ES2886152T3 - Un procedimiento mejorado para la preparación de pirfenidona - Google Patents

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ES2886152T3 ES18185608T ES18185608T ES2886152T3 ES 2886152 T3 ES2886152 T3 ES 2886152T3 ES 18185608 T ES18185608 T ES 18185608T ES 18185608 T ES18185608 T ES 18185608T ES 2886152 T3 ES2886152 T3 ES 2886152T3
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Venkata Pramod Kumar Mandadapu
Tirumala Rao Galla
Jagadeeswara Rao Dadi
Ravindra Babu Bollu
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Abstract

Un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene un tamaño de partícula D90 superior a 500 μm antes de la reducción del tamaño de partícula mediante molienda húmeda.

Description

DESCRIPCIÓN
Un procedimiento mejorado para la preparación de pirfenidona
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a procedimientos para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona mediante técnicas de molienda húmeda.
Antecedentes de la invención
La pirfenidona es un fármaco antifibrótico para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Actúa reduciendo la fibrosis pulmonar mediante la regulación a la baja de la producción de factores de crecimiento y procolágenos I y II. La pirfenidona fue aprobada por la USFDA como oral / cápsula y oral / tableta para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. La pirfenidona se conoce químicamente como 5-metil-1 -fenil-2-1 (H)-piridona y está representada por la siguiente fórmula estructural (I):
Figure imgf000002_0001
Fórmula (I)
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad rara de etiología desconocida que es MVS: una enfermedad que se caracteriza por una fibrosis progresiva del intersticio del pulmón, que conduce a una disminución del volumen pulmonar y a una insuficiencia pulmonar progresiva.
El procedimiento para la preparación de pirfenidona se describió por primera vez en US3839346 ("la patente '346"). El procedimiento descrito implica la reacción de 5-metil-2-(1H)-piridona con yodobenceno en presencia de carbonato de potasio anhidro y polvo de cobre precipitado con zinc para obtener pirfenidona. Además, esta patente no dice nada sobre el tamaño de partícula de la pirfenidona obtenida.
La Patente US N.° 8519140 ("la patente '140") describió un procedimiento mejorado para la preparación de pirfenidona y la pirfenidona obtenida se molió a través de un molino de bucle para reducir el tamaño de partícula a menos de 150 pm. La solicitud PCT WO2017/122139 ("la solicitud '139") divulgó la preparación de pirfenidona con un tamaño de partícula de D9050-100 pm mediante técnica disolvente y antidisolvente.
En la industria farmacéutica, la caracterización de partículas de materiales en polvo se ha convertido en uno de los aspectos cruciales en el desarrollo de productos farmacéuticos y el control de calidad de las formas sólidas de dosificación oral. La distribución del tamaño de partícula (PSD) de la sustancia farmacológica puede tener efectos significativos sobre el rendimiento del producto farmacológico final (p. ej., disolución, biodisponibilidad, uniformidad del contenido, estabilidad, etc.). Además, las PSD tanto de la sustancia farmacéutica como de los excipientes pueden afectar la capacidad de fabricación del medicamento (por ejemplo, fluidez, uniformidad de la mezcla, compactabilidad, etc.), lo que, en última instancia, puede afectar la seguridad, la eficacia y la calidad del producto farmacológico. Las PSD de polvos farmacéuticos tienen una profunda influencia en casi todas las etapas de los procedimientos de fabricación de formas sólidas de dosificación oral, incluido el premezclado/mezclado, la granulación, el secado, la molienda, la mezcla, el recubrimiento, la encapsulación y la compresión. Por lo tanto, el impacto de los tamaños de partícula de los polvos farmacéuticos sobre la capacidad de fabricación y el rendimiento de los medicamentos debe evaluarse en diferentes fases de desarrollo farmacéutico para cada aplicación de fármacos específicos.
Los presentes inventores han descubierto que mediante la realización de estudios de seguridad, la pirfenidona es un polvo explosivo, sensible a los golpes y que tiene una energía de ignición mínima muy baja. Con base en los estudios, se observó que la pirfenidona es de la clase St2H (naturaleza de explosión violenta) con chispas y humos y con una energía de ignición mínima muy baja de 1,7mJ, lo que indica que el material puede encenderse incluso con una energía de ignición baja.
