ES2261570T3 - Medicamento basado en gestagenos para aplicacion por via dermica que contiene acido ascorbico asi como sales del mismo. - Google Patents

Medicamento basado en gestagenos para aplicacion por via dermica que contiene acido ascorbico asi como sales del mismo.

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ES2261570T3 ES02021058T ES02021058T ES2261570T3 ES 2261570 T3 ES2261570 T3 ES 2261570T3 ES 02021058 T ES02021058 T ES 02021058T ES 02021058 T ES02021058 T ES 02021058T ES 2261570 T3 ES2261570 T3 ES 2261570T3
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Abstract

Medicamento semisólido, transcutáneo basado en al menos un gestágeno sensible a la oxidación o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque contiene ácido ascórbico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Medicamento basado en gestágenos para aplicación por vía dérmica que contiene ácido ascórbico así como sales del mismo.
La presente invención se refiere a medicamentos basados en gestágenos para uso por vía dérmica, por ejemplo en forma de un gel. Se describen especialmente preparados de combinación basados en acetato de noretisterona y estrógenos, por ejemplo, estradiol. Los medicamentos son de uso sobre todo en el marco de la terapia de sustitución de hormonas en mujeres peri- o post-menopáusicas.
Una producción de estradiol cesante de los ovarios en y tras la menopausia o bien después de ovariectomía conduce a molestias de distinto tipo. Se realiza normalmente un tratamiento de estas molestias mediante una sustitución con estrógenos, en donde en un uso a largo plazo de preparados que contienen estrógeno en la menopausia en mujeres no histerectomizadas se debería aplicar adicionalmente un gestágeno de forma secuencial o continua. Se encuentran disponibles preparados de combinación correspondientes para la terapia por vía oral (documento EP-A 0136011).
En los documentos US-A 5.955.454 y DE-A 19925290e se describen medicamentos que contienen progestógeno o estrógeno o gestágeno aplicables por vía nasal.
Para la terapia por vía transcutánea se encuentran disponibles sobre todo parches que contienen principio activo (véase por ejemplo, los documentos EP-A 0573133 y GB-A 2.208.147). Una desventaja de los parches es su relativamente mala compatibilidad local. De este modo en una parte de las usuarias a las denominadas alergias a parches. En esto las preparaciones semisólidas como geles poseen claras ventajas.
Por ejemplo se describe en el documento EP-A 0811381 un gel para la aplicación por vía transcutánea de estrógenos, gestágenos y mezclas de los mismos. Se propone una combinación de alcohol láurico y dietilenglicolmonoetiléter para conseguir una permeación por vía transdérmica conveniente de estradiol y acetato de noretisterona. Según el documento WO 90/11064 se usan determinados ésteres como monolaurato de propilenglicol, laurato de metilo y similares, en lugar de alcohol láurico. Se describen en el documento WO 99/48477 geles para uso por vía tópica de 19-norprogestonas.
Sin embargo en tales formas farmacéuticas semisólidas se da normalmente para algunas de las hormonas sexuales usadas y especialmente para noretisterona o sus derivados así como otros gestágenos con estructura semejante, la problemática de la descomposición del principio activo por oxidación, que en formas farmacéuticas sólidas no posee significado práctico alguno (por ejemplo, documento DE-A 4412464, que se refiere a formas farmacéuticas sólidas, las cuales pueden contener un éster de ácido graso del ácido ascórbico para la estabilización de principios activos esteroideos). Una formulación de preparaciones semisólidas, que contiene noretisterona y que satisface los requerimientos en preparados farmacéuticos ha dado por tanto, al contrario que los preparados sólidos como comprimidos, hasta ahora sólo resultados insatisfactorios.
El objetivo en el que se basa la presente invención, formular gestágenos sensibles a la oxidación y sobre todo noretisterona o derivados de noretisterona como formas farmacéuticas semisólidas con la estabilidad de medicamento indicada, lo consigue la presente invención mediante la adición de ácido ascórbico y derivados de ácido ascórbico. En virtud de un aspecto más fue también objetivo especificar formulaciones bien compatibles, por tanto por ejemplo aquellas que contienen la menor cantidad de alcoholes inferiores posible, sobre todo poco etanol.
