ES2902850T3 - Composición tópica de ketoprofeno - Google Patents

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Servet Buyuktimkin
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Abstract

Una composición tópica que es una emulsión de aceite en agua y comprende, sobre una base en peso: 0.5 a 15 por ciento de ketoprofeno, 0.01 a 1 por ciento de un agente quelante, 0.15 a 1.5 por ciento de un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado, 0.15 a 1.5 por ciento de un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado, 2.5 a 6 por ciento de oxibenzona, 0.25 a 2.5 por ciento de un agente emulsionante, 5 a 15 por ciento de un alquilenglicol miscible en agua, 10 a 30 por ciento de un alcanol C2 a C3, 0.5 a 2.5 por ciento de un conservante cosmético, 0.02 a 2 por ciento de un antioxidante, 0.001 a 0.1 por ciento de un emoliente, un modificador de pH en una cantidad suficiente para mantener un valor de pH de la composición en el intervalo de 4.5 a 6, y el resto agua.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición tópica de ketoprofeno
Campo de la invención
Esta divulgación se refiere generalmente a una composición analgésica tópica no irritante para el tratamiento de dolores tales como dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor patológico, así como para el tratamiento del dolor de migraña.
Antecedentes de la invención
El dolor es un síntoma importante en muchas afecciones médicas y puede interferir significativamente con la calidad de vida y el funcionamiento general de una persona. Generalmente se reconocen tres categorías de dolor: dolor nociceptivo causado por la estimulación de las fibras nerviosas periféricas; dolor inflamatorio que está asociado con daño tisular y la infiltración de células inmunes; y dolor patológico que es un estado de enfermedad causado por daño al sistema nervioso o por su función anormal (dolor disfuncional, como en la fibromialgia, síndrome del intestino irritable, dolor de cabeza de tipo tensional, etc.). El dolor agudo generalmente se maneja con medicamentos como analgésicos y anestésicos.
Un dolor de cabeza por migraña es un trastorno crónico caracterizado por dolores de cabeza y náuseas de moderados a intensos. Se cree que es un trastorno neurovascular. Las migrañas suelen presentarse con dolor de cabeza intenso recurrente asociado con síntomas autonómicos. El dolor de cabeza por migraña típica es unilateral, pulsátil y de moderada a intensa, y puede agravarse con la actividad física. El tratamiento inicial consiste en analgésicos para el dolor de cabeza, un antiemético para las náuseas y para evitar los desencadenantes. Varios analgésicos son eficaces para tratar las migrañas, entre los que se incluyen: fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID); paracetamol/acetaminofén; y analgésicos simples combinados con cafeína.
Los NSAID proporcionan efectos analgésicos y antipiréticos (reductores de la fiebre) y, en dosis más altas, efectos antiinflamatorios. El término "no esteroideo" distingue estos fármacos de los esteroides, que, entre una amplia gama de otros efectos, tienen una acción antiinflamatoria depresora de eicosanoides similar. Como analgésicos, los NSAID son inusuales porque no son narcóticos. Los NSAID generalmente están indicados para el tratamiento de afecciones agudas o crónicas donde hay dolor e inflamación. El uso generalizado de NSAID ha significado que los efectos adversos de estos fármacos se hayan vuelto cada vez más frecuentes. Las dos principales reacciones adversas asociadas con los NSAID se relacionan con los efectos gastrointestinales y renales de los agentes.
Los NSAID se pueden clasificar en base a su estructura química o mecanismo de acción. Los grupos comunes de clasificación de NSAID incluyen: salicilatos, derivados del ácido propiónico, derivados del ácido acético, derivados del ácido enólico, derivados del ácido fenámico, inhibidores selectivos de COX-2 y sulfonanilidas. Los NSAID dentro de un grupo tienden a tener características y tolerabilidad similares. Hay poca diferencia en la eficacia clínica entre los NSAID cuando se usan en dosis equivalentes. Más bien, las diferencias entre los compuestos generalmente se relacionan con los regímenes de dosificación, la vía de administración y el perfil de tolerabilidad.
El ketoprofeno es un derivado del ácido propiónico antiinflamatorio no esteroideo. Tiene una potente actividad antiinflamatoria y analgésica. Convencionalmente, el ketoprofeno y otros fármacos relacionados se han administrado por vía oral; sin embargo, se han acompañado de efectos secundarios sistémicos o irritación gastrointestinal. Para reducir estos efectos secundarios, estos fármacos se han formulado como preparaciones transdérmicas. Se sabe que la permeabilidad en piel de estos NSAID es más alta que la de otros NSAID.
Para minimizar los inconvenientes anteriores, se han hecho intentos para desarrollar composiciones de ketoprofeno tópicas. Estos intentos han tenido un éxito limitado debido a problemas de fotosensibilidad y estabilidad, así como al potencial de fotoalergia.
