CN109498681A - 一种复方甘草片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复方甘草片及其制备方法，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括甘草浸膏粉112.5mg、罂粟果提取物粉4mg、八角茴香油2mg、樟脑2mg、苯甲酸钠2mg、平均粒径为1～50μm的环糊精衍生物2～50mg、氧化镁2～50mg、磷酸氢钙0～100mg、淀粉0～100mg、微粉硅胶0～20mg、滑石粉0～50mg；按处方量，每片所述复方甘草片的片芯总计126.5～400mg。本发明通过微粉环糊精衍生物的包合技术，将复方甘草片中的樟脑和八角茴香油等挥发物分子包合在包合物分子里面，加大对挥发物的吸附固定作用，使挥发物不易挥发，大大提高挥发物的含量。

Description

一种复方甘草片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制造领域，具体涉及一种复方甘草片及其制备方法。
背景技术
复方甘草片是我国特有的特殊药品制剂，含甘草浸膏粉、罂粟果提取物粉、樟脑、八角茴香油等中药成分，为临床上用于镇咳祛痰的一线用药，入选国家基本药物目录，疗效确切，物美价廉，在我国已使用60年以上，深受医患双方欢迎。
由于复方甘草片药品中的樟脑和八角茴香油具有挥发性，因此在生产、储存、使用过程中均可能产生挥发，导致含量降低，影响疗效。
现有工艺是将原辅料制粒前或制粒后加入挥发物，与必要的外加辅料混合后压片得到成品。所加入的辅料，如氧化镁、滑石粉、微粉硅胶等，虽对挥发物有一定的吸收，但仅是粉末表面或内部缝隙的吸收，吸引力较弱，挥发物仍然比较容易挥发，在生产、储存和使用过程当中造成损失。
已有的各生产厂家的方案里，吸附挥发物最好的物料是氧化镁，但是效果也是有限的。
还有一些现有工艺采用了环糊精包合技术来吸纳挥发物，其原理是挥发物分子被包合在包合物分子里面，对挥发物的固定更强大，不宜挥发，从而明显提高挥发物含量。
现有工艺的环糊精包合技术一般有两种：(1)使用溶剂法，如专利CN1562307A(复方甘草含片的制备方法)，该专利加入溶剂将环糊精衍生物溶解后加入挥发物包合，然后去除溶剂，备用，这些溶剂一般是一定浓度乙醇；(2)不使用溶剂法，如专利CN1433810A(复方甘草口含片及其制备方法)，该专利将环糊精衍生物加入到挥发物液体中，干法研磨，然后封闭静置，备用。
使用环糊精包合技术理论上对挥发物的吸纳和稳定更好，但现有实施方案在实际生产操作过程中效果并不好，原因详述如下：
(1)使用溶剂法(如专利CN1562307A)：在去除溶剂的时候(如沉淀，干燥操作)会造成挥发物的大量损失，因此挥发物的含量并不高，而且工艺较复杂，难以产业化；
(2)不使用溶剂法(如专利CN1433810A)：采用干法研磨的方式让挥发物和环糊精衍生物相互作用产生包合，这步操作在产业化时仍然比较困难，在采用干法研磨设备和器具(典型的如球磨机)时，设备表面和物料接触并产生强烈摩擦，导致物料粘附在设备表面，最后将这些设备和所得到的包合物分离时很困难，导致损失较大，收率低，并且操作也很复杂，因此也是一个实际上难以产业化的工艺路线。
因此，亟待对现有技术进行改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服背景技术的技术缺陷，提供一种复方甘草片及其制备方法。本发明针对现有技术环糊精包合工艺的缺陷，优化了包合工艺，取消了通过溶剂包合，也取消了通过干法研磨包合，而直接将环糊精衍生物微粉化后与挥发物混合来达到包合目的。本发明通过减少包合物的粒径，加大对挥发物的吸附固定作用，通过微粉环糊精衍生物的包合技术，将挥发物分子包合在包合物里面，使挥发物不易挥发，大大提高挥发物的含量，并进一步提高和稳定了复方甘草片的疗效。
本发明解决上述技术问题所采用的技术手段为：
一种复方甘草片，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括甘草浸膏粉112.5mg、罂粟果提取物粉4mg、八角茴香油2mg、樟脑2mg、苯甲酸钠2mg、平均粒径为1～50μm的环糊精衍生物2～50mg、氧化镁2～50mg、淀粉0～100mg、磷酸氢钙0～100mg、滑石粉0～50mg、微粉硅胶0～20mg；按处方量，每片所述复方甘草片的片芯总计126.5～400mg。
优选地，所述环糊精衍生物的平均粒径为1～20μm。
优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述环糊精衍生物4～16mg。
优选地，所述环糊精衍生物为倍他环糊精或羟丙基倍他环糊精中的任意一种或两种。