Por tanto son objeto de la presente invención medicamentos semisólidos, transcutáneos basados al menos en un gestágeno sensible a la oxidación o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que se caracterizan porque estos contienen ácido ascórbico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La proporción de medicamentos de acuerdo con la invención, relativa al ácido ascórbico y sus sales, se designa también como componente de ácido ascórbico y puede corresponder individualmente, pero también a una mezcla de dos o varias sustancias distintas.
El ácido ascórbico usado de acuerdo con la invención o bien las sales de ácido ascórbico se caracterizan por su efecto antioxidante y especialmente estabilizante para sustancias sensibles al oxígeno y se pueden incluir en medicamentos semisólidos.
El término "ácido ascórbico" representa 5-[1,2-dihidroxietil]-3,4-dihidroxi-5H-furan-2-ona de fórmula (I)
1
Además son útiles también 2-fosfatos de ascorbilo.
A las sales de estos compuestos, es decir, del ácido ascórbico pertenecen especialmente las sales de adición de bases correspondientes.
A las sales de adición de bases pertenecen sales con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos o carbonatos metálicos de metales alcalinos, alcalinotérreos o de transición, o con bases orgánicas, por ejemplo, aminoácidos básicos como arginina y lisina, amoniaco, aminas, por ejemplo, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol o hexametilentetramina, aminas cíclicas saturadas con 4 a 6 átomos de carbono en el anillo como piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina, así como otras bases orgánicas, por ejemplo, N-metilglucamina, creatina y trometamina, así como compuestos de amonio cuaternario como el ión amonio, ión tetrametilamonio y similares.
Se forman sales preferidas con bases inorgánicas como, por ejemplo, sales de Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr y Fe, así como sales con el ión amonio o compuestos de amonio cuaternario.
Se prefieren formas bien solubles en agua del ácido ascórbico, por tanto especialmente ácido ascórbico propiamente así como sus sales.
La síntesis aquí seleccionada de los compuestos de fórmulas (I) y (II) incluye formas isoméricas de estos compuestos. Son de mencionar especialmente estereoisómeros e isómeros geométricos como isómeros cis/trans, enantiómeros o diastereómeros, así como tautómeros que en este caso están desplazados sobre todo a la estructura enólica. Además de los isómeros esencialmente puros pertenecen a los compuestos de fórmula (I) también sus mezclas isoméricas, por ejemplo, mezclas de estereoisómeros. De este modo además de los isómeros L preferidos son de mencionar por ejemplo también ácido iso-ascórbico o bien derivados de ácido iso-ascórbico. Se prefieren los isómeros L.
Los medicamentos de acuerdo con la invención contienen suficiente ácido ascórbico para garantizar la estabilidad indicada del medicamento. En lo que respecta al contenido en principio activo estabilidad significa en el sentido de acuerdo con la invención una disminución del contenido en gestágeno y especialmente de noretisterona inferior al 10% en peso, y preferiblemente inferior al 5% en peso, referido respectivamente a la cantidad de principio activo original, durante un periodo de tiempo de 36 meses a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC). A este respecto en virtud a un aspecto especial el contenido de productos de descomposición por oxidación como el contenido en derivados 6-hidroxi o 6-ceto, por ejemplo, 6\alpha- y 6\beta-hidroxinoretisterona o 6-cetonoretisterona, o derivados correspondientes de los mismos, debería encontrarse en menos de aproximadamente el 2% en peso, preferiblemente en menos del 1% en peso y especialmente en menos del 0,5% en peso, respectivamente referido al contenido de principio activo
original.
Por lo general los medicamentos de acuerdo con la invención contienen de 0,01 a 1,5% en peso, y preferiblemente de 0,1 a 1% en peso de ácido ascórbico, por ejemplo, aproximadamente 0,2% en peso de ácido L-ascórbico. Los derivados y sales de ácido ascórbico se usan en cantidades correspondientes.
En una forma de realización especial los medicamentos de acuerdo con la invención contienen adicionalmente al ácido ascórbico, sales de ácido ascórbico o bien derivados de ácido ascórbico al menos un antioxidante adicio-
nal.