La Publicación de la Solicitud de la Patente Europea No. 1767 218 A1 revela preparaciones antiinflamatorias y analgésicas para uso externo mediante las cuales se pueden regular los efectos secundarios de un fármaco analgésico y antiinflamatorio no esteroideo sobre la piel.
La Publicación de la Solicitud de la Patente Francesa No. 2804024 A1 revela composiciones farmacéuticas tópicas que contienen un agente antiinflamatorio de tipo no esteroideo y un agente fotoprotector en combinación o en mezcla con un excipiente o un vehículo apropiado para uso externo.
La Publicación de la Solicitud de la Patente Europea No. 1872 796 A1 revela una preparación transdérmica para uso externo que contiene un NSAID fotosensible y un bloqueador de UV.
La Publicación de la Solicitud de la Patente Europea No. 1488 787 A1 revela formulaciones farmacéuticas tópicas que contienen ketoprofeno o su isómero S(+) dexketoprofeno junto con un absorbente de UV y un antioxidante.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida al objeto expuesto en las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación proporciona una composición de NSAID tópica para aliviar el dolor asociado con afecciones tales como dolor de cabeza por migraña, que es estable bajo luz ultravioleta (UV) intensa así como en condiciones de congelación-descongelación. La composición comprende ketoprofeno en un portador fisiológicamente aceptable formulado en una crema tópica. La composición tiene una permeabilidad en piel relativamente alta, es química y físicamente estable, así como fotoestable.
Las composiciones que incorporan la presente divulgación contienen, en peso, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento de ketoprofeno, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 por ciento de un agente quelante, aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1.5 por ciento de un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado, aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1.5 por ciento de un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado, aproximadamente 2.5 a aproximadamente 6 por ciento de oxibenzona, aproximadamente 0.25 a aproximadamente 2.5 por ciento de un agente emulsionante, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 por ciento de un alquilenglicol miscible en agua, aproximadamente 10 a aproximadamente 30 por ciento de un alcanol C2 a C3, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 por ciento de un conservante cosmético, aproximadamente 0.02 a aproximadamente 2 por ciento de un antioxidante, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 por ciento de un emoliente, un modificador de pH en una cantidad suficiente para mantener un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6, y el resto, agua.
El valor de pH de las composiciones anteriores está en el intervalo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6, de preferencia aproximadamente 5. La cantidad total de glicoles y alcoholes polihídricos y alcoholes monohídricos presentes no excede aproximadamente el 35 por ciento en peso.
Breve descripción de los dibujos
El archivo de patente o solicitud contiene dibujos ejecutados en color. La Oficina de Patentes y Marcas Registradas de los EE. UU. proporcionará copias de esta patente o publicación de solicitud de patente con dibujos a color si se solicita y se paga la tarifa necesaria.
En los dibujos:
La figura 1 es un histograma que muestra la cantidad permeada de ketoprofeno permeado dos horas y cuatro horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 2.
La figura 2 es un histograma que muestra la cantidad de ketoprofeno permeado dos horas, cuatro horas y 22 horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 2.
La figura 3 es un histograma que muestra la cantidad de ketoprofeno permeado dos horas, cuatro horas y 22 horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 3.
La figura 4 es un histograma que muestra la cantidad de ketoprofeno permeado dos horas, cuatro horas y 22 horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 4.
La figura 5 es un histograma que muestra la cantidad de ketoprofeno permeado dos horas, cuatro horas y 22 horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 5.
La figura 6 es un histograma que muestra la cantidad de ketoprofeno permeado dos horas, cuatro horas y 22 horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 6.
La figura 7 es un histograma que muestra la cantidad de ketoprofeno permeado dos horas, cuatro horas y 22 horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 7.
La figura 8 es un histograma que muestra la cantidad de ketoprofeno permeado dos horas, cuatro horas y 22 horas después de la aplicación de las composiciones que se muestran en la tabla 8.
La figura 9 es un histograma que muestra el comportamiento de congelación-descongelación de las composiciones identificadas en la tabla 9.
La figura 10 es un histograma que muestra el comportamiento de congelación-descongelación de las composiciones identificadas en la tabla 10.
La figura 11 es un histograma que muestra el comportamiento de congelación-descongelación de las composiciones identificadas en la tabla 11.
La figura 12 es un histograma que muestra el comportamiento de congelación-descongelación de las composiciones identificadas en la tabla 12.
La figura 13 es un histograma que muestra el comportamiento de congelación-descongelación de las composiciones identificadas en la tabla 13.
La figura 14 es un histograma que muestra el comportamiento de congelación-descongelación de las composiciones identificadas en la tabla 14.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La composición de la presente divulgación es una emulsión de aceite en agua que comprende el ingrediente activo ketoprofeno en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso, de preferencia aproximadamente 10 por ciento en peso. La emulsión de aceite en agua es un líquido viscoso o semisólido que tiene una consistencia cremosa. La viscosidad puede variar en un rango relativamente amplio, normalmente entre 2,000 y 60,000 centipoises.