优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述氧化镁4～12mg。
优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述淀粉0～30mg。
优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述磷酸氢钙0～30mg。
优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括滑石粉2～10mg。
更优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述微粉硅胶0.5～5mg。
优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的片芯总计126.5～200mg。
一种复方甘草片的制备方法，包括如下步骤：
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，以及淀粉，磷酸氢钙，滑石粉，微粉硅胶中的一种或多种粉碎过30～80目筛网，得物料a；
(2)称量：按每片复方甘草片的处方量称取步骤(1)所述物料a，即甘草浸膏粉112.5mg，罂粟果提取物粉4mg，苯甲酸钠2mg，氧化镁2～50mg，淀粉0～100mg，磷酸氢钙0～100mg，滑石粉0～50mg，微粉硅胶0～20mg，得物料b；
(3)初混：将步骤(2)所述物料b混合均匀，得物料c；
(4)溶解：将2mg樟脑溶于2mg八角茴香油中，搅拌下加入平均粒径为1～50μm的倍他环糊精2～50mg进行吸附，密闭静置；加入步骤(3)所述物料c搓散，过20～80目筛网，得物料d，备用；
(5)预混：将步骤(4)所述物料d进行预混，得物料e；
(6)制粒：将步骤(5)所述物料e进行干法制粒，得片状的物料f；
(7)整粒：将步骤(6)所述片状的物料f进行整粒，采用10～30目筛网，得物料g；
(8)总混：在步骤(7)所述物料g中加入步骤(2)所述称量的淀粉0～100mg，磷酸氢钙0～100mg，滑石粉0～50mg，微粉硅胶0～20mg，进行混合，得物料h，其中步骤(3)和步骤(8)所述淀粉总的加入量为0～100mg，磷酸氢钙总的加入量为0～50mg，滑石粉总的加入量为0～50mg，微粉硅胶总的加入量为0～20mg；
(9)压片：将步骤(8)所述物料h进行压片，得片剂；
(10)包装：将步骤(9)所述片剂进行包装，即得。
优选地，所述步骤(3)中，所述混合均匀的时间为3～30min。
优选地，所述步骤(4)中，所述吸附后采用超声、搅拌、加热、浸泡中的任意一种或几种工艺，再进行所述密闭静置。
优选地，所述步骤(4)中，所述密闭静置的时间为0.5～24h。
优选地，所述步骤(5)中，所述预混的时间为3～30min。
优选地，所述步骤(6)中，所述干法制粒采用干法制粒机进行。
更优选地，所述干法制粒机为宁波市华拳机械科技有限公司生产，型号为LGJ-80C。
最优选地，所述宁波市华拳机械科技有限公司生产的型号为LGJ-80C的干法制粒机的工艺参数为预设送料速度5～50，挤压速度5～50，挤压压力5～50。
优选地，所述步骤(7)中，所述整粒采用整粒机进行。
优选地，所述步骤(8)中，所述混合的时间为3～30min。
优选地，所述步骤(9)中，所述压片采用压片机进行。
优选地，所述步骤(9)中，所述压片时采用6～10mm，浅凹或异性冲模压片，主压压力3～30KN。
优选地，所述步骤(10)中，所述包装采用瓶包装。
上述技术方案中，所述取值范围0～N表示取值可取到端点值0和N。
本发明的基本原理：
现有技术中，一般对挥发物的吸收主要是依靠辅料中的氧化镁，通过其粉末表面或内部缝隙吸收挥发物，其它辅料的粉末也有微弱效果，但是这些吸附都是表面吸附和毛细管吸附，吸附力较弱，因此对挥发物的固定效果有限。
本发明采用微粉环糊精衍生物的包合技术，挥发物分子被包合在包合物分子里面，对挥发物的固定更强大，不宜挥发，从而明显提高挥发物含量。
具体而言，由于本发明包合物的分子含有中空结构，分子外侧为亲水性，内侧为疏水性，而挥发物溶液也是疏水性分子，因此一定大小的挥发物分子会被吸附到包合物的中空结构中，与包合物分子中空结构内侧的分子疏水端结合，因此被固定在中空结构里，不宜挥发；同时，由于包合物环糊精衍生物粒径大大减小后，表面积增大，挥发物与包合物的接触面增大，更加有利于挥发物的吸附和渗透。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：