Estos se pueden seleccionar especialmente entre aminoácidos (por ejemplo, glicina, histidina, lisina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazoles (por ejemplo, ácido urocánico) y sus derivados, péptidos como D,L-camosina, D-camosina, L-camosina y sus derivados (por ejemplo, anserina), carotinoides, carotinas (por ejemplo, \alpha-carotina, \beta-carotina, licopina) y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados, aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo, tioredoxina, glutationa, cisteína, cistina, cistamina y sus ésteres de glicosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo y laurilo, palmitoílo, oleílo, \gamma-linoleílo, colesterilo y glicerilo) así como sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales) así como compuestos de sulfoximina (por ejemplo, butioninsulfoximinas, homocisteinsulfoxima, butioninsulfonas, penta-, hexa-, heptationinsulfoximina) en muy bajas dosificaciones aceptables (por ejemplo, pmol a mmol/kg), ácidos carboxílicos \alpha,\beta-insaturados (por ejemplo, ácido fumárico), \alpha-hidroxiácidos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA, y sus derivados, por ejemplo, galato de propilo, ácidos grasos insaturados y sus derivados (por ejemplo, ácido \gamma-linoleico, ácido linólico, ácido oleico), ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados), tocoferoles y derivados (por ejemplo, acetato de vitamina E). Vitamina A y derivados (palmitato de vitamina A) así como benzoato de coniferilo de la resina benzoica, ácido rutínico y sus derivados, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido de resina de nordihidroguayaco, ácido de norhidroguayaret, trihidroxibutirofenona, ácido úrico y sus derivados, manosa y sus derivados, aceite de sésamo, sesamolina, estilbenos y sus derivados (por ejemplo óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno) y los derivados adecuados de acuerdo con la invención (sales, ésteres, éteres, azúcares, nucleótidos, nucleósidos, péptidos y lípidos) de estos antioxidantes citados.
De acuerdo con la invención se prefiere la combinación de ácido ascórbico, sales del ácido ascórbico o bien derivados del ácido ascórbico con al menos un agente quelante.
Agentes quelantes preferidos pueden complejar iones de metal pesado. Especialmente son de mencionar en esta invención ácidos aminopolicarboxílicos, por ejemplo ácido etilendiaminotetracético (EDTA), ácido dietilendiaminopentacético (DPTA), ácido N-hidroxietildiaminotriacético (HEDTA), ácido nitrilotriacético o bien sus sales. Preferiblemente se usa EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la sal de disodio.
En tanto estén presentes, los medicamentos de acuerdo con la invención contienen por lo general de 0,01 a 1% en peso y preferiblemente de 0,05 a 0,5% en peso de al menos un agente quelante, por ejemplo aproximadamente 0,1% en peso de EDTA 2Na.
Especialmente los medicamentos de acuerdo con la invención pueden contener también \alpha-tocoferol o derivados de \alpha-tocoferol y/o sobre todo ácido fumárico. Además, en combinación con ácido ascórbico, sales de ácido ascórbico o derivados de ácido ascórbico son también aditivos de utilidad aminoácidos, sobre todo lisina, y/o sulfato de magnesio o aluminio.
El término "\alpha-tocoferol" designa de acuerdo con la invención 2-[4,8,12-trimetiltridecil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ol de fórmula (III)
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2
que se designa también como vitamina E.
A los derivados de \alpha-tocoferol pertenecen especialmente ésteres de \alpha-tocoferol, por ejemplo ésteres de fórmula (IV)
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3
en la que R^{2} representa un resto alifático o aromático con 1 a 30 átomos de carbono. Son de mencionar aquí, por ejemplo, ésteres del ácido graso y \alpha-tocoferol como ésteres del ácido linólico, oleico, linolénico, palmítico, mirístico y esteárico, acetato de \alpha-tocoferol, hidrogenosuccinato de \alpha-tocoferol y fosfato de \alpha-tocoferol.
En tanto estén disponibles, los medicamentos de acuerdo con la invención contienen por lo general de 0,01 a 1,5% en peso y preferiblemente de 0,05 a 1% en peso de al menos un antioxidante adicional, especialmente aproximadamente 0,1% en peso de lisina y/o ácido fumárico.
