecida em doses diárias divididas (por exemplo, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia) e administrada como formas de dosagem múltiplas contendo quantidades de dosagem subterapêuticas (por exemplo, 267 mg por forma de dosagem administrados como três formas de dosagem tomadas três vezes por dia para um total de nove formas de dosagem administradas, por exemplo, 2403 mg/dia de pirfenidona).
EXEMPLOS Acoplamento de Bromobenzeno e 5-Metil-2-piridona
5-Metil-2-piridona (1,0 equivalente), carbonato de potássio (1,2 equivalentes), óxido de cobre(I) (0,05 equivalentes), bromobenzeno (1,8 equivalentes, com uma pureza de pelo menos 98%, de preferência pelo menos 99% ou pelo menos 99,8%) e dimetil formamida (2,0 equivalentes de volume) foram carregados em um reator inerte. Esta mistura foi aquecida a 125°C por cerca de 18 horas. Uma amostra foi recolhida e analisada quanto a conclusão de reação. Se a conclusão da reação não foi satisfatória, a reação foi mantida a 125°C para um adicional de 2 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada a 25°C para formar uma pasta.
A pasta resultante foi filtrada em um filtro Nutsche a fim de eliminar sais. A torta de filtro foi lavada duas vezes com tolueno. O licor mãe e o licor de processo foram coletados no Vaso (A) . Uma solução de cloreto de sódio (15%) foi carregada na solução de produto. O pH foi ajustado para maior ou igual a 11,5 usando uma solução de hidróxido de sódio a 32%. A mistura foi, então, agitada. Após a agitação ser interrompida, a mistura foi deixada sedimentar por pelo menos 30 minutos para permitir que as duas fases se separassem. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com tolueno. A extração de tolueno foi adicionada à camada orgânica. Os orgânicos combinados foram, então, lavados com uma solução de cloreto de sódio a 15% e agitados por pelo menos 15 minutos. A agitação foi interrompida e as camadas foram deixadas sedimentar por pelo menos 30 minutos. A camada orgânica foi separada da camada aquosa e, então, tratada com carbono escoando-a por filtros Zeta Carbon por 2 horas a 20 a 25°C. A solução tratada com carbono foi, então, concentrada a vácuo para remover toda a água e grande parte do tolueno.
Heptanos, em seguida, foram adicionados à solução concentrada e ela foi aquecida a cerca de 80°C. A solução foi lentamente resfriada até cerca de 0°C durante pelo menos 7 horas. A pirfenidona precipitada da solução foi recolhida por filtração e secada usando um filtro/secador Nutsche. A torta de pirfenidona foi lavada duas vezes com uma mistura de tolueno e heptanos (a 0°C), em seguida, secada a vácuo a uma temperatura de cerca de 42 °C. A pirfenidona crua foi formada em cerca de 85% de rendimento.
Cristalização de Pirfenidona
Pirfenidona, uma solução de cloridrato a 32% e água deionizada foram carregados em um reator inerte. A mistura foi aquecida a cerca de 45°C e, então, uma solução de hidróxido de sódio a 32% foi titulada na mistura até que o pH fosse de pelo menos 11. A temperatura da mistura 6foi mantida a cerca de 45°C durante a titulação. Ao atingir o pH de pelo menos 11 a mistura foi, então, resfriada lentamente a 5°C durante o curso de pelo menos 2 horas. A pirfenidona cristalizada desta solução resfriada foi isolada em um filtro/secador Nutsche. A torta de pirfenidona foi lavada duas vezes com água deionizada (a 5°C). A pirfenidona foi, então, secada a vácuo no filtro/secador a uma temperatura de cerca de 45°C. A pirfenidona também foi moida por meio de um moinho de circuito fechado a fim de reduzir o tamanho de partícula a menos de 150 pm.
A pirfenidona resultante foi, então, analisada e os únicos solventes residuais observados foram tolueno e heptanos a cerca de 10 a 13 ppm. Nenhum acetato de etila ou butanol foi detectado na pirfenidona. A quantidade de bis-conjugado na pirfenidona purificada foi de 0,03% ou menos. Todas as impurezas da pirfenidona purificada foram menos de cerca de 0,05% .
A descrição acima é dada para a clareza de entendimento apenas e nenhuma limitação desnecessária deve ser entendida da mesma, pois modificações dentro do escopo da invenção podem ser aparentes para aqueles versados na técnica.
Em todo o relatório, onde métodos são descritos como incluindo etapas, componentes ou materiais, é contemplado que as composições podem também consistir essencialmente em, ou consistir em, qualquer combinação das etapas, componentes ou materiais recitados, salvo se descrito em contrário.
A prática de um método divulgado neste documento e das etapas individuais do mesmo pode ser executada manualmente e/ou com o auxilio de equipamentos eletrônicos. Embora processos tenham sido descritos com referência a modalidades particulares, uma pessoa versada na técnica prontamente apreciará que outras maneiras de realizar os atos associados com os métodos podem ser utilizadas. Por exemplo, a ordem de várias das etapas pode ser mudada sem se afastar do escopo ou espirito do método, a menos que descrito em contrário. Além disso, algumas das etapas individuais podem ser combinadas, omitidas ou ainda divididas em etapas adicionais.
Todas as patentes, publicações e referências citadas neste documento são por meio deste documento totalmente incorporadas por referência. Em caso de conflito entre a presente divulgação e as patentes, publicações e referências incorporadas, a presente divulgação deve controlar.

Claims (16)

1. Método para sintetizar pirfenidona, caracterizado pelo fato de que compreende: misturar bromobenzeno, 5-metil-2-piridona, óxido cuproso e um solvente orgânico em condições suficientes para formar pirfenidona, em que o bromobenzeno compreende menos de 0,15% em peso ou razão molar de dibromobenzeno.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que ainda compreende lavar a pirfenidona com uma solução salina.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que compreende ainda extrair a pirfenidona com um solvente orgânico de extração.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que a mistura é executada a temperaturas elevadas.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que ainda compreende misturar uma base com o bromobenzeno, 5-metil-2- piridona, óxido cuproso e solvente orgânico.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que a base é uma base inorgânica.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de que o solvente orgânico compreende dimetil formamida.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que ainda compreende cristalizar a pirfenidona de uma mistura de solvente compreendendo heptanos e tolueno para formar pirfenidona purificada.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que ainda compreende recristalizar a pirfenidona purificada dissolvendo pelo menos uma porção da pirfenidona purificada em uma solução aquosa acidica, opcionalmente compreendendo ácido clorídrico, a uma temperatura de pelo menos 35 °C, para formar uma solução de pirfenidona; adicionando uma solução básica, opcionalmente compreendendo hidróxido de sódio, à solução de pirfenidona até que o pH seja de pelo menos 11; e resfriando a solução de pirfenidona básica a uma temperatura abaixo de 20°C, opcionalmente abaixo de 10 °C, para formar pirfenidona recristalizada.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que compreende realizar a purificação na ausência de acetato de etila e butanol.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizadopelo fato de que o bromobenzeno compreende menos de 0,1% em peso ou razão molar de dibromobenzeno.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o bromobenzeno compreende menos de 0,05% em peso ou razão molar de dibromobenzeno.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizadopelo fato de que ainda compreende a formulação da pirfenidona em uma composição farmacêutica por combiná-la com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de um sólido, solução liquida, emulsão, suspensão, pó, xarope, elixir, creme, unguento, comprimido, cápsula, trocisco, losango ou grânulo.
15. Método de acordo com a reivindicação 13,caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a composição farmacêutica 10 está na forma de um grânulo, cápsula ou comprimido.
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