本发明通过微粉环糊精衍生物的包合技术，将复方甘草片中的樟脑和八角茴香油等挥发物分子包合在包合物分子里面，加大对挥发物的吸附固定作用，使挥发物不易挥发，大大提高挥发物的含量。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1～3及对比例1～3所述干法制粒机为宁波市华拳机械科技有限公司生产，型号为LGJ-80C。
实施例1
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，淀粉，磷酸氢钙，滑石粉，微粉硅胶，粉碎过30目筛网；
(2)称量：按制备10000片复方甘草片的量称取甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，微粉硅胶5g，备用；
(3)初混：将步骤(2)甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，混合5min；
(4)溶解：将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，搅拌下加入80g平均粒径约1μm的倍他环糊精吸附，密闭静置0.5h；加入步骤(3)混合物搓散，过40目筛网，备用；
(5)预混：将步骤(4)过筛的混合物混合5min；
(6)制粒：将步骤(5)物料采用干法制粒机制粒，其中预设送料速度10，挤压速度15，挤压压力设定20；
(7)整粒：将步骤(6)干压制得的片状物料使用整粒机整粒，采用12目筛网；
(8)总混：将步骤(7)所得物料加入步骤(2)已称量好的微粉硅胶5g，混合5min；
(9)压片：采用8mm，浅凹冲模压片，主压压力10KN；
(10)包装：所得片剂采用瓶包装，即得。
实施例2
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，淀粉，滑石粉，微粉硅胶，粉碎过40目筛；
(2)称量：按制备10000片复方甘草片的量称取甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁120g，淀粉300g，滑石粉100g，微粉硅胶50g，备用；
(3)初混：将步骤(2)甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁120g，淀粉300g，混合3min；
(4)溶解：将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，搅拌下加入160g平均粒径5μm的倍他环糊精吸附，超声10min，密闭静置2h；加入步骤(3)混合物搓散，过30目筛网，备用；
(5)预混：将步骤(4)过筛的混合物混合10min；
(6)制粒：将步骤(5)物料采用干法制粒机制粒，其中预设送料速度15，挤压速度20，挤压压力设定20；
(7)整粒：将步骤(6)干压制得的片状物料使用整粒机整粒，采用14目筛网；
(8)总混：将步骤(7)所得物料加入步骤(2)已称量好的滑石粉100g，微粉硅胶50g，混合10min；
(9)压片：采用10mm，浅凹冲模压片，主压压力5KN；
(10)包装：所得片剂采用瓶包装，即得。
实施例3
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，淀粉，磷酸氢钙，滑石粉，微粉硅胶粉碎过40目筛；
(2)称量：按制备10000片复方甘草片的量称取甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁120g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，微粉硅胶50g，备用；
(3)初混：将步骤(2)甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁120g，磷酸氢钙300g，滑石粉50g，混合10min；
(4)溶解：将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，搅拌下加入120g平均粒径2μm的倍他环糊精吸附，搅拌均匀，密闭静置4h；加入步骤(3)混合物搓散，过60目筛网，备用；
(5)预混：将步骤(4)过筛的混合物混合10min；
(6)制粒：将步骤(5)物料采用干法制粒机制粒，其中预设送料速度20，挤压速度20，挤压压力设定15；
(7)整粒：将步骤(6)干压制得的片状物料使用整粒机整粒，采用16目筛网；
(8)总混：将步骤(7)所得物料加入步骤(2)已称量的滑石粉50g，微粉硅胶50g，混合10min；
(9)压片：采用8mm，浅凹冲模压片，主压压力8KN；
(10)包装：所得片剂采用瓶包装，即得。
对比例1
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，淀粉，磷酸氢钙，滑石粉，微粉硅胶，粉碎过30目筛网；