A los gestágenos sensibles a la oxidación pertenecen sobre todo gestágenos con un esqueleto base de esteroides insaturado en la posición 4,5 de fórmula (V)
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4 
\newpage
Especialmente son estos
Alilestrenol (17\alpha-alil-4-estren-17-ol) de fórmula (Va)
5 
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Desogestrel (13-etil-11-metilen-18,19-dinor 17\alpha-pregn-4-en-20-in-17-ol) de fórmula (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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Gestodeno (13-etil-17\beta-hidroxi-18,19-dinor-4,15-pregnadien-20-in-3-ona) de fórmula (Vc)
7 
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Hidroxiprogesterona (17\alpha-hidroxipregn-4-en-3,20-diona) de fórmula (Vd)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
Linestrenol (19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-17-ol) de fórmula (Ve)
9
Norgestrel ((+)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona) y levonorgestrel ((-)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona) de fórmula (Vf)
10
De acuerdo con la invención se prefiere noretisterona (17-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona) de fórmula (Vg)
11
que también se designa como 17\alpha-etinil-19-nortestosterona, noretindrona o norpregneminolona.
A los derivados de gestágeno de utilidad de acuerdo con la invención pertenecen especialmente aquellos ésteres que se pueden aplicar por vía transcutánea. A estos pertenecen sobre todo acetatos, enantatos, caproatos, valeratos y otros ésteres farmacéuticamente aceptables con restos de alcanoílo C_{2}-C_{10}, que están unidos particularmente al grupo hidroxi en la posición 17. Es especialmente preferido el acetato de noretisterona, es decir, acetato de 17\beta-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona de fórmula (Vg1)
12
que también se designa como acetato de 17\alpha-etinil-19-nor-testosterona.
Sería de mencionar como un éster de noretisterona adicional el enantato de noretisterona.
Los medicamentos de acuerdo con la invención contienen una cantidad efectiva de noretisterona. En función de la dosificación deseada el contenido en noretisterona es por lo general de 0,01 a 1,5% en peso y preferiblemente de 0,1 a 0,5% en peso. Los derivados de noretisterona se añaden en cantidades correspondientes, por ejemplo, de aproximadamente 0,186% en peso de acetato de noretisterona (que corresponde a 0,163% en peso de noretisterona).
Una forma de realización especialmente ventajosa de la presente invención se refiere a medicamentos en los que el gestágeno, especialmente el acetato de noretisterona, está presente en forma disuelta.
Según una forma de realización especial adicional la presente invención se refiere a medicamentos con una combinación de principio activo, que contienen junto con noretisterona o derivados de noretisterona otros principios activos, que se combinan especialmente con gestágenos.
Según una forma de realización preferida los medicamentos de acuerdo con la invención contienen además de noretisterona o derivados de noretisterona al menos un estrógeno que se puede administrar por vía transcutánea, de los que son de mencionar sobre todo estradiol y derivados de estradiol.
El término estradiol designa de acuerdo con la invención 3,17\beta-dihidroxi-\Delta^{1,2,5,(10)}-estratrieno de fórmula (VI)
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13
El estradiol se usa habitualmente como anhidrato o como hemihidrato.
A los derivados de estradiol de utilidad de acuerdo con la invención pertenecen especialmente ésteres de estradiol, por ejemplo, ésteres de fórmula (VIII)
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14
en la que R^{3} y R^{4} representan independientemente uno de otro un resto alifático o aromático con 1 a 30 átomos de carbono. Son de mencionar aquí, por ejemplo, 3-benzoato de estradiol, 17-cipionato de estradiol, 3,17-dipropionato de estradiol, 17-undecilato de estradiol y 17-valerato de estradiol.
En tanto estén presentes, los medicamentos de acuerdo con la invención contienen una cantidad de al menos un estrógeno efectiva en combinación con noretisterona. Por lo general el contenido en estrógeno es de 0,01 a 1,5% en peso y preferiblemente de 0,02 a 0,5% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0,06% en peso de estradiol. Los derivados de estradiol se usan en cantidades correspondientes.
Una forma de realización especialmente preferida se refiere a un medicamento de acuerdo con la invención basado en acetato de noretisterona y estradiol.
