BE1006871A6 - Nasale farmaceutische preparaten met apomorfine. - Google Patents

Abstract

De uitvinding heeft betrekking op nasale farmaceutische preparaten met een voor toediening geschikte samenstelling en vorm, welke preparaten apomorfine en/of een zout van apomorfine bevatten. Volgens de uitvinding bevat het nasale preparaat tevens cyclodestrine, bijvoorbeeld gemethyleerde beta-cyclodextrine met een CH3-substitutiegraad tussen 0,5 en 3,0. Tevens kan het preparaat conserveermiddelen bevatten en/of viscositeitsverhogende stoffen en/of isotoniciteitsmiddelen en/of complexerende stoffen, zoals natrium-edetaat en/of stoffen om de pH in te stellen.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  NASALE FARMACEUTISCHE PREPARATEN MET   APOMORFINE   De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm, welke preparaten apomorfine bevatten. 



  Apomorfine is een zeer krachtig werkende dopamine agonist. 



  Het wordt gebruikt als een aanvullend medicament bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, die gecompliceerd wordt door motorische fluctuaties. Recent zijn zeer bemoedigende resultaten gepubliceerd over de nasale toediening van apomorfine bij   Parkinson patiënten   ter vermindering van de   "off-period" symptomen bij patiënten   met response fluctuaties (T. van Laar et al., Arch. Neurol. 1992 ; 49 : 482-484). Het intranasaal toegediende apomorfine preparaat bestond daarbij uit een waterige oplossing van apomorfine 10 mg/ml. Deze formulering wordt ook voor parenterale toediening toegepast en is beschreven in verschillende Farmacopeeën.

   De exacte samenstelling gebruikt in de studie van T. van Laar en medewerkers was :
Apomorfine   HCI. 0, 5H20 1, 000   g
Natriumpyrosulfiet 0, 100 g
Natriumedetaat 0, 010 g
Natriumchlorid 0, 600 g
Benzalkoniumchloride-oplossing 50% g/g 0, 020 g 
 EMI1.1 
 Natriumdiwaterstoffosfaat. g Dinatriumwaterstoffosfaat. g 
Natriumhydroxide   1   M   q. s.   tot pH 5, 8
Water voor injectie tot 100   ml   Met een gedoseerde neusspray werd een dosis van 1 mg apomorfine HC1 per puff gegeven (= 0, 1 ml van de oplossing). De instabiliteit van de apomorfine vormde echter een groot nadeel van dit apomorfine preparaat (Pharm. Weekblad   1991 ;     126 : 1113-1114).    

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  De uitvinding beoogt een formulering die een veel betere biologische beschikbaarheid van apomorfine tot gevolg heeft en die de stabiliteit van apomorfine verbetert. 



  Hiertoe bevat volgens de uitvinding het nasaal farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm apomorfine, en/of een zout van apomorfine, en bovendien cyclodextrine. Het is gebleken dat een dergelijk preparaat een onverwacht hoge biologische beschikbaarheid van apomorfine tot gevolg heeft en dat de stabiliteit ervan aanzienlijk is verbeterd. 



  Uitvoerig onderzoek van de aanvrager op het gebied van nasale formuleringen met het doel de nasale absorptie van apomorfine te verbeteren heeft geleid tot uitstekende resultaten door cyclodextrines in de nasale apomorfine formulering te verwerken. In het bijzonder levert methyl-ss-cyclodextrine met een graad van CH3-substitutie ('degree of substitution'ofwel D. S.) tussen 0, 5-3, 0 een uitstekend resultaat. 



  Het nasale preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid in de vorm van een poeder, een waterige oplossing, een suspensie, gel of zalf. De nasale toediening kan plaatsvinden in de vorm van neusdruppels, een neusspray of een kleine tube of capsule voor eenmalige dosering. Ook een neustampon of neusspons zijn geschikte toedieningsvormen. 



  In het geval dat een poeder wordt toegediend, kunnen mannitol, sorbitol, inositol en dergelijke stoffen additioneel worden toegevoegd. 



  Na oplossen en vriesdrogen van de nasale compositie, kan het poeder worden gepulveriseerd tot een zeer fijn poeder dat intranasal kan worden toegediend. Dergelijke poeders kunnen worden verpakt in een capsule. In een spray-apparaat wordt de capsule met een naald boven en onder doorboord en vervolgens wordt het poeder uitgeblazen met een krachtige luchtstroom. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Poeders kunnen ook met een zogenaamde jet-spray, gevuld met een inert gas of vloeibare freon, nasaal worden toegediend. 



  In het geval de nasale samenstelling volgens de uitvinding een gel is kunnen apomorfine   (HCl)   en het cyclodextrine gecombineerd worden met bestanddelen die normaal in een gel worden gebruikt zoals onder andere natuurlijke gom, methylcellulosen, acrylpolymeren, vinylpolymeren of polysacchariden. 



  Andere hulpstoffen, bekend uit de farmaceutische literatuur, kunnen aan de nasale compositie worden toegevoegd zoals conserveermiddelen, oppervlakte actieve stoffen, co-solventia, anti-oxidantia, viscositeitsverhogende stoffen en toevoegingen die de pH of de isotoniciteit van de formulering op het gewenste niveau brengen. 



  De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding doch zij vormen geen beperking ervan. 



  VOORBEELD 1 (poeder)
Apomorfine base 1 mg
Methyl-ss-cyclodextrine D. S. 2, 1 5 mg
Mannitol 14 mg 
1 dosis = 20 mg poeder = 1 mg apomorfine 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 VOORBEELD 2 (gel)
Apomorfine HC1 500 mg   Methyl-B-cyclodextrine   D. S. 1, 8 2, 5 g
Hydroxypropylmethylcellulose 1-2 g*
Benzalkoniumchloride 0, 01 %
Na-EDTA 0, 1 %
Na metabisulfiet 0, 15 %
Sorbitol 4 %
Gedestilleerd water q. s. tot 100 ml * Hydroxypropylmethylcellulose wordt toegevoegd om een viscositeit te bereiken van ongeveer   000-5000   cPs. 



   1 dosis = 0, 2 ml gel = 1 mg apomorfine VOORBEELD 3 (waterige   oplossing)  
Apomorfine HC1 1 g 
 EMI4.1 
 Methyl-ss-cyclodextrine D. Na metabisulfiet 0, 15 % Na-EDTA 0, 1 % Benzalkoniumchloride 0, 01 % 
 EMI4.2 
 NaCl 0, % pH , Gedestilleerd water q. tot 100 ml 1 puff = 100 lil = 1 mg apomorfine

Claims (6)

1. 8CONCLUSIES : 1. Nasaal farmaceutisch preparaat met een voor nasale toe- diening geschikte samenstelling en vorm, dat apomorfine, en/of een zout van apomorfine, en cyclodextrine bevat.
2. 2. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het cyclodextrine een gemethyleerde ss- cyclodextrine is met een CH3-substitutiegraad tussen 0, 5 en 3, 0.
3. 3. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het tevens bevat een conserveermid- del en/of een viscositeitsverhogende stof en/of een isotoniciteitsmiddel en/of een complexerende stof, zoals natriumedetaat en/of stoffen om de pH in te stellen.
4. 4. Inrichting omvattende een dispenser voor nasale toedie- ning welke een bepaalde hoeveelheid van een farmaceu- tisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies bevat.
5. 5. Inrichting volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de dispenser een nasale tampon, sponsje of een dergelijk element omvat, waarin de nasale compositie is verwerkt.
6. 6. Capsule voor nasale toediening, inhoudende een preparaat volgens een der voorgaande conclusies.