El procedimiento de reducción del tamaño de partículas descrito en la patente '140 implica una técnica de molino de bucle. Un molino de bucle muele materiales mediante el uso de un chorro de alta velocidad de aire comprimido o gas inerte en estado se
reducción del tamaño de partículas del molino de bucle siempre genera partículas energéticas que generan energía térmica que generalmente conduce a explosiones o quemaduras.
Sobre la base de estos estudios, los inventores se han dado cuenta de que la técnica de molienda en seco conocida no es una selección adecuada para un material que tiene los inconvenientes mencionados anteriormente, por ejemplo, la pirfenidona para evitar la explosión debido a la disipación de la carga estática (Hammer Milling and Jet Milling Fundamentáis Gary Liu, P. E. junio 2017).
Por tanto, existe una necesidad en la técnica de desarrollar una técnica alternativa de reducción del tamaño de partícula, que sea adecuada para materiales sensibles que tienen una naturaleza de polvo explosivo, sensible a los golpes y de baja energía de ignición. Por lo tanto, la presente invención proporciona técnicas de molienda alternativas para superar los inconvenientes antes mencionados. Más específicamente, la presente invención proporciona técnicas de molienda húmeda como molino coloidal, ultrasonicación y técnicas de homogeneización de alta velocidad para reducir la distribución del tamaño de partículas de pirfenidona por debajo de aproximadamente 500 pm.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona técnicas de molienda húmeda para la reducción del tamaño de partículas, que son adecuadas para materiales sensibles que tienen propiedades como polvo explosivo, sensible a los golpes y baja energía de ignición. Específicamente, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante técnicas de molienda húmeda, como se define en las reivindicaciones adjuntas. Más específicamente, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona por debajo de aproximadamente 500pm mediante técnicas de molienda húmeda, procedimiento que evita los inconvenientes mencionados anteriormente asociados con las técnicas conocidas de molienda en seco.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500pm, mediante molienda húmeda.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partículas por encima de aproximadamente 500pm, mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partículas por encima de aproximadamente 500pm, mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500pm, mediante molienda húmeda; que comprende: mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500pm en agua durante un período de tiempo suficiente y recuperar la pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula por debajo de 500pm.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500pm, mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado; que comprende: mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500pm en agua durante un período de tiempo suficiente y recuperar la pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula por debajo de 500pm; donde el aparato adecuado se selecciona entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda usando un molino coloidal.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda usando un molino coloidal en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda usando un molino coloidal.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda usando un molino coloidal en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda; que comprende:
a) mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500gm con agua,
b) hacer circular la mezcla de la etapa a) en un molino coloidal, y
c) recuperar la pirfenidona.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda usando un ultrasonicador.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda usando un ultrasonicador en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda; que comprende:
a) mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500gm con agua,
b) sonicar la mezcla de la etapa a) en un ultrasonicador, y
c) recuperar la pirfenidona.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda usando un homogeneizador de alta velocidad.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partículas por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda usando un homogeneizador de alta velocidad en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500 \ mu m, mediante molienda húmeda; que comprende:
a) mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500gm con agua en un homogeneizador de alta velocidad,
b) agitando la mezcla de la etapa a), y
c) recuperar la pirfenidona.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado; que comprende: mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500gm en agua durante un período de tiempo suficiente y recuperar la pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 10 gm e inferior a aproximadamente 500 gm; donde el aparato adecuado se selecciona entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda; que comprende:
a) mezclar pirfenidona con una distribución de tamaño de partícula superior a 500 gm con agua,
b) hacer circular la mezcla de la etapa a) en un molino coloidal, y
c) recuperar la pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula por encima de aproximadamente 10pm y por debajo de aproximadamente 500 pm.