Los medicamentos de acuerdo con la invención pertenecen al campo de las formas farmacéuticas semisólidas. Semisólido en el sentido de acuerdo con la invención posee en esta invención el significado indicado en recetarios, monografías y farmacopeas. Se trata especialmente de preparaciones que se pueden untar, que deberían dar consistencia para poder untar a temperatura ambiente cuando se calientan aproximadamente de 20 a 25ºC.
En consecuencia los dermáticos que se pueden untar de acuerdo con la invención se pueden dividir según los aspectos dermatológicos en pomadas, cremas, geles y pastas, en donde desde el punto de vista farmacéutico el término "pomada" se puede usar para todas las preparaciones que pueden untarse para uso por vía dérmica, es decir sobre la piel o mucosa.
Las formas farmacéuticas semisólidas de acuerdo con la invención contienen una base simple o compuesta, que está disuelta o dispersada en la noretisterona o derivados de noretisterona. Las bases pueden estar formadas por sustancias naturales o sintéticas, estas pueden ser sistemas de una o varias fases y presentar según cada tipo de base propiedades hidrófilas o hidrófobas (lipófilas).
Las pomadas son formas farmacéuticas semisólidas de acuerdo con la invención con una base homogénea, en las que pueden estar disueltas y/o dispersadas sustancias sólidas o líquidas.
Las cremas son preparaciones de varias fases de acuerdo con la invención, que se componen de una fase lipófila y una acuosa.
Los geles se basan en líquidos gelificados, que se obtienen con ayuda de un agente hinchante (gelificante) adecua-
do.
Las pastas son preparaciones semisólidas de acuerdo con la invención, cuyas bases contienen proporciones considerables de polvo finalmente dispersado.
Bases adecuadas se pueden formular, por ejemplo, con hidrocarburos, especialmente vaselina, triglicéridos, por ejemplo, grasas líquidas, como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de girasol y aceite de ricino, y grasas que pueden untarse como grasa de cerdo, además de estas grasas naturales también grasas hidrogenadas como aceite de ricino hidrogenado, y grasas sintéticas; polietilenglicoles (macrogoles) con pesos moleculares bajos a medios, que se mueven por lo general en el intervalo de 200 a 5000, por ejemplo polietilenglicol 300, 400, 1500 o 4000 y especialmente mezclas de estos; bases que captan agua, también denominadas bases de absorción, por ejemplo bases que captan agua lipófilas como lanolina, y bases que captan agua hidrófilas como alcohol cetilestearílico emulsionante; gelificantes, por ejemplo hidrogelificantes inorgánicos o hidrogelificantes orgánicos, agua y otros disolventes hidrófilos, como alcoholes de cadena corta, por ejemplo, etanol.
Según una forma de realización preferida los medicamentos semisólidos de acuerdo con la invención se formulan como gel y especialmente como hidrogel.
A este respecto se trata de preparaciones que pueden untarse con una fase especialmente hidrófila.
La fase hidrófila se forma por lo general a partir de disolventes, también especialmente de agua y dado el caso disolventes hidrófilos, por ejemplo alcoholes de cadena corta como etanol o polietilenglicoles con peso molécula bajo a medio. La proporción en fase hidrófila es por lo general de 50 a 99% en peso y preferiblemente de 70 a 95% en peso, por ejemplo de 50% en peso de agua y de 40% en peso de etanol. Preferiblemente el medicamento contiene la menor cantidad posible de alcoholes de cadena corta, especialmente etanol. Es ventajoso un contenido inferior al 50% en peso.
Como gelificantes son adecuados por ejemplo:
a) gelificantes inorgánicos, como
-
dióxido de silicio altamente disperso así como sus mezclas con óxido de aluminio
-
silicatos de magnesio y aluminio, por ejemplo, bentonita;
b) gelificantes orgánicos, como:
-
sustancias nativas, especialmente gelatinas, polisacáridos (por ejemplo, almidón, pectina, tragacanto, alginatos, goma de xantano);
-
gelificantes semisintéticos, especialmente éteres de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica), derivados de almidón, derivados de pectina;
-
gelificantes completamente sintéticos como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, copolímeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, polímeros de carboxivinilo así como polímeros y copolímeros del ácido acril- o metacrílico.