Ketoprofeno, fórmula molecular C16H14O3, es uno de la clase de NSAID del ácido propiónico con efectos tanto analgésicos como antipiréticos. Actúa inhibiendo la producción de prostaglandinas en el organismo. El ketoprofeno inhibe las enzimas ciclooxigenasa-1 y -2 (COX-1 y COX-2) de manera reversible, lo que a su vez disminuye la producción de precursores de prostaglandinas proinflamatorias.
El edetato disódico también se conoce como sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). El EDTA está disponible en varias formas de sal, en particular EDTA disódico y EDTA cálcico disódico. El EDTA se usa principalmente para secuestrar iones metálicos en solución acuosa. En los productos de cuidado personal, se agrega a los cosméticos para mejorar su estabilidad frente al aire. Actúa como un agente quelante que ayuda a unir radicales libres e impurezas en la presente composición.
Los polímeros de ácido poliacrílico reticulados presentes sirven como espesantes y también proporcionan estabilidad de congelación-descongelación a la composición. Un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado apropiado para los propósitos actuales es un polímero de ácido acrílico de alto peso molecular reticulado con éteres de polialquenilo de azúcares o polialcoholes como alil sacarosa, alil pentaeritritol, etc., tal como Carbopol® 980 NF, y similares. El Carbopol® 980 NF está disponible comercialmente en Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, Ohio. Un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado apropiado para los propósitos actuales es un copolímero de ácido acrílico de alto peso molecular y alquilmetacrilatos C1-C24 reticulados con polialqueniléteres de azúcares o polialcoholes que contienen un polímero heterólogo, por ejemplo, un copolímero de bloque de polietilenglicol y una cadena larga, por ejemplo, ésteres de alquilo C1-C24 ácido, tales como Carbopol® Ultrez 10 NF y similares. Carbopol® Ultrez 10 NF está disponible comercialmente en Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, Ohio. Para una estabilidad óptima ante la descongelación libre, la relación en peso de interpolímero-homopolímero en la composición es de aproximadamente 2.5:1.
El aceite de ricino hidrogenado PEG-40 es un derivado de polietilenglicol del aceite de ricino. En la presente composición actúa como agente emulsionante. También ayuda a la disolución de ingredientes en un disolvente en el que normalmente no se disolverían.
La vitamina E se refiere a un grupo de ocho compuestos solubles en grasa que incluyen tanto tocoferoles y tocotrienoles. La vitamina E tiene muchas funciones biológicas; siendo la función antioxidante la más importante y conocida. Actúa como tal en las presentes composiciones.
Los alquilenglicoles miscibles en agua apropiados son los alcoholes polihídricos tales como glicerol, dipropilenglicol, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol y similares. El propilenglicol es el alquilenglicol miscible en agua preferido.
El propilenglicol es un líquido viscoso, transparente, incoloro, casi inodoro. El propilenglicol actúa como disolvente y antimicrobiano en la presente formulación. El punto de congelación del agua se deprime cuando se mezcla con propilenglicol debido a una mayor oportunidad de formación de puentes de hidrógeno.
Los alcoholes alcanólicos monohídricos apropiados son los alcanoles C2 y C3 tales como etanol, propanol, isopropanol y similares. El alcohol isopropílico es el alcohol preferido.
El alcohol isopropílico es un compuesto químico incoloro e inflamable. Es miscible en agua, alcohol, éter y cloroformo. El alcohol isopropílico disuelve una amplia gama de compuestos no polares. También se evapora rápidamente y es relativamente no tóxico, en comparación con los disolventes alternativos. En la presente composición, el alcohol isopropílico actúa como disolvente y potenciador de la permeación.
Los emolientes apropiados son miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina y similares. El miristato de isopropilo es el emoliente preferido.
El miristato de isopropilo actúa como disolvente, estabilizante y emoliente en la presente composición.
Los conservantes cosméticos apropiados son los parabenos tales como metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, derivados fenólicos tales como fenoxietanol, alcohol bencílico, y similares. El alcohol bencílico son los conservantes preferidos.
El alcohol bencílico es parcialmente soluble en agua y completamente incomprensible en alcoholes y éter dietílico. El alcohol bencílico actúa como conservante bacteriostático en las presentes composiciones.
La oxibenzona, fórmula molecular C14H12O3, absorbe la radiación UVB y UVA (ultravioleta). Forma cristales incoloros que son fácilmente solubles en la mayoría de los disolventes orgánicos y contribuyen a la fotoestabilidad de la composición.
El hidroxitolueno butilado (BHT) es un compuesto orgánico lipófilo, químicamente un derivado del fenol. Actúa como un compuesto antioxidante y antimicrobiano en la presente formulación.
La trietanolamina es un compuesto orgánico que es tanto una amina terciaria como un triol. Como otras aminas, la trietanolamina es una base fuerte y funciona como modificador del pH en la presente composición. La trietanolamina se usa principalmente como emulsionante y surfactante. La trietanolamina neutraliza los ácidos grasos, ajusta y regula el pH y solubiliza los aceites y otros ingredientes que no son completamente solubles en agua.