Además, un procedimiento para preparar pirfenidona que tiene un tamaño de partícula D90 superior a 500 micrones, preferiblemente de 1000 a 3500 pm, más preferiblemente de 2000 a 3000 micrones, que comprende:
a) disolver pirfenidona en un disolvente orgánico a temperaturas más altas, preferiblemente a una temperatura de 40 °C al punto de ebullición del disolvente orgánico, y
b) enfriar la solución obtenida en la etapa (a) por debajo de 30 °C,
se reivindica.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende pirfenidona preparada mediante el procedimiento de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona técnicas de molienda húmeda para la reducción del tamaño de partículas, que son adecuadas para materiales sensibles que tienen propiedades como polvo explosivo, sensible a los golpes y baja energía de ignición. Específicamente, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona mediante técnicas de molienda húmeda. Más específicamente, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona por debajo de aproximadamente 500pm mediante técnicas de molienda húmeda, procedimiento que evita los inconvenientes mencionados anteriormente asociados con las técnicas conocidas de molienda en seco.
Los procedimientos de molienda conocidos implican la molienda en seco de pirfenidona mediante el procedimiento de molienda en bucle. El molino de bucle muele materiales mediante el uso de un chorro de alta velocidad de aire comprimido o gas inerte en estado se
utilizado en la reducción del tamaño de partícula del molino de bucle siempre genera una partícula energética que genera energía térmica que generalmente conduce a explosiones o quemaduras. El presente procedimiento de molienda implica la molienda de pirfenidona en medio húmedo preferiblemente en medio acuoso, donde la energía térmica generada por las partículas energéticas es absorbida por la humedad en las superficies de las partículas y evitando así la explosión o quemadura causada por puntos calientes localizados. Por lo tanto, el procedimiento es más seguro que los procedimientos de molienda en seco, particularmente en las operaciones a escala comercial.
Como se emplea en esta memoria, el término "distribución del tamaño de partícula" se expresa en términos de D90, D50 y D10, que corresponde al diámetro del 90 por ciento en volumen de las partículas, están presentes el 50 por ciento en volumen de las partículas y el 10 por ciento en volumen de las partículas, respectivamente.
Como se emplea en esta memoria, el término "recuperar" se refiere a un procedimiento de obtención de pirfenidona por medio de filtración, decantación, extracción, destilación, evaporación, centrifugación o una combinación de los mismos. Como se emplea en esta memoria, el término "mezclar" se refiere a suspender pirfenidona en un medio.
Como se emplea en esta memoria, el término "aproximadamente" se refiere a una variación del 10% de los valores indicados, o en el caso de un intervalo de valores, significa una variación del 10% de los límites superior e inferior de dichos intervalos.
Como se emplea en esta memoria, el material de partida pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500pm se puede obtener a partir de cualquier procedimiento conocido en la técnica; preferiblemente, el material de partida utilizado aquí se obtiene a partir de los ejemplos de referencia 4 y 5.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona mediante molienda húmeda en agua usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partículas por encima de aproximadamente 500pm, mediante molienda húmeda usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
Molino coloide:
En una realización específica, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona mediante molienda húmeda usando un molino coloidal.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante molienda húmeda usando un molino coloidal en agua.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda usando un molino coloidal.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda; que comprende:
a) mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500 gm con agua,
b) hacer circular la mezcla de la etapa a) en un molino coloidal, y
c) recuperar la pirfenidona.
El molino coloidal es una máquina utilizada en el procedimiento de molienda de partículas sólidas para reducir el tamaño de las partículas o hacer homogeneización de las partículas sólidas presentes en suspensión o emulsión. El instrumento de molienda coloidal y el procedimiento de molienda para el uso de productos farmacéuticos se conocen en la técnica; por ejemplo, el instrumento molino coloidal usado en la presente invención tiene la siguiente identificación: molino coloidal/IKA MK 2000/05 o cualquier instrumento de molino coloidal equivalente puede usarse siempre que se produzca pirfenidona con el tamaño de partícula requerido durante el procedimiento de la invención.
La pirfenidona de entrada puede ser cualquier pirfenidona cristalina u otra forma de pirfenidona con cualquier tamaño de partícula preferiblemente superior a aproximadamente 500 gm, incluidos varios solvatos, hidratos, sales y cocristales siempre que se produzca pirfenidona con el tamaño de partícula requerido durante el procedimiento de la invención u obtención de pirfenidona como suspensión existente de una etapa de procesamiento anterior.