De acuerdo con la invención se prefieren los polímeros de ácido acrílico usados normalmente como gelificantes (designación CT-FA: carbómero) o los derivados de celulosa previamente citados.
La cantidad en gelificantes se determina normalmente de modo que se regulen las propiedades reológicas deseadas del gel resultante. En consecuencia los geles pueden presentar una consistencia elástica (jalea) o ser moldeables plásticamente. Por lo general se usan de 0,1 a 10% en peso y preferiblemente de 0,5 a 5% en peso de gelificantes, por ejemplo aproximadamente 1,4% en peso de carbómero.
Además los medicamentos semisólidos de acuerdo con la invención y especialmente los geles contienen de forma ventajosa además de disolventes también uno o varios solubilizadores. Una función de los solubilizadores adecuados puede ser fomentar la resorción por vía percutánea de los principios activos. Los solubilizadores de utilidad se pueden seleccionar por tanto del grupo de los aceleradores de permeación. Son de mencionar, por ejemplo, alcoholes mono- o polihidroxílicos como alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, glicerol y sorbitol, así como sus éteres y ésteres, por ejemplo, dietilenglicolmonoalquiléteres preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono en la parte de alquilo, especialmente dietilenglicolmonoetiléter, dimetilisosorbitol o caprilato de glicerilo. Igualmente son adecuados glicéridos etoxilados como, por ejemplo, glicéridos de PEG-6-ácido caprílico/cáprico. También puede ser adecuados emulsionantes como, por ejemplo, polisorbatos, ésteres de ácido graso y sorbitol o estearato de polietilenglicol-400. En el uso de estos solubilizadores se puede seleccionar la proporción de alcoholes de cadena corta relativamente baja.
En tanto esté presentes, los medicamentos de acuerdo con la invención contienen por lo general de 0,5 a 20% en peso y preferiblemente de 1 a 10% en peso de solubilizador, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso de dietilenglicolmonoetiléter.
Además de estos los medicamentos semisólidos de acuerdo con la invención pueden contener otros aditivos adecuados como agentes de neutralización, por ejemplo, trietanolamina, sosa cáustica, tampón tris, agentes conservantes; aceites para la piel; sustancias dermoprotectoras; agentes de cuidado de la piel.
Según una forma de realización preferida de la presente invención los medicamentos contienen:
-
de 0,01 a 1,5% en peso y especialmente aproximadamente 0,186% en peso de acetato de noretisterona o una cantidad bioequivalente de un derivado de noretisterona
-
de 0,01 a 1,5% en peso y especialmente aproximadamente 0,06% en peso de estradiol o una cantidad bioequivalente de un estradiol;
-
de 0,01 a 1,5% en peso y especialmente aproximadamente 0,2% en peso de ácido ascórbico o una cantidad correspondiente referido al efecto redox de una sal del mismo.
En el marco de la forma de realización previamente descrita los medicamentos pueden contener de forma ventajosa:
-
de 0,01 a 1,0% en peso y especialmente aproximadamente 0,1% en peso de EDTA o una cantidad correspondiente referido a la quelación de otros agentes quelantes y/o
-
de 0,01 a 1,5% en peso y especialmente aproximadamente 0,1% en peso de lisina y/o ácido fumárico o una cantidad correspondiente referido al efecto redox en sales de los mismos.
En el marco de la forma de realización previamente descrita los hidrogeles contienen:
-
de 0,1 a 10% en peso y especialmente aproximadamente 1,4% en peso de carbómero o una cantidad correspondiente referido a la gelación de otro gelificante y
-
de 50 a 99% en peso y especialmente aproximadamente 90% en peso de una mezcla etanólica en agua o una cantidad correspondiente de un disolvente o mezcla de disolventes hidrófila.
De forma ventajosa los hidrogeles citados en el marco de la forma de realización previamente descrita pueden contener:
-
de 0,5 a 20% en peso y especialmente aproximadamente 5% en peso de dietilenglicolmonoetiléter o una cantidad correspondiente referido al efecto solubilizante de otros solubilizadores; y/o
-
de 0,1 a 5% en peso y especialmente aproximadamente 1,6% en peso de trietanolamina o una cantidad correspondiente referido a la basicidad de otros agentes de neutralización;
en donde la proporción de etanol puede ser de forma ventajosa inferior al 50% en peso y especialmente inferior al 45% en peso.
