CN105596435A - 一种祛痰止咳的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种祛痰止咳的药物组合物，它是由下列重量份的原料药制成的：甘草浸膏粉100～120份、阿片粉或罂粟果提取物粉2～8份、樟脑1～4份、八角茴香油1～4份、苯甲酸钠1～4份，其特征在于所述甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞80％。本发明药物组合物制备的复方甘草片具有良好的硬度，压片时产品成品率高，降低生产成本；同时具有良好的崩解度，可以在15分钟内崩解完全，符合药典对口服固体制剂的要求；临床实验表明本发明药物组合物制备的复方甘草片具有很好的临床疗效。本发明复方甘草片制备方法工艺简单，容易实现，成本低，适合工业化大生产。

Description

一种祛痰止咳的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地说，本发明涉及一种祛痰止咳的药物组合物及其制备方法。

背景技术

用于祛痰镇咳的复方甘草片相继收载于《中国药典》1963、1995、2000、2005、2010、2015版，其处方为：甘草浸膏粉112.5g、阿片粉(或罂粟果提取物粉)4g、樟脑2g、八角茴香油2g、苯甲酸钠2g；其生产工艺为：取甘草浸膏粉，加苯甲酸钠、阿片粉均匀混合制粒后，加入用少量乙醇溶解的樟脑和八角茴香油，混匀压制成片。目前，国内有十余个厂家生产复方甘草片，其产品均为素片。其中，甘草流浸膏为保护性镇咳祛痰剂；阿片粉有较强镇咳作用；樟脑及八角茴香油能刺激支气管黏膜，反射性地增加痰量使痰易于咳出；苯甲酸钠具有抗菌消炎作用。上述成份组成复方制剂，有镇咳祛痰的协同作用。根据这几十年的临床用药，复方甘草片作为“老牌”的祛痰止咳药，由于有良好的祛痰镇咳作用及价廉的特点，仍然在止咳药中占有一定的位置，尤其在广大农村仍在广泛使用。

在中药片剂中，硬度和崩解是两个重要的质量指标，但这两项指标不合格也是中药片剂生产中经常遇到的难题。中药片剂的硬度一般是指其抗挤压强度，由于不同片剂在生产过程中对硬度的要求也不尽相同，因此《中国药典》对其无具体要求，但这并不降低硬度在中药片剂中的重要性。对于包衣片，若包衣前素片硬度达不到要求，在包衣过程中将出现碎片麻面等影响包衣质量的情况，严重时可使包衣无法进行。一般情况下，素片在包衣前硬度应不小于19.6N/cm²。不需要包衣的素片，硬度应该不小于29.4N/cm²，如果硬度不够则容易因运输、撞击等发生碎片，也会导致单批成品率大大降低，生产成本大幅上升。崩解度是指某些药物剂型(片剂、丸剂等)，使用药典规定的检测装置，在一定条件下测得的全部崩解并通过筛网所需时间的限度。片剂口服进入胃肠液后，需要崩散成颗粒，颗粒再崩散成细粉，细粉和颗粒中的药物有效成分必须溶解在体液中才能被吸收和产生药效，因此控制片剂的崩解度和释放度是充分发挥药物疗效和有效控制片剂质量的重要环节。但是，片剂硬度与崩解度的解决时常是相互矛盾的，硬度合格了，造成了片剂的崩解迟缓，崩解迟缓又会影响片剂主药的溶出，单纯解决片剂的硬度问题，可能出现片剂崩解度的不合格，所以解决方案要同时考虑问题的两方面因素。根据片剂原料性质的不同，每一个片剂品种的脆碎度与崩解度的解决方法不尽相同，有许多因素影响片剂的脆碎度与崩解度，解决片剂脆碎度与崩解度不合格的主要方面还需在片剂的处方和生产工艺过程上做深入的研究，不断地完善处方和生产工艺。要从生产实践中摸索经验解决片剂脆碎度与崩解度的问题，不断提高片剂的质量。