El procedimiento de la etapa a) antes mencionado implica mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500 gm con agua. Luego, la mezcla resultante de la etapa a) se hace circular en un molino coloidal. La temperatura de circulación debe ser suficiente para formar el tamaño de partícula requerido. Normalmente, la temperatura de circulación puede ser de aproximadamente 5°C a aproximadamente 65°C; preferiblemente de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C.
La reducción del tamaño de partícula de la invención depende del número de revoluciones por minuto (rpm) del molino coloidal y de la duración de la circulación de la suspensión de reacción. Las rpm y el tiempo de circulación no se limitan particularmente a valores específicos, pero se puede emplear un ejemplo de los mismos en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 10000 rpm durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas; preferiblemente de aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 rpm durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Después de alcanzar el tamaño de partícula requerido, preferiblemente por debajo de 500 gm, el producto resultante puede recuperarse mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, decantación, filtración y similares; preferiblemente por filtración. Opcionalmente, antes de la recuperación del producto, se puede dejar enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 0°C a aproximadamente 15°C y agitar durante aproximadamente 30 min a 10 horas a la misma temperatura. El producto resultante se puede secar usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica a una temperatura que varía de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 75 °C durante un período de 2 horas a 10 horas. Preferiblemente, el secado se lleva a cabo de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 °C durante un período de 4 horas a 6 horas.
Las partículas de pirfenidona obtenidas mediante el procedimiento de reducción utilizando un molino coloidal tienen una distribución de partículas de aproximadamente D10 menos de 50 gm, preferiblemente menos de 20 gm; D50 menos de 100 gm, preferiblemente 50 gm; D90 menos de 200 gm, preferiblemente 100 gm.
Ultrasonicación:
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula superior a aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda usando un ultrasonicador.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda usando un ultrasonicador en agua.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500gm, mediante molienda húmeda; que comprende:
a) mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500gm con agua,
b) sonicar la mezcla de la etapa a) en un ultrasonicador, y
c) recuperar la pirfenidona.
La ultrasonicación es un medio eficaz para la molienda húmeda y micromolienda de partículas. En particular para la fabricación de suspensiones de tamaño superfino, la ultrasonicación tiene muchas ventajas, en comparación con los equipos de reducción de tamaño comunes, tales como: molinos de bolas, molinos de perlas, molinos de discos o molinos de chorro. La ultrasonicación permite el procesamiento de suspensiones de alta concentración y alta viscosidad, reduciendo así el volumen a procesar. Las ondas ultrasónicas no permiten que se formen aglomerados como se observa durante el procedimiento de cristalización convencional. En consecuencia, la sonicación es un procedimiento seguro que permite aumentar fácilmente en función de una potencia constante por unidad de volumen.
La pirfenidona de entrada puede ser cualquier pirfenidona cristalina u otra forma de pirfenidona con cualquier tamaño de partícula preferiblemente superior a aproximadamente 500gm, incluidos varios solvatos, hidratos, sales y cocristales siempre que se produzca pirfenidona con el tamaño de partícula requerido durante el procedimiento de la invención o la obtención de pirfenidona. como suspensión existente de una etapa de procesamiento anterior.
La etapa de mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500 gm con agua se coloca en un ultrasonicador y se somete a sonicación durante un período de tiempo suficiente. La temperatura del ultrasonicador debe ser suficiente para formar el tamaño de partícula requerido. Normalmente, la temperatura de sonicación puede ser de aproximadamente 5°C a aproximadamente 65°C durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10 horas. Preferiblemente, la temperatura de sonicación es de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas.
Después de alcanzar el tamaño de partícula requerido, preferiblemente por debajo de 500 gm, el producto resultante puede recuperarse mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, decantación, filtración y similares; preferiblemente por filtración. Opcionalmente, antes de la recuperación del producto, se puede dejar enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 0°C a aproximadamente 15°C y agitar durante aproximadamente 30 min a 10 horas a la misma temperatura. El producto resultante se puede secar usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica a una temperatura que varía de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 75°C durante un período de 2 horas a 10 horas. Preferiblemente, el secado se lleva a cabo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C durante un período de 4 horas a 6 horas.
