DE69432789T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von apomorphin - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von apomorphinInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung von Apomorphin und Verfahren zur Verabreichung solcher Zusammensetzungen.
- Apomorphin ist ein sehr wirksamer Dopamin-Agonist. Es wird als begleitende Medikation bei der Behandlung von durch motorische Fluktuationen komplizierte Parkinson- Krankheit verwendet. Kürzlich sind ermutigende Ergebnisse bekannt geworden, wonach die intranasale Anwendung von Apomorphin bei Patienten mit Parkinson- Krankheit "Off"-Perioden-Symptöme bei Patienten mit Ansprechschwankungen lindert (T. von Laar et al. Arch. Neurol. 1992, 49: 482-484). Das von diesen Autoren intranasal angewendete Apomorphin bestand aus einer wäßrigen Lösung von Apomorphin-HCl 10 mg/ml. Diese Formulierung wird ebenfalls zur parenteralen Anwendung verwendet und ist in verschiedenen Arzneibüchern veröffentlicht.
- Die genaue nasale Formulierung, die in der Studie von T. von Laar et al. (1992) verwendete wurde, war:
- Apomorphin-HCl 0,5 H&sub2;O 1 g
- Natriummetabisulfit 0,100 g
- Natrium-EDTA 0,010 g
- NaCl 0,600 g
- Benzalkoniumchlorid 0,01%
- NaH&sub2;PO&sub4;·2H&sub2;O 0,150 g
- Na&sub2;HPO&sub4;·2H&sub2;O 0,050 g
- NaOH 1 M zur Einstellung des pH bei 5,8
- Reinwasser ad 100 ml
- (aus Pharm. Weekblad 1991; 1113-111)
- Mit Hilfe eines Dosieraerosol("metered-dose")- Zerstäubers wurde dem Patienten mit jeder nasalen Anwendung pro Stoß eine Dosis von 1 mg Apomorphin-HCl (0,1 ml der Lösung) zugeführt. Ein großer Nachteil dieser wäßrigen Lösung ist die Instabilität des Apomorphins.
- EP 0475482-A offenbart trockene Formulierungen, die jeweils ein wasserlösliches Säureadditionssalz einer schlecht löslichen basischen Verbindung in Beimischung mit mikrokristalliner Zellulose, Laktose oder Kalziumhydrogenphosphat, und einen wasserlöslichen alkalischen Stabilisator umfassen. Apomorphin ist beispielhaft unter den basischen Verbindungen aufgeführt. Von den vorgeschlagenen Formulierungen wird gesagt, daß sie durch den alkalischen Stabilisator stabiler und "robuster" und daher besser für die Zubereitung durch Feucht- oder Trockengranulierung geeignet sind.
- EP 0094157-A offenbart eine Zusammensetzung umfassend ein hydrophiles Arzneimittel wie ein/eine physiologisch aktives/aktive Polypeptid, Polysaccharid, Nukleinsäure, Aminoglykosid-Antibiotikum oder Beta-Laktam- Antibiotikum mit einem Cyclodextrin, bevorzugt einem alpha-Cyclodextrin, zur nasalen, vaginalen oder rektalen Verabreichung. Apomorphin ist in diesem Dokument nicht erwähnt.
- EP 0463653-A offenbart die Verwendung von Cyclodextrinen zur Verminderung von Entzündungen und anderen Nebenwirkungen, die durch aufnahmefördernde Mittel verursacht werden, welche in Formulierungen für die Arzneimittelzufuhr über den nasalen Weg verwendet werden. Die aufnahmefördernden Mittel schließen chelatbildende Mittel, Fettsäuren, Gallensäuresalze, oberflächenaktive Mittel, Fusidinsäure und deren Derivate, Lysophosphatide und cyclische Peptid- Antibiotika ein. Obwohl eine beträchtliche Liste von Arzneimitteln in dem Dokument zur Verfügung gestellt wird, ist Apomorphin nicht erwähnt.
- Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer nasalen Formulierung von Apomorphin mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit und Stabilität von Apomorphin.
- Nach einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung umfassend Apomorphin oder ein Apomorphinsalz, und einen Träger, wobei der Träger ein Saccharid und/oder einen Zuckeralkohol umfaßt, bereitgestellt.
- Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung sind in den Ansprüchen 2-10 angegeben.
- Nach einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Apomorphin oder einem Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinson-Krankheit durch Verabreichung des Arzneimittels an die nasale Mukosa bereit, wobei das Arzneimittel eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung umfaßt.
- Der Begriff "Cyclodextrin" bezieht sich auf cyclische Oligosaccharide wie α-, β- und γ-Cyclodextrin und deren Derivate, bevorzugt β-Cyclodextrin und dessen Derivate, bevorzugt methyliertes β-Cyclodextrin, mit einem Grad der CH&sub3;-Substitution zwischen 0,5 und 3,0, besonders bevorzugt zwischen 1,7 und 2,1. Der Begriff "Saccharide" bezieht sich auf Disaccharide wie Laktose, Maltose, Saccharose und bezieht sich auch auf Polysaccharide wie Dextrane mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 10000 und 100000, bevorzugt 40000 und 70000. Der Begriff "Zuckeralkohole" bezieht sich auf Mannitol und Sorbitol.