片剂硬度与崩解度的矛盾在复方甘草片中显得更为明显。复方甘草片为素片，对硬度要求较高，硬度不够则容易因运输、撞击等发生碎片，导致单批成品率大大降低，生产成本大幅上升。但是，因为复方甘草片在辅料中没有崩解剂，如果硬度过大在临床上有可能会出现“整吞”、“整排”、不崩解、部分崩解、药效不明显、甚至无药效的现象。因此解决复方甘草片硬度与崩解度的矛盾，提供一种不仅硬度符合要求，崩解度也要符合药用要求的药效稳定显著的产品具有一定的现实需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物组合物，采用该药物组合物制备的复方甘草片具有良好的硬度、崩解度及药效。本发明的另一目的是提供一种复方甘草片的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种祛痰止咳的药物组合物，它是由下列重量份的原料药制成的：甘草浸膏粉100～120份、阿片粉或罂粟果提取物粉2～8份、樟脑1～4份、八角茴香油1～4份、苯甲酸钠1～4份，所述甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞80％。

在一些实施方案中本发明药物组合物组分甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞80％，粒径＞180μm的颗粒占比≤10％。

在一些实施方案中本发明药物组合物组分甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞90％；

在一些实施方案中本发明药物组合物是由下列重量份的原料药制成的：甘草浸膏粉112.5份、阿片粉或罂粟果提取物粉4份、樟脑2份、八角茴香油2份、苯甲酸钠2份，其中所述甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞80％；在一些实施方案中所述甘草浸膏粉在150μm～180μm范围内的微粒占比＞80％，粒径＞180μm的颗粒占比≤10％；在一些实施方案中所述甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞90％。

在一些实施方案中本发明药物组合物还包括粘合剂、润滑剂、吸附剂或矫味剂中的一种或几种。

在一些实施方案中本发明药物组合物所述粘合剂选自蔗糖、糊精中的一种或两种的组合，糊精和/或蔗糖的重量为所述甘草浸膏粉重量的2～8％，更优选5％。优选糊精和蔗糖的组合，糊精和蔗糖的重量比为1:5。

在一些实施方案中本发明药物组合物所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅或微粉硅胶中的一种或多种组合，滑石粉和/或二氧化硅和/或微粉硅胶的重量为甘草浸膏粉重量的1～5％，优选2％。

在一些实施方案中本发明药物组合物所述润滑剂为滑石粉。

在一些实施方案中本发明药物组合物所述吸附剂选自氧化铝或氧化镁中的一种或两种组合，氧化铝和/或氧化镁的重量为樟脑、八角茴香油总重量的1～1.5倍，更优选1.25倍。在一些实施方案中本发明药物组合物所述吸附剂为氧化镁。

在一些实施方案中本发明药物组合物被制备成片剂，片剂的制备方法可以为本领域常规的制备方法。

在一些实施方案中本发明药物组合物所述片剂的制备方法包括如下步骤：

(1)依据处方称取阿片粉或罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、甘草浸膏粉、蔗糖和/或糊精混合均匀后，加80％～90％乙醇适量制成适宜软材，制粒，干燥，整粒；

(2)加入用少量乙醇溶解的樟脑、八角茴香油、氧化镁、滑石粉，总混；

(3)压片，压片机主压力6～12N。

本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：本发明药物组合物制备的复方甘草片具有良好的硬度，压片时产品成品率高，降低生产成本；同时具有良好的崩解度，可以在15分钟内崩解完全，符合药典规定口服固体制剂崩解时限要求(见2015版药典0921-崩解时限检查法)；临床实验表明本发明药物组合物制备的复方甘草片具有很好的临床疗效。本发明复方甘草片制备方法工艺简单，容易实现，成本低，适合工业化大生产。