La preparación de los medicamentos se realiza de forma conocida. Las sustancias de partida requeridas para esto son conocidas de la bibliografía.
La administración de un medicamento de acuerdo con la invención se realiza por lo general mediante aplicación y friega una o varias veces de una cantidad correspondiente a la dosificación deseada de preparación semisólida sobre la piel o mucosa, por ejemplo, los brazos, muslos o el abdomen. Normalmente la concentración del principio activo en la preparación se dimensiona de modo que se aplique aproximadamente de 0,5 a 5 g del gel al día.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se usan especialmente en el campo de la terapia de sustitución de hormonas, por tanto especialmente para el tratamiento de molestias en la producción cesante de estradiol por parte de los ovarios en y tras la menopausia o después de ovariectomía (síndrome climatérico, por ejemplo, olas de calor, sudoración nocturna, manifestaciones atróficas en el tracto urogenital). El uso puede tener lugar en el marco de una terapia secuencial o continua.
Los datos en % en peso se refieren, en tanto no se indique otra cosa, a un peso total del medicamento (de la formulación).
La presente invención se aclara ahora con ayuda del siguiente ejemplo:
Ejemplo 1 Gel de estradiol/acetato de noretisterona
Se procesaron los siguientes componentes de forma conocida para dar un gel:
Componente Cantidad [g]
Estradiol ½ H_{2}O 0,62
Acetato de noretisterona 1,86
EDTA 2Na 1,00
Ácido ascórbico 2,00
Carbómero 14,00
Trietanolamina 16,00
Dietilenglicomonometiléter 50,00
Etanol al 96% 417,00
Agua purificada 497,52
100,00
Ejemplo 2 Comparación de estabilidad
Se sometió un gel A comparable con el ejemplo 1, pero que contiene adicionalmente \alpha-tocoferol, a un ensayo de estabilidad (aproximadamente 22 meses a temperatura ambiente). Se determinó la extensión de la descomposición de principio activo y se comparó con un gel B correspondiente, que sin embargo no contenía ácido ascórbico, pero si \alpha-tocoferol y se había conservado durante aproximadamente 18 meses a temperatura ambiente
Productos de descomposición Gel A Gel B
Acetato de 6\alpha-, 6\beta-hidroxinoretisterona 0,24% 1,83%
Acetato de 6-cetonaetisterona 0,05% 1,71%
Total 0,90% 6,37%
Se evidencia claramente que el gel de acuerdo con la invención presenta una estabilidad del principio activo esencialmente mejor que el gel comparable, que contenía únicamente \alpha-tocoferol como antioxidante, pero no ácido ascórbico.

Claims (16)

1. Medicamento semisólido, transcutáneo basado en al menos un gestágeno sensible a la oxidación o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque contiene ácido ascórbico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido en ácido ascórbico es de 0,01 a 1,5% en peso.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque contiene al menos un agente quelante.
4. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque el agente quelante es EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque el contenido en agente quelante es de 0,01 a 1% en peso.
6. Medicamento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene al menos un solubilizador.
7. Medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque el solubilizador es un dietilenglicolmonoalquil C_{1-4}-éter o dimetilisosorbitol.
8. Medicamento según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque el contenido en etanol del medicamento es inferior al 50% en peso.
9. Medicamento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el gestágeno presenta una estructura base de esteroide insaturada simple en la posición 4,5.
10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque el gestágeno es alilestrenol, desogestrel, gestodeno, hidroxiprogesterona, linestrenol, noretisterona, norgestrel, levonorgestrel o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Medicamento según la reivindicación 10, basado en acetato de noretisterona.
12. Medicamento según la reivindicación 11, caracterizado porque el contenido en noretisterona es de 0,01 a 1,5% en peso.
13. Medicamento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene un estrógeno que se puede administrar por vía transcutánea.
14. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque el estrógeno que se puede administrar por vía transcutánea es estradiol o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque el contenido en estrógeno es de 0,01 a 1,5% en peso.
16. Medicamento según una de las reivindicaciones precedentes, en forma de un gel.
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