Las partículas de pirfenidona obtenidas por el procedimiento de reducción después de la ultrasonicación tienen una distribución de partículas de aproximadamente D10 menos de 50 gm, preferiblemente menos de 30 gm; D50 menos de 150gm, preferiblemente 100 gm; D90 menos de 300 gm, preferiblemente 250 gm.
Homogeneizador de alta velocidad:
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partículas de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partículas por encima de aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda usando un homogeneizador de alta velocidad.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula superior a aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda usando un homogeneizador de alta velocidad en agua.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene una distribución del tamaño de partícula por encima de aproximadamente 500 gm, mediante molienda húmeda; que comprende:
a) mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500 gm con agua en un homogeneizador de alta velocidad,
b) agitar la mezcla de la etapa a), y
c) recuperar la pirfenidona.
La pirfenidona de entrada puede ser cualquier pirfenidona cristalina u otra forma de pirfenidona con cualquier tamaño de partícula preferiblemente superior a aproximadamente 500pm, incluidos varios solvatos, hidratos, sales y cocristales siempre que se produzca pirfenidona con el tamaño de partícula requerido durante el procedimiento de la invención o la obtención de pirfenidona como suspensión existente de una etapa de procesamiento anterior.
La etapa de mezclar pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula superior a aproximadamente 500 pm con agua se coloca en un homogeneizador de alta velocidad y se agita durante un período de tiempo suficiente. La temperatura del homogeneizador de alta velocidad debe ser suficiente para formar el tamaño de partícula requerido. Normalmente, la temperatura de agitación puede ser de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 65 °C durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10 horas. Preferiblemente, la temperatura de agitación es de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas.
La velocidad de agitación de la mezcla de reacción no está particularmente limitada, pero puede emplearse en el intervalo de 500-10000 rondas por minuto, preferiblemente 1000-7000 rondas por minuto.
Después de alcanzar el tamaño de partícula requerido, preferiblemente por debajo de 500 pm, el producto resultante puede recuperarse mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, decantación, filtración y similares; preferiblemente por filtración. Opcionalmente, antes de la recuperación del producto, se puede dejar enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 0°C a aproximadamente 15°C y agitar durante aproximadamente 30 min a 10 horas a la misma temperatura. El producto resultante se puede secar usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica a una temperatura que varía de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 75 °C durante un período de 2 horas a 10 horas. Preferiblemente, el secado se lleva a cabo de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 °C durante un período de 4 horas a 6 horas.
El producto resultante se puede secar adicionalmente usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica a una temperatura que varía de aproximadamente 40°C a aproximadamente 75°C durante un período de 2 horas a 10 horas. Preferiblemente, el secado se lleva a cabo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C durante un período de 4 horas a 6 horas.
Las partículas de pirfenidona obtenidas por el procedimiento de reducción después del homogeneizador de alta velocidad tienen una distribución de partículas de aproximadamente D10 menos de 50 pm, preferiblemente menos de 30 pm; D50 menos de 150 pm, preferiblemente 100 pm; D90 menos de 300 pm, preferiblemente 250 pm.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende pirfenidona preparada mediante los procedimientos de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tal composición farmacéutica se puede administrar a un paciente mamífero en cualquier forma de dosificación, por ejemplo, sólida, líquida, en polvo, solución inyectable, etc.
La distribución del tamaño de partícula de pirfenidona se mide utilizando: Modelo de instrumento: Malvern; Mastersizer 3000; índice de refracción de partículas de la muestra: 1,700; Absorción: 0,01 y modelo de análisis: propósito general, sensibilidad normal, partículas no esféricas.
La pirfenidona que tiene un tamaño de partícula D90 superior a 500 micrones, que puede usarse en el procedimiento de reducción del tamaño de partícula de la presente invención, puede obtenerse disolviendo pirfenidona en un disolvente orgánico a temperaturas más altas, preferiblemente a una temperatura de 40 °C al punto de ebullición del disolvente orgánico y enfriar la solución obtenida por debajo de 30 °C. El producto cristalizado se separa finalmente por filtración.