(2)称量：按制备10000片复方甘草片的量称取甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，微粉硅胶5g，备用；
(3)初混：将步骤(2)甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，混合5min；
(4)溶解：将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，加入等体积无水乙醇稀释，搅拌下加入到含有200g的平均粒径约100μm的倍他环糊精饱和水溶液中，60℃保温搅拌2h，10℃以下冷藏12h，过滤，滤渣40℃干燥，过40目筛网；加入步骤(3)混合物搓散，过40目筛网，备用；
(5)预混：将步骤(4)过筛的混合物混合5min；
(6)制粒：将步骤(5)物料采用干法制粒机制粒，其中预设送料速度10，挤压速度15，挤压压力设定20；
(7)整粒：将步骤(6)干压制得的片状物料使用整粒机整粒，采用12目筛网；
(8)总混：将步骤(7)所得物料加入步骤(2)已称量好的微粉硅胶5g，混合5min；
(9)压片：采用8mm，浅凹冲模压片，主压压力10KN；
(10)包装：所得片剂采用瓶包装，即得。
对比例2
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，淀粉，磷酸氢钙，滑石粉，微粉硅胶，粉碎过30目筛网；
(2)称量：按制备10000片复方甘草片的量称取甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，微粉硅胶5g，备用；
(3)初混：将步骤(2)甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，混合5min；
(4)溶解：将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，搅拌下加入200g平均粒径约100μm的倍他环糊精吸附，用球磨机干法研磨30min，分离物料，加入步骤(3)混合物搓散，过40目筛网，备用；
(5)预混：将步骤(4)过筛的混合物混合5min；
(6)制粒：将步骤(5)物料采用干法制粒机制粒，其中预设送料速度10，挤压速度15，挤压压力设定20；
(7)整粒：将步骤(6)干压制得的片状物料使用整粒机整粒，采用12目筛网；
(8)总混：将步骤(7)所得物料加入步骤(2)已称量好的微粉硅胶5g，混合5min；
(9)压片：采用8mm，浅凹冲模压片，主压压力10KN；
(10)包装：所得片剂采用瓶包装，即得。
对比例3
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，淀粉，磷酸氢钙，滑石粉，微粉硅胶，粉碎过30目筛网；
(2)称量：按制备10000片复方甘草片的量称取甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，微粉硅胶5g，备用；
(3)初混：将步骤(2)甘草浸膏粉1125g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，氧化镁40g，淀粉300g，磷酸氢钙300g，滑石粉100g，混合5min；
(4)溶解：将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，搅拌下加入80g平均粒径约100μm的倍他环糊精吸附，密闭静置0.5h；加入步骤(3)混合物搓散，过40目筛网，备用；
(5)预混：将步骤(4)过筛的混合物混合5min；
(6)制粒：将步骤(5)物料采用干法制粒机制粒，其中预设送料速度10，挤压速度15，挤压压力设定20；
(7)整粒：将步骤(6)干压制得的片状物料使用整粒机整粒，采用12目筛网；
(8)总混：将步骤(7)所得物料加入步骤(2)已称量好的微粉硅胶5g，混合5min；
(9)压片：采用8mm，浅凹冲模压片，主压压力10KN；
(10)包装：所得片剂采用瓶包装，即得。
效果评价实验
复方甘草片中挥发物樟脑和八角茴香油的含量按照中国药典2015年版气相色谱法进行检测。实施例1～3及对比例1～3制得的复方甘草片中挥发物的含量见表1。
表1实施例1～3及对比例1～3制得的复方甘草片中挥发物的含量
由表1中的对比例1和实施例1的数据可见，本发明倍他环糊精干法加入优于用溶剂溶解后加入。
由表1中的对比例2和实施例1的数据可见，本发明预先将倍他环糊精微粉化后加入挥发油优于倍他环糊精和挥发油混合后干法研磨。
由表1中的对比例3和实施例1的数据可见，本发明微粉倍他环糊精优于大粒径倍他环糊精。