具体实施方案

下述是结合具体对比例试验和临床效果数据，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。

对比试验1：

复方甘草片制备方法：

按处方称取甘草浸膏粉、加苯甲酸钠、阿片粉均匀混合制成颗粒后，加入用少量乙醇溶解的樟脑与八角茴香油，混匀压片，压片机主压力6N，制成1000片，即得。

片剂硬度的检查：

采用YJP－200A型片剂硬度计进行检测。

崩解时限的检查

崩解时限的检查照《中国药典》2015年版主要增修订内容汇编(四部)0921-崩解时限检查法测定。

表1甘草浸膏粉粒径对本发明组合物片剂硬度及崩解时限的影响

由表1可知，实施例1～3片芯硬度及崩解时限均满足相关要求；对比例1～2配方中甘草浸膏粉的平均粒径小于实施例1～3草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度符合要求，但是崩解时限不符合药典对口服固体制剂需15min内崩解的要求(见2015版药典0921-崩解时限检查法)；对比例3配方中甘草浸膏粉的平均粒径大于实施例1～3草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度不符合生产中对素片的要求，易碎裂。甘草浸膏粉是复方甘草片配方中占比最多的组分，由上表可知该组分的粒径分布对于复方甘草片的硬度及崩解度影响较大，其粒径分布不符合要求可以影响片剂的生产质量。

对比试验2：

复方甘草片制备方法：

(1)依据处方称取阿片粉、苯甲酸钠、甘草浸膏粉、蔗糖和/或糊精混合均匀后，加20ml的80％～90％乙醇制成适宜软材，制粒，干燥，整粒；

(2)加入用少量乙醇溶解的樟脑、八角茴香油及其余的辅料，总混；

(3)压片，压片机主压力12N，制得1000片。

片剂硬度的检查：

采用YJP－200A型片剂硬度计进行检测。

崩解时限的检查

崩解时限的检查照《中国药典》2015年版主要增修订内容汇编(四部)0921-崩解时限检查法测定。

表2甘草浸膏粉粒径对本发明组合物片剂硬度及崩解时限的影响

由表2可知，实施例4～6片芯硬度及崩解时限均满足相关要求；对比例4～5配方中甘草浸膏粉的平均粒径小于实施例4～6草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度符合要求，但是崩解时限不符合药典对口服片剂需15min内崩解的要求；对比例6配方中甘草浸膏粉的平均粒径大于实施例4～6草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度不符合要求，易碎裂。

对比试验3：

复方甘草片制备方法：

(1)依据处方称取阿片粉、苯甲酸钠、甘草浸膏粉、蔗糖和/或糊精混合均匀后，加21ml的88％乙醇制成适宜软材，制粒，干燥，整粒；

(2)加入用少量乙醇溶解的樟脑、八角茴香油及其余的辅料，总混；

(3)压片，压片机主压力8N，制得1000片。

片剂硬度的检查：

采用YJP－200A型片剂硬度计进行检测。

崩解时限的检查

崩解时限的检查照《中国药典》2015年版主要增修订内容汇编(四部)0921-崩解时限检查法测定。

表3甘草浸膏粉粒径对本发明组合物片剂硬度及崩解时限的影响

由表3可知，实施例7～9片芯硬度及崩解时限均满足相关要求；对比例7～8配方中甘草浸膏粉的平均粒径小于实施例7～9草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度符合要求，但是崩解时限不符合药典对口服片剂需15min内崩解的要求；对比例9配方中甘草浸膏粉的平均粒径大于实施例7～9草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度不符合要求，易碎裂。

对比试验4：

复方甘草片制备方法：

(1)依据处方称取阿片粉、苯甲酸钠、甘草浸膏粉、蔗糖和/或糊精混合均匀后，加100kg的88％乙醇制成适宜软材，制粒，干燥，整粒；

(2)加入用少量乙醇溶解的樟脑、八角茴香油及其余的辅料，总混；

(3)压片，压片机主压力8N，制得500万片。

片剂硬度的检查：

采用YJP－200A型片剂硬度计进行检测。

崩解时限的检查

崩解时限的检查照《中国药典》2015年版主要增修订内容汇编(四部)0921-崩解时限检查法测定。

表4甘草浸膏粉粒径对本发明组合物大批量片剂硬度及崩解时限的影响

注：“碎片总重”为单批产品压片时产生的松片、碎片总体重量。

由表4可知，实施例10片芯硬度及崩解时限均满足相关要求，压片过程中产生的碎片总重为1.35公斤；对比例10配方中甘草浸膏粉的平均粒径小于实施例7草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度符合要求，但是崩解时限不符合药典对口服片剂需15min内崩解的要求，压片过程中产生的碎片总重为1.02公斤；对比例11配方中甘草浸膏粉的平均粒径大于实施例10草浸膏粉的平均粒径，制成的片剂硬度不符合要求，易碎裂，压片过程中产生的碎片总重为5.71公斤。