Ejemplos del disolvente orgánico incluyen ésteres de ácido carboxílico, como acetato de isopropilo, acetato de metilo y acetato de etilo, alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol y n-propanol, cetonas, como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, éteres, tales como metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dimetil éter, diisopropil éter y 1,4-dioxano, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente orgánico es un C1-4-acetato de alquilo, lo más preferiblemente acetato de etilo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran realizaciones específicas de la presente invención.
Ejemplo 1:
Reducción del tamaño de partícula de pirfenidona usando molino coloidal (IKA MK 2000/05)
Pirfenidona (distribución del tamaño de partícula: D10: 1330 pm; D50 : 1950 pm y D90 : 2840 pm) y agua (3 vol) se cargaron en un molino coloidal IKA a una temperatura de 25°C a 35°C y se hizo circular la masa de reacción a una temperatura de 25 °C a 35 °C hasta que se obtuvo el tamaño de partícula requerido. Se controló la distribución del tamaño de partícula de la muestra con diferentes intervalos de tiempo recogiendo la muestra de la masa de reacción. Después de lograr el tamaño de partícula requerido, se agitó la mezcla de reacción durante 30-60 min a 25°C a 35°C.
Además, se dejó enfriar la temperatura de la mezcla de reacción de 02C a 52C y se agitó durante 2-3 horas a la misma temperatura. Se filtró el sólido y se lavó con la torta húmeda con agua helada (0,5 vol), se secó el sólido en un horno al vacío a 60 °C durante 4-6 horas.
Los siguientes ejemplos se realizaron utilizando el procedimiento descrito anteriormente con diferentes tiempos de circulación y diferentes rpm y los resultados obtenidos se tabulan a continuación:
Tabla 1:
Figure imgf000009_0001
Ejemplo-2:
Reducción del tamaño de partícula de pirfenidona usando un homogeneizador de alta velocidad (Silverson L5MA Lab Mixer)
Agua (300 ml) y Pirfenidona (100gr; Distribución del tamaño de partícula: D10: 1330 gm; D50: 1950 gm y D90 : 2840 gm) en el recipiente de reacción a una temperatura de 25°C a 35°C y se colocó un agitador/homogeneizador de alta velocidad en la masa de reacción hasta que se obtuvo el tamaño de partícula requerido a una temperatura de 25 °C a 35°C. Se controló la distribución del tamaño de partícula de la muestra con diferentes intervalos de tiempo recogiendo la muestra de la masa de reacción. Después de lograr el tamaño de partícula requerido, se agitó la mezcla de reacción durante 30-60 min a 25°C a 35°C. Además, se dejó enfriar la temperatura de la mezcla de reacción de 0°C a 5°C y se agitó durante 2-3 horas a la misma temperatura. Se filtró el sólido y se lavó con la torta húmeda con agua fría (100 ml), se secó el sólido en un horno al vacío a 60°C durante 4-6 horas.
Los siguientes ejemplos se realizaron usando el procedimiento descrito anteriormente con diferentes rpm y tiempo; los resultados obtenidos se tabulan a continuación:
Tabla 2:
Figure imgf000010_0001
Ejemplo-3:
Reducción del tamaño de partícula de pirfenidona mediante ultrasonidos por sonoprocesador (RTUL 10SP-20-3000-SD)
Agua (300 ml) y Pirfenidona (200gr; Distribución del tamaño de partícula: D10: 1330 gm; D50: 1950 gm y D90 : 2840 gm) en el recipiente de reacción a una temperatura de 25 °C a 35 °C y se colocó sonoprocessor en la masa de reacción hasta que se obtuvo el tamaño de partícula requerido a una temperatura de 25°C a 35°C. Se controló la distribución del tamaño de partícula de la muestra con diferentes intervalos de tiempo recogiendo la muestra de la masa de reacción. Después de lograr el tamaño de partícula requerido, se agitó la mezcla de reacción durante 30-60 min a 25 °C a 35 °C. Además, se dejó enfriar la temperatura de la mezcla de reacción de 0°C a 5°C y se agitó durante 2-3 horas a la misma temperatura. Se filtró el sólido y se lavó la torta húmeda con agua fría (100 ml), se secó el sólido en un horno al vacío a 60°C durante 4-6 horas.