Los alcoholes presentes en las composiciones contribuyen a la permeación en piel; sin embargo, la concentración total de alcohol no debe exceder el 30 % p/p para mantener una permeación en piel óptima. La concentración total de propilenglicol no debe exceder el 10 % p/p para evitar un efecto negativo sobre la permeación y la estabilidad física.
Opcionalmente, una proteína derivada de plantas, tal como la proteína de soja y similares, o una proteína derivada de animales, tal como la albúmina de suero bovino (BSA), y similares, se pueden agregar a las presentes composiciones como potenciadores de la solubilidad, si se desea.
La tabla 1 enumera los componentes de las composiciones preferidas que contienen un 10 por ciento en peso de ketoprofeno, un 5 por ciento en peso de ketoprofeno y un 0.5 por ciento en peso de ketoprofeno.
Tabla 1
Componente % p/p
Ketoprofeno, USP 10 5 0.5
EDTA disódico, USP 0.05 0.05 0.05
Agua Purificada, USP c.s. c.s. c.s.
Carbopol® 980, NF 0.5 0.5 0.5
Carbopol® Ultrez 10, NF 1.25 1.25 1.25
Aceite de ricino hidrogenado PEG-40, NF 0.5 0.5 0.5
Vitamina E USP 0.05 0.05 0.05
Alcohol etílico USP, anhidro 10 10 10
Propilenglicol, USP 10 10 10
Isopropanol, USP 9 10 10
Miristato de isopropilo, USP 3 3 3
Alcohol bencílico, NF 1 1 1
Oxibenzona, USP 5 5 5
Hidroxitolueno butilado, NF 1 1 1
Trietanolamina 1.5 1.5 1.5
pH 5 5 5
Las composiciones preferidas tienen una permeación en piel relativamente alta en las primeras 2 horas y una excelente permeación continua durante hasta 22 horas.
La presente divulgación se ilustra con los siguientes datos experimentales:
I. Materiales y métodos
1. Materiales
El ketoprofeno se obtuvo de Boehinger-Ingelheim.
Todos los demás materiales se obtuvieron de diversas casas de suministro de productos químicos.
2. Métodos analíticos de HPLC para ensayos de crema y estudios de permeación
Condiciones cromatográficas:
Se usó un sistema de HPLC de fase inversa isocrática para determinar la estabilidad y fotoestabilidad de las formulaciones de ketoprofeno. El instrumento de HPLC fue Agilent 1100. Se usó la columna NovaPak® de 4.6 x 300 mm C18 de Waters. La fase móvil consistió en una mezcla de solución reguladora de ácido fórmico (0.025 M) ajustado a pH 2.3 con ácido clorhídrico y acetonitrilo (50:50). La velocidad de flujo fue de 1.0 ml/min. La detección se realizó a 220 nm y 254 nm. El volumen de inyección se fijó en 25 pl. En estas condiciones, los tiempos de retención de ketoprofeno y oxibenzona fueron de aproximadamente 5 min. y 13 min., respectivamente. Los intervalos de concentración para las curvas de calibración de ketoprofeno y oxibenzona fueron 7-210 pg/ml y 120-480 pg/ml, respectivamente. El tiempo de ejecución de las muestras fue de 20 min.
Preparación de la muestra:
Para los estudios de estabilidad, se pesaron directamente en matraces aforados de 25 ml aproximadamente 75 o 50 mg de muestra para composiciones que contenían ketoprofeno al 5 % y al 10 %, respectivamente. Se agregaron aproximadamente 20 ml de fase móvil a cada matraz, luego se agitó con vórtex durante 3 minutos, se llenó a volumen con fase móvil y se agitó bien.
Para los estudios de fotoestabilidad, se pesaron aproximadamente 150 mg de muestra en un crisol de porcelana que se extendió uniformemente por el fondo del recipiente. Los crisoles se pasaron bajo un sistema de curado UV (Fusion UV Curing LC6B con lámpara H, Fusion Systems, Rockville, MD) en una cinta transportadora durante 5 min., que se movió a una velocidad de 7 a 8 pasadas por min. La intensidad de la luz ultravioleta se midió usando un iluminómetro digital (Modelo YF-1065F) cuyo valor variaba constantemente desde 250 a 300 pies de velas. En comparación, la intensidad de la luz en el laboratorio era de solo 2 a 3 pies de velas. La composición del crisol se lavó luego 5 veces con fase móvil en vasos de precipitados de 150 ml y se transfirió a matraces aforados de 50 ml con lavados por triplicado. Los matraces se agitaron con vórtex durante 3 minutos, se llenaron a volumen con fase móvil y se agitaron bien. Las muestras diluidas se centrifugaron durante 10 minutos, antes de llenar los viales de HPLC para su análisis.