- Pulverformulierungen gemäß der Erfindung zeigen überraschend hohe Bioverfügbarkeit und vorzügliche Stabilität des Apomorphins.
- Darüber hinaus weisen Pulverformulierungen den Vorteil auf, daß keine Konservierungsmittel erforderlich sind. Von Konservierungsmitteln ist bekannt, daß sie die Cilienbewegung vermindern, was bei chronischen nasalen Medikationen nachteilig sein kann (Hermens W. A. J. J. und Merkus F. W. H. M., Pharm. Res. 1987; 4: 445-449).
- Nasale Pulverformulierungen können durch Mischen des aktiven Mittels und des Trägers, wobei beide die gewünschte Partikelgröße aufweisen, hergestellt werden. Andere Verfahren zur Herstellung einer geeigneten Pulverformulierung können gewählt werden. Zunächst wird eine Lösung aus dem aktiven Mittel, einem Saccharid und/oder einem Zuckeralkohol hergestellt, gefolgt vom Abscheiden, Filtrieren und Pulverisieren. Es ist auch möglich, das Lösungsmittel durch Gefriertrocknung zu entfernen, gefolgt von der Pulverisierung des Pulvers in der gewünschten Partikelgröße durch Anwendung konventioneller Methoden, die aus der pharmazeutischen Literatur bekannt sind. Der letzte Schritt ist die Größenklassifizierung beispielsweise durch Siebung, um Partikel zu erhalten, die kleiner als 100 Mikrometer im Durchmesser, bevorzugt zwischen 50 und 100 Mikrometer im Durchmesser sind. Pulver können durch Verwendung eines nasalen Insufflators verabreicht werden. Pulver können auch in einer Weise verabreicht werden, daß sie in einer Kapsel untergebracht sind. Die Kapsel wird in einen Inhalator oder Insufflator eingebracht. Eine Nadel durchsticht die Kapsel, um am Oberteil und Boden der Kapsel Poren herzustellen, und Luft wird eingeleitet, um die Pulverpartikel auszutragen. Die Pulverformulierung kann auch in einem Strahl-Spray eines inerten Gases oder suspendiert in flüssigen organischen Fluiden verabreicht werden.
- Die Menge pulverisierte nasale Formulierung liegt im allgemeinen zwischen 1 und 15 mg und, bevorzugt, bei etwa 5 bis 10 mg pro Nasenloch. Dosen von Apomorphin in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die zur Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignet sind, liegen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 2 mg pro Nasenloch.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung detaillierter:
- Apomorphin Base 1 mg
- Methyl-β-Cyclodextrin D. S. 2.1 5 mg
- Mannitol 4 mg
- 10 mg Pulver = 1 mg Apomorphin
- Apomorphin-HCl 2 mg
- Mannitol 18 mg
- 20 mg Pulver = 2 mg Apomorphin-HCl
- Apomorphin-HCl 1 mg
- Dextran (durchschnittliches MG 70000) 9 mg
- 10 mg Pulver = 1 mg Apomorphin-HCl
Claims (15)
1. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung zur
nasalen Verabreichung umfassend Apomorphin oder ein
Apomorphinsalz, und einen Träger, wobei der Träger
ein Saccharid und/oder einen Zuckeralkohol umfaßt.
2. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 1, wobei das Apomorphinsalz
Apomorphinhydrochlord ist.
3. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 1 oder 2, wobei das Saccharid ein
Cyclodextrin ist.
4. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 3, wobei das Cyclodextrin ein α-, β- oder
γ-Cyclodextrin oder ein Derivat von α-, β- oder γ-
Cyclodextrin ist.
5. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei das Cyclodextrin
β-Cyclodextrin oder ein Derivat ist.
6. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 5, wobei das Derivat β-Cyclodextrin ein
methyliertes β-Cyclodextrin mit einem
Substitutionsgrad zwischen 0,5 und 3,0 ist.
7. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
einem der Ansprüche 3-6, wobei der Träger ein
weiteres Saccharid umfaßt.
8. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung
Anspruch 1, 2 oder 7, wobei das Saccharid ein
Disaccharid oder ein Polysaccharid ist.
9. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 8, wobei das Saccharid Laktose ist.
10. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 8, wobei das Saccharid ein Dextran mit
einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen
10000 und 100000 ist.
11. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
Anspruch 10, wobei das Dextran ein
durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 40000
und 70000 aufweist.
12. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der
Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol ist.
13. Pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung nach
einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Partikel des Pulvers einen Durchmesser zwischen 50-
100 Mikrometern aufweisen.
14. Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen
nasalen pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem
der Ansprüche 1-13, wobei das Verfahren das
Kombinieren von Apomorphin oder einem Salz mit
einem Träger, umfassend ein Saccharid und/oder
einen Zuckeralkol, umfaßt.
15. Verwendung von Apomorphin, oder einem Salz davon,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
der Parkinson-Krankheit durch Verabreichung des
Arzneimittels an die nasale Mukosa, wobei das
Arzneimittel eine pulverförmige pharmazeutische
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-13
umfaßt.
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