Los siguientes ejemplos se realizaron usando el procedimiento descrito anteriormente con diferentes rpm y tiempo; los resultados obtenidos se tabulan a continuación:
Tabla 3:
Figure imgf000010_0002
Ejemplo de referencia 1:
Ensayo de explosión de polvo por un aparato de Hartmann modificado:
Este ensayo se realizó en base a los procedimientos de VDI 2263, Parte 1 (Sección 2.1.1), "Fuegos de polvo y explosiones de polvo; peligros, evaluación, medidas de protección", utilizando un aparato de Hartmann modificado. La pirfenidona se secó a 50°C al vacío, se tamizó a través de un tamiz de 63g. Se cargó una cantidad pesada de producto en un tubo de Hartmann modificado de 1,2 litros de volumen. El producto se convirtió en una nube de polvo en un tubo cilíndrico de vidrio con aire comprimido y se utilizaron electrodos con chispa continua como fuente de ignición para encender la nube de polvo. Según el polvo, el fuego o la extensión de la abertura de la cubierta con bisagras, se asignan 0, 1 o 2.
Figure imgf000010_0003
Los resultados obtenidos se tabulan:
Figure imgf000011_0001
Ejemplo de Referencia 2:
Ensayo sensible a golpes mediante ensayo de caída de martillo:
Este ensayo se realizó mediante el procedimiento Lutoif / ESCIS utilizando la caída de martillo MP03 de SWISSI Process Safety GmbH. El martillo (peso 5 kg) se levantó y se fijó a una altura de 80 cm. Se colocó una cápsula de pirfenidona en la parte inferior del sello. El sello superior se colocó en la muestra. El martillo se soltó usando la palanca de liberación. Resultado: Se observó detonación (chispa y/o humo/ vapores).
Ejemplo de Referencia 3:
Ensayo de Energía Mínima de Ignición por MIKE3:
Este ensayo se realizó según el procedimiento de ensayo internacional VDI 2263 parte 1.2.5 utilizando MIKE3. La pirfenidona se secó a 50°C al vacío, se tamizó a través de un tamiz de 63p. El producto se convirtió en una nube de polvo en un tubo cilíndrico de vidrio con aire comprimido. La chispa de encendido se proporcionó con un conjunto de electrodos móviles a diferentes niveles de energía desde 1 mJ hasta 1000 mJ. Se determinó la energía suficiente para encender el polvo bajo ignición. Esta energía de ignición se redujo sucesivamente a la mitad con la variación de la concentración de polvo y el tiempo de retardo de la ignición en una serie de ensayos hasta que no se produjese ignición en al menos 10 experimentos sucesivos. La energía de ignición mínima MIE se encuentra entre el valor de energía más bajo donde se produjo la ignición y el valor de energía donde no se observó ignición durante 10 experimentos sucesivos. Las recomendaciones para interpretar los resultados de MIE se basan en los niveles de energía disponibles en el aparato MIKE 3. Según la práctica habitual, MIE se puede clasificar de la siguiente manera:
Figure imgf000011_0002
Resultados: 1 mJ < MIE < 3 mJ/ Es = 1,7 mJ.