3. Metodología para evaluar la permeación del ketoprofeno
Se usó piel de cadáver dermatomizada (Science Care, Aurora, CO) sin tratamiento adicional. La piel de cerdo (Lampire Biological Laboratories, Pipersville, PA) fue dermatomizada hasta un grosor estándar. Los estudios de permeación se realizaron usando células de Franz modificadas con una superficie de la membrana cutánea expuesta de aproximadamente 1.3 cm2 a 37 °C con tiempos de muestreo a 2,4 y 22 horas y analizado por HPLC. Cada celda de Franz recibió una pequeña alícuota de muestra de crema de aproximadamente 100 mg, ligeramente esparcida sobre la superficie de la membrana de la piel con una varilla de vidrio y cubierta con un disco de cobertura para evitar la pérdida de humedad. La fase receptora contenía solución reguladora fosfato de pH 7.4.
4. Metodología para evaluar la fotodegradación de ketoprofeno y oxibenzona
Las preparaciones se expusieron a una fuente de luz ultravioleta de intensidad ultra alta (~300 lux) durante 5 minutos o 10 minutos. A este nivel de exposición, la piel humana se quemaría fácilmente. Se ensayaron alícuotas de la crema expuesta para determinar el contenido de ketoprofeno y oxibenzona usando el procedimiento de HPLC descrito anteriormente.
5. Metodología para evaluar la estabilidad de congelación/descongelación
Las muestras se almacenaron a 0 °C, durante 24 horas y después se descongelaron a 25 °C, durante 24 horas. Se observó la separación de fases de las muestras después de cada ciclo. Para cada muestra, se evaluaron cinco ciclos.
Estudios de investigación de formulación: permeación del ketoprofeno
1. Se llevó a cabo una serie de estudios para encontrar un (os) espesante (s) de polímero estabilizante aceptable y encontrar los niveles óptimos de estos polímeros que minimizarían la falla por congelación/descongelación. Estos estudios se presentan a continuación.
a. El efecto de los polímeros seleccionados: Carbopol® 980; Carbopol® Ultrez 10 y Carbopol® Ultrez 20, y sus combinaciones sobre la permeación del ketoprofeno a través de la piel de un cadáver humano.
Tabla 2
Composición (% p/p)
MRL-A MRL-B MRL-C MRL-D
Ingrediente Control
Ketoprofeno 5 5 5 5 5
Carbopol ® Ultrez 10 1.75 0.75
NF
Carbopol ® Ultrez 20 1.75 0.75
Carbopol ® 980 1.5 1 1
Agua desionizada 58.73 52.15 52.15 52.15 52.15
EDTA disódico 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
Metilparabeno, NF 0.2 0 0 0 0
Propilparabeno, NF 0.02 0 0 0 0
Propilenglicol 10 10 10 10
Isopropanol 10 10 10 10
Cremophor 401 0.5 0.5 0.5 0.5
Oxibenzona 5 5 5 5
BHT 1 1 1 1
Vitamina E 0.05 0.05 0.05 0.05
Miristato de isopropilo 3 3 3 3 3
Alcohol etílico USP, anhidro 30 10 10 10 10
Trietanolamina, NF 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
1 PEG-40, aceite de ricino hidrogenado, NF.
Todas las preparaciones anteriores mostraron una permeación similar. Los resultados observados se muestran en las figuras1 y 2.
b. El efecto de Carbopol® Ultrez 10 solo a un nivel de 1.75 % p/p sobre la permeación del ketoprofeno a través de la piel de cadáveres humanos.
Tabla 3
Composición (% p/p)
Control MRL-E
Ingrediente
Ketoprofeno 5 10
Carbopol® Ultrez 10NF 1.75
Carbopol® 980 1.5
Agua desionizada 58.73 47.15
Metil parabeno 0.2
Propil parabeno 0.02
EDTA disódico 0.05 0.05
Propilenglicol 10
Isopropanol 9
Cremophor 401 0.5
Alcohol bencílico 1
Oxibenzona 5
BHT 1
Vitamina E 0.05
Composición (% p/p)
Miristato de isopropilo 3 3
Alcohol etílico USP, anhidro 30 10
Trietanolamina, NF 1.5 1.5
1 Aceite de ricino hidrogenado PEG-40, NF.
La composición anterior que contenía Ultrez 10 solo a un nivel de 1.75 % mostró una permeación mejorada después de 4 horas y 22 horas. Los resultados observados se muestran en la figura 3.
c. Una evaluación de las combinaciones Carbopol® Ultrez 10 y Carbopol® 980 sobre la permeación del ketoprofeno a través de la piel de porcino.