与对比例11相比，本发明实施例10由于复方甘草片硬度得到了一定的提高，通过上表显示，压片过程中不合格品数量明显减少，提高了岗位成品率，节约了成本，而且有效的保证了产品外观质量，有效降低了产品在运输及搬运过程中的质量风险。按每片重0.136g计算，每批颗粒可多压素片数量为(5.71-1.35)*1000/0.136＝30259片，以每万片成本500元计算，每批产品可节约成本1500元。

临床实验

申请人对本发明实施例10生产的部分产品与对比例10制成的部分产品的临床使用情况进行了跟踪统计，有关试用情况如下：

1.临床选择

选择临床症状：

干咳痰少、喉痒、咽喉干、疼痛、咽喉有异物感患者。

服用实施例10复方甘草片患者200例，其中男性112例，女性88例，年龄14-76岁，不包括孕妇和哺乳期妇女及高血压、心脏病患者。

服用对比例10复方甘草片患者200例，其中男性104例，女性96例，年龄15-72岁，不包括孕妇和哺乳期妇女及高血压、心脏病患者。

2.疗效判定

用实施例10生产的复方甘草片，做了一周为一疗程，每日三次、每次3片，用温水冲服用。三个疗程内。疗效判断标准：治愈：症状与体征完全消退；好转：自觉症状消失或减轻；无效：症状无变化。疗效调查结果见表5。

表5本发明实施例10复方甘草片临床使用疗效调查结果

另外用对比例10的复方甘草片也做了一周为一疗程，每日三次、每次3片，用温水冲服用。三个疗程内，作为疗效的比较。疗效判断标准同上。疗效调查结果见表6。

表6对比例10复方甘草片临床使用疗效调查结果

由上表可知，本发明的复方甘草制剂实施例10的产品对干咳痰少、喉痒、咽喉干、疼痛、咽喉有异物感的患者的效果与对比例10的复方甘草片对比疗效更高。初步估计出现上述疗效差异与复方甘草片的崩解时限的差异有关。由上述实验可知盲目的增加复方甘草片的硬度，而不考虑其硬度增加后的崩解度将对该产品的药效产生不良影响。

应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种祛痰止咳的药物组合物，它是由下列重量份的原料药制成的：

其特征在于所述甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞80％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞80％，粒径＞180μm的颗粒占比≤10％。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述甘草浸膏粉粒径在150μm～180μm范围内的微粒占比＞90％。

4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成的：

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包括粘合剂、润滑剂、吸附剂或矫味剂中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述粘合剂选自蔗糖、糊精中的一种或两种的组合，糊精和/或蔗糖的重量为所述甘草浸膏粉重量的2～8％，更优选5％。优选糊精和蔗糖的组合，糊精和蔗糖的重量比为1:5。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅或微粉硅胶中的一种或多种组合，滑石粉和/或二氧化硅和/或微粉硅胶的重量为甘草浸膏粉重量的1～5％，优选2％。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述润滑剂为滑石粉。

9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述吸附剂选自氧化铝或氧化镁中的一种或两种组合，氧化铝和/或氧化镁的重量为樟脑、八角茴香油总重量的1～1.5倍，更优选1.25倍。所述吸附剂优选氧化镁。

10.一种由1～9任意一项权利要求所述药物组合物制备的片剂及一种所述片剂的制备方法，其特征在于所述片剂的制备方法包括如下步骤：

(1)依据处方称取阿片粉或罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、甘草浸膏粉及蔗糖和/或糊精混合均匀后，加80％～90％乙醇适量制成适宜软材，制粒，干燥，整粒；

(2)加入用少量乙醇溶解的樟脑、八角茴香油、氧化镁、滑石粉，总混；

(3)压片，压片机主压力6～12N。