Ejemplo de Referencia 4:
Preparación de pirfenidona:
Se añadió una mezcla de 5-metil-1H-piridin-2-ona (100 g), bromo benceno (259 g, que comprende más del 0,2% en peso de isómeros de dibromobenceno) y dimetilformamida (200 ml) a un matraz de fondo redondo y se agitó hasta su completa disolución. Se añadieron carbonato de potasio (254 g) y cloruro de cobre (I) (18,2 g) a la masa de reacción anterior y luego se calentó a 130-140°C. La masa de reacción se agitó a 130-140 °C durante 10 h. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se enfrió a 25-35°C. Se añadió tolueno (500 ml), cloruro de sodio acuoso (75 g de cloruro de sodio en 500 ml de agua) a la masa de reacción y se agitó durante 15-30 minutos a 25-35°C. Se filtró la masa de reacción y se dejó sedimentar el filtrado. Se separaron las capas orgánica y acuosa y la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro de sodio acuoso, se trataron con carbono y se filtraron a través de Hyflo. El disolvente del filtrado se eliminó por destilación completamente al vacío por debajo de 60°C. Se añadió tolueno (300 ml) al residuo obtenido y se agitó durante 30 minutos. La masa de reacción se calentó a 77-83 °C y se agitó durante 45 minutos. La masa de reacción se enfrió a 25-35 °C durante 60 minutos. La masa de reacción se enfrió más a 0-6 °C. El sólido obtenido se filtró, se lavó con tolueno y se secó al vacío. Se añadió agua DM (500 ml) al compuesto húmedo obtenido anteriormente seguido de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (10 g de hidróxido de sodio en 20 ml de agua) a 25-35°C. La masa de reacción se calentó a 75-85 °C y se agitó durante 30-60 minutos. Después, la masa de reacción se enfrió gradualmente a 25-35°C y se agitó durante 60 minutos. La masa de reacción se enfrió más a 0-5 °C y se agitó durante 3 horas. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia 5:
Purificación de pirfenidona
Se disolvió pirfenidona bruta (50 g) en acetato de etilo (100 ml) a 65-752C y se trató la masa de reacción con carbón activado (5 g) y se filtró a través de un lecho corto de Hyflo. El filtrado se concentró parcialmente a presión reducida mientras se mantenía la temperatura por debajo de 60°C. La mezcla se dejó enfriar gradualmente a 30±5 °C y luego se agitó durante otros 30-60 min. La suspensión se dejó enfriar de nuevo a 0-5 °C y se mantuvo durante otras 2-3 h, a la misma temperatura. El material precipitado se filtró y luego se secó a 60±5°C, durante 6-8 h, para producir Pirfenidona como un polvo de color blanco (pureza por HPLC 99,9 %; contenido de dímero 0,03 %). Rendimiento: 45 g. Distribución del tamaño de partícula: D10: 1330 gm, D50 : 1950 gm, D90 : 2840 gm

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la reducción del tamaño de partícula de pirfenidona que tiene un tamaño de partícula D90 superior a 500 pm antes de la reducción del tamaño de partícula mediante molienda húmeda.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde la molienda húmeda se lleva a cabo usando un aparato adecuado seleccionado entre molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la trituración en húmedo se realiza en agua.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende: mezclar pirfenidona en agua en un aparato adecuado seleccionado de molino coloidal, ultrasonicador u homogeneizador de alta velocidad durante un período de tiempo suficiente, y recuperar la pirfenidona.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde la pirfenidona después de la molienda húmeda tiene un tamaño de partícula D90 inferior a 500 gm.
6. El procedimiento según la reivindicación 1; que comprende:
a) mezclar pirfenidona con agua,
b) hacer circular la mezcla de la etapa a) en un molino coloidal, y
c) recuperar la pirfenidona.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, donde la circulación comprende de 1000 a 8000 revoluciones por minuto (rpm).
8. El procedimiento según la reivindicación 6, donde el tiempo de circulación es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
9. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende:
a) mezclar pirfenidona con agua,
b) sonicar la mezcla de la etapa a) en un ultrasonicador, y
c) recuperar la pirfenidona.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, donde la sonicación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas.
11. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende:
a) mezclar pirfenidona con agua en un homogeneizador de alta velocidad,
b) agitar la mezcla de la etapa a), y
c) recuperar la pirfenidona.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, donde la agitación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas.
13. El procedimiento según las reivindicaciones 6-12, donde la pirfenidona después de la molienda húmeda tiene un tamaño de partícula D90 por debajo de 500 gm.
14. Pirfenidona que tiene una distribución de tamaño de partícula de D10 menor de aproximadamente 50 pm, D50 menor de aproximadamente 150 pm y D90 menor de aproximadamente 300 pm, obtenida mediante los procedimientos según las reivindicaciones 1-13.
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