Tabla 4
Composición (% p/p)
Control MRL-F MRL-G MRL-H
Ingrediente
Ketoprofeno 5 10 10 10
Carbopol® Ultrez 10 NF 0.25 0.75 0.5
Carbopol® 980 1.5 1.5 1 1.25
Agua desionizada 58.73 46.15 46.15 46.15
EDTA disódico 0.05 0.05 0.05 0.05
Propilenglicol 10 10 10
Isopropanol 10 10 10
Cremophor 401 0.5 0.5 0.5
Alcohol bencílico 1 1 1
Oxibenzona 5 5 5
Metil parabeno 0.2
Propil parabeno 0.02
BHT 1 1 1
Vitamina E 0.05 0.05 0.05
Miristato de isopropilo 3 3 3 3
Alcohol etílico USP, anhidro 30 10 10 10
Trietanolamina, NF 1.5 1.5 1.5 1.5
1 Aceite de ricino hidrogenado PEG-40.
Las combinaciones de Carbopol® Ultrez 10 y Carbopol® 980 mostraron una permeación mejorada en comparación con la formulación de control. La proporción de los dos polímeros es importante para la optimización de la permeación del ketoprofeno. Los resultados observados se muestran en la figura 4.
d. Permeación del ketoprofeno a partir de lotes más grandes (kg) usando la proporción Carbopol® 980/Carbopol® Ultrez 10 de 1 %/0.75%.
Tabla 5
Composición (% p/p)
MRL-I MRL- J MRL- K
Ingrediente
Ketoprofeno 0 5 10
Carbopol® 980 1 1 1
Carbopol® Ultrez 10 NF 0.75 0.75 0.75
Composición (% p/p)
MRL-I MRL- J MRL- K Ingrediente
Agua desionizada 52.198
Figure imgf000009_0001
EDTA disódico 0.05 0.05 0.05 Propilenglicol 10 10 10 Isopropanol 9 9 9
Alcohol bencílico 1 1 1
Cremophor 401 0.5 0.5 0.5 Oxibenzona 5 5 5
BHT 1 1 1
Vitamina E 0.002 0.002 0.002 Miristato de isopropilo 3 3 3
Alcohol etílico USP, anhidro 10 10 10 Trietanolamina, NF 1.5 1.5 1.5 1 Aceite de ricino hidrogenado PEG-40.
mayor permeación del ketoprofeno e n todos los punt
Figure imgf000009_0002
figura 5.
las proporciones CarbopoKS) Ultrez 10/Carbopol®
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0003
os).
Tabla 6
Composición (% p/p)
Control MRL- L MRL- M Ingrediente
Ketoprofeno 5 10 10 Carbopol® Ultrez 10 NF 1.25 1.5 Carbopol® 980 1.5 0.5 0.25 Agua desionizada 58.73 46.15 46.15 EDTA disódico 0.05 0.05 0.05 Propilenglicol 10 10 Isopropanol 10 10 Cremophor 401 0.5 0.5 Metil parabeno 0.2
Propil parabeno 0.02
Alcohol bencílico 1 1
Oxibenzona 5 5
BHT 1 1
Vitamina E 0.05 0.05 Miristato de isopropilo 3 3 3
Alcohol etílico USP, anhidro 30 10 10 Trietanolamina, NF 1.5 1.5 1.5 1 Aceite de ricino hidrogenado PEG 40.
Se logró una buena permeación con todas las preparaciones. Los datos muestran que cantidades relativamente más altas de Carbopol® Ultrez 10 dan como resultado una permeación del ketoprofeno relativamente más alta. Los resultados observados se muestran en la figura 6.
El aspecto cosmético de las composiciones de Carbopol® Ultrez 10 también mejora con cantidades mayores del polímero presente.
f. Permeación del ketoprofeno a partir de lotes de 1 kg elaborados con la proporción Carbopol® Ultrez 10/Carbopol® 980 de 1.25 %/0.5 %.
Tabla 7
Composición (% p/p)
Control MRL- N MRL- O
Ingrediente
Ketoprofeno 5 5 10
Carbopol® Ultrez 10 NF 1.25 1.25
Carbopol® 980 1.5 0.5 0.5
Agua desionizada 58.73 51.15 46.15
EDTA disódico 0.05 0.05 0.05
Propilenglicol 10 10
Isopropanol 10 10
Cremophor 401 0.5 0.5
Alcohol bencílico 1 1
Metil parabeno 0.2
Propil parabeno 0.02
Oxibenzona 5 5
BHT 1 1
Vitamina E 0.05 0.05
Miristato de isopropilo 3 3 3
Alcohol etílico USP, anhidro 30 10 10
Trietanolamina, NF 1.5 1.5 1.5
1 Aceite de ricino hidrogenado PEG 40.
Los resultados de la permeación se muestran en la figura 7.
g. Evaluación del efecto de las proporciones de Carbopol® 980 y Carbopol® Ultrez 10 sobre la permeación del ketoprofeno a través de la piel de porcino.
Tabla 8
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0002
1 PEG 40 para aceite de ricino hidrogenado.
Figure imgf000011_0001
Los resultados de la permeación se muestran en la figura 8. Los resultados indican que la combinación de un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado y un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado proporciona una permeación mejorada de ketoprofeno en comparación con el homopolímero solo como agente espesante.
II. Estabilidad de congelación/descongelación.
1. Se realizó un estudio de estabilidad de congelación/descongelación en composiciones que contenían diferentes proporciones de Carbopol® 980 a Carbopol® Ultrez 10.
a. Resultados de la congelación/descongelación en composiciones que solo contienen Carbopol® 980.
Tabla 9
Composición (% p/p)
Ketoprofeno Oxibenzona BSA (suero) Polímero
MRL- S 2.5 sí No Carbopol® 980
Control 5 No No Carbopol® 980
MRL- T 5 sí sí Carbopol® 980
MRL- U 5 No No Carbopol® 980
MRL-V 10 No No Carbopol® 980
MRL-W 5 sí Suero Carbopol® 980
Los resultados se muestran en la figura 9. Después de tres ciclos de congelación/descongelación, todas las preparaciones mostraron cierta separación de fases.
b. Resultados de congelación-descongelación de composiciones que contienen 5 % p/p de ketoprofeno y diversas proporciones de Carbopol® Ultrez 10/Carbopol® 980 y una formulación que contiene 10 % de ketoprofeno.
Tabla 10
Composición (% p/p) (lotes de 100 gramos)
Ketoprofeno Oxibenzona BSA (suero) Polímero
MRL-A 5 sí No Ultrez 10
MRL-B 5 sí No Ultrez 20
MRL-C Carbopol® 980 = 1
5 sí No
Ultrez 10 = 0.75
MRL-D Carbopol® 980 = 1
5 sí No
Ultrez 20 = 0.75
Composición (% p/p) (lotes de 100 gramos)
Ketoprofeno Oxibenzona BSA (suero) Polímero
MRL-F 10 sí No Carbopol® 980 = 5,
Ultrez 10 = 0.25
Carbopol® Ultrez 10 y combinaciones de los mismos con Carbopol® 980 mostraron cierta resistencia a la separación de fases. Con la composición de ketoprofeno al 10 % que contenía 025 % de Carbopol® Ultrez 10, se observó una separación de fases después de 3 ciclos. Los resultados se muestran en la figura 10.
c. Resultados de congelación-descongelación de formulaciones que contienen 10 % p/p de ketoprofeno y Carbopol® 980 al 1.75 % o Carbopol® 980 al 1.5 % más Carbopol® Ultrez 10 al 0.25 % y una formulación que contiene 0 % de ketoprofeno (fórmula de control).
Tabla 11
Composición (% p/p) (lotes de 1 kg)
Ketoprofeno Oxibenzona BSA (suero) Polímero
MRL-X 10 5 No Carbopol® 980 = 1.75
MRL-Y 0 5 No Carbopol® 980 = 1.5,
Carbopol® Ultrez 10 = 0.25
MRL- E 10 5 No Carbopol® Ultrez 10 = 1.75
Las composiciones de control no mostraron fugas después de 5 ciclos. La composición de solo Carbopol® Ultrez 10 y la composición de solo Carbopol® 980 fallaron después de dos ciclos. La composición de solo Carbopol® Ultrez 10 tuvo un mejor aspecto que la composición de solo Carbopol® 980. Los resultados se muestran en la figura 11.
d. Resultados de congelación-descongelación de formulaciones que contienen 10 % p/p de ketoprofeno y diversas proporciones de Carbopol® 980 y Carbopol® Ultrez 10.
Tabla 12
Composición (% p/p) (lotes de 100 gramos)
Ketoprofeno Oxibenzona BSA Polímero
MRL- E 10 5 No Ultrez 10 = 1.75
MRL- G 10 5 No Carbopol® 980 = 1.0,
Ultrez 10 = 0.75
MRL- H 10 5 No Carbopol® 980 = 1.25
Ultrez 10 = 0.5
MRL- K 10 5 No Carbopol® 980 = 1
Ultrez 10 = 0.75
Las composiciones con relaciones en peso de interpolímero/homopolímero relativamente más bajas exhibieron una separación de fases más alta. Los resultados se muestran en la figura 12.
e. Resultados de congelación-descongelación de composiciones que contienen 10 % p/p de ketoprofeno, Carbopol® 980 y Carbopol® Ultrez 10 pero con menor contenido de Carbopol® 980.
Tabla 13
Composición (% p/p) (lotes de 100 gramos)
Ketoprofeno Oxibenzona BSA Polímero
MRL-Z 10 5 No Carbopol® 980 = 0.75,
Carbopol® Ultrez 10 = 1.0
MRL-L 10 5 No Carbopol® 980 = 0.5,
Carbopol® Ultrez 10 = 1.25
MRL- M 10 5 No Carbopol® 980 = 0.25
Carbopol® Ultrez 10 = 1.5
No se observó separación de fases en una relación en peso de interpolímero/homopolímero de 2.5:1 después de cinco ciclos de congelación/descongelación. Los resultados se muestran en la figura 13.
f. Resultados de congelación-descongelación de composiciones que contienen 10 % p/p de ketoprofeno y diversas proporciones para Carbopol® 980/Ultrez 10 pero con cantidades más bajas de alcohol.