以每片复方甘草片分别含樟脑以及八角茴香油里的反式茴香脑的量占理论含量的百分比计，应用本发明之后，新技术制得的复方甘草片：樟脑的含量从全国抽样平均值33％提高到70％以上，八角茴香油的含量从全国抽样平均值12％提高到70％以上。
原理解释
经本发明研究发现，现有技术中，对复方甘草片中的樟脑和八角茴香油等挥发物的吸收主要是依靠辅料中的氧化镁，通过其粉末表面或内部缝隙吸收挥发物，其它辅料的粉末也有微弱效果，但是这些吸附都是表面吸附和毛细管吸附，吸附力较弱，因此对挥发物的固定效果有限。
本发明采用微粉环糊精衍生物的包合技术，挥发物分子被包合在包合物分子里面，对挥发物的固定更强大，不宜挥发，从而明显提高挥发物含量。
上述说明并非对发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种复方甘草片，其特征在于，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括甘草浸膏粉112.5mg、罂粟果提取物粉4mg、八角茴香油2mg、樟脑2mg、苯甲酸钠2mg、平均粒径为1～50μm的环糊精衍生物2～50mg、氧化镁2～50mg、淀粉0～100mg、磷酸氢钙0～100mg、滑石粉0～50mg、微粉硅胶0～20mg；按处方量，每片所述复方甘草片的片芯总计126.5～400mg。
2.如权利要求1所述的一种复方甘草片，其特征在于，所述环糊精衍生物的平均粒径为1～20μm。
3.如权利要求1所述的一种复方甘草片，其特征在于，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述环糊精衍生物4～16mg。
4.如权利要求1所述的一种复方甘草片，其特征在于，所述环糊精衍生物为倍他环糊精或羟丙基倍他环糊精中的任意一种或两种。
5.如权利要求1所述的一种复方甘草片，其特征在于，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述氧化镁4～12mg。
6.一种复方甘草片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)粉碎过筛：将原辅料甘草浸膏粉，罂粟果提取物粉，苯甲酸钠，氧化镁，以及淀粉，磷酸氢钙，滑石粉，微粉硅胶中的一种或多种粉碎过30～80目筛网，得物料a；
(2)称量：按每片复方甘草片的处方量称取步骤(1)所述物料a，即甘草浸膏粉112.5mg，罂粟果提取物粉4mg，苯甲酸钠2mg，氧化镁2～50mg，淀粉0～100mg，磷酸氢钙0～100mg，滑石粉0～50mg，微粉硅胶0～20mg，得物料b；
(3)初混：将步骤(2)所述物料b混合均匀，得物料c；
(4)溶解：将2mg樟脑溶于2mg八角茴香油中，搅拌下加入平均粒径为1～50μm的倍他环糊精2～50mg进行吸附，密闭静置；加入步骤(3)所述物料c搓散，过20～80目筛网，得物料d，备用；
(5)预混：将步骤(4)所述物料d进行预混，得物料e；
(6)制粒：将步骤(5)所述物料e进行干法制粒，得片状的物料f；
(7)整粒：将步骤(6)所述片状的物料f进行整粒，采用10～30目筛网，得物料g；
(8)总混：在步骤(7)所述物料g中加入步骤(2)所述称量的淀粉0～100mg，磷酸氢钙0～100mg，滑石粉0～50mg，微粉硅胶0～20mg，进行混合，得物料h，其中步骤(3)和步骤(8)所述淀粉总的加入量为0～100mg，磷酸氢钙总的加入量为0～50mg，滑石粉总的加入量为0～50mg，微粉硅胶总的加入量为0～20mg；
(9)压片：将步骤(8)所述物料h进行压片，得片剂；
(10)包装：将步骤(9)所述片剂进行包装，即得。
7.如权利要求6所述的一种复方甘草片的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述吸附后采用超声、搅拌、加热、浸泡中的任意一种或几种工艺，再进行所述密闭静置。
8.如权利要求6所述的一种复方甘草片的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述干法制粒采用干法制粒机进行。
9.如权利要求8所述的一种复方甘草片的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述干法制粒机为宁波市华拳机械科技有限公司生产，型号为LGJ-80C，工艺参数为预设送料速度5～50，挤压速度5～50，挤压压力5～50。
10.如权利要求6所述的一种复方甘草片的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)中，所述压片时采用6～10mm，浅凹或异性冲模压片，主压压力3～30KN。
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