Tabla 14
Composición (% p/p)
Ketoprofeno Oxibenzona BSA Polímero
MRL-AA 10 5 No Carbopol® 980 = 0.5,
Carbopol® Ultrez 10 = 1.5,
EtOH = 10
MRL-P 10 5 No Carbopol® 980 = 0.75,
Carbopol® Ultrez 10 = 1.25
EtOH = 10
MRL- AB 10 5 No Carbopol® 980 = 0.5,
Carbopol® Ultrez 10 = 1.25.
Alcoholes = 8+8+8
MRL-Q 10 5 No Carbopol® 980 = 0.5,
Carbopol® Ultrez 10 = 1.25
EtOH = 15
MRL-R 10 5 No Carbopol® 980 = 0.75,
Carbopol® Ultrez 10 = 1.25
EtOH = 15
Los niveles más altos de polímero y diversos niveles de alcohol exhibieron una separación de fases en los estudios de congelación/descongelación, aunque parecen estéticamente atractivos en condiciones normales de temperatura ambiente. La formulación más resistente a la congelación/descongelación de este grupo contenía 1.25 % de Carbopol® Ultrez 10, 0.75 % de Carbopol® 980 y 15 % de etanol. Los resultados se muestran en la figura 14.
III. Estabilidad de las composiciones
1. Estabilidad de 3 meses - 5 % p/p de ketoprofeno - lote de 1 kg
Tabla 15
Composición (% p/p)
Ingrediente MRL- U
Ketoprofeno 5
Carbopol® 980 NF 2
Agua desionizada 57.23
EDTA disódico 0.05
Metilparabeno 0.2
Propilparabeno 0.02
Miristato de isopropilo, NF 5
Alcohol etílico, USP anhidro 28.5
Trietanolamina 2
Estabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD
0 h. 25 5 105.57 3.17
1 mes 25 5 112.18 1.79
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD
2 meses 25 5 106.15 2.74
3 meses 25 5 108.75 2,83
Estabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD
0 h. 25 5 105.57 3.17
1 mes 40 5 112.71 4.61
2 meses 40 5 110.2 2.01
3 meses 40 5 102.77 4.19
Fotoestabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD 0 horas/fotoestabilidad 25 5 64.99 2.82 1 m/fotoestabilidad 25 5 78.35 2.15 2 m/fotoestabilidad 25 5 64.66 1.59 3 m/fotoestabilidad 25 5 81.02 0.59
Fotoestabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD 0 horas/fotoestabilidad 25 5 64.99 2.82 1 m/fotoestabilidad 40 5 58.17 2.02 2 m/fotoestabilidad 40 5 56.08 2.26 3 m/fotoestabilidad 40 5 62.62 0.81
Esta composición, sin oxibenzona, es física y químicamente estable hasta por 3 meses a 40 °C; sin embargo, no es menos fotoestable.
2. Estabilidad de 3 meses -10 % p/p/ketoprofeno - kg de lote.
Tabla 16
Composición (% p/p)
Ingrediente MRL-V
Ketoprofeno 10
Carbopol® 980 NF 2
Agua desionizada 52.23
EDTA disódico 0.05
Metilparabeno 0.2
Propilparabeno 0.02
Miristato de isopropilo, NF 5
Alcohol etílico USP, anhidro
Figure imgf000014_0001
Trietanolamina 2
Estabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD
0 h. 25 10 100.06 2.97
1 mes 25 10 107.96 2.43
2 meses 25 10 106.06 0.54
3 meses 25 10 108.23 1.56
Estabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD
0 h. 25 10 100.06 2.97
1 mes 40 10 102.04 4.69
2 meses 40 10 96.29 15.03
3 meses 40 10 92.15 9.83
Fotoestabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD 0 horas/fotoestabilidad 25 10 69.58 1.31 1 m/fotoestabilidad 25 10 87.39 2.69 2 m/fotoestabilidad 25 10 73.46 0.9 3 m/fotoestabilidad 25 10 94.87 1.49
Fotoestabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD 0 horas/fotoestabilidad 25 10 69.58 1.31 1 m/fotoestabilidad 40 10 63.8 3.08 2 m/fotoestabilidad 40 10 57.79 1.99 3 m/fotoestabilidad 40 10 56.15 7.98
La composición que contiene un 10 % de ketoprofeno, sin oxibenzona ni antioxidantes, muestra aproximadamente un 8 % de degradación del ketoprofeno después de 3 meses, a 40 °C, y una fotodegradación significativa en todos los puntos de tiempo.
3. Estabilidad a 3 meses: 5 % p/p de ketoprofeno con 5 % de oxibenzona y 2 % de BSA.
Tabla 17
Composición (% p/p)
Ingrediente MRL-T
Ketoprofeno 5
Carbopol® 980 NF 1.75
Agua desionizada 49.48
EDTA disódico 0.05
Metilparabeno, NF 0.2
Propilparabeno, NF 0.02
Propilenglicol 10
Isopropanol 10
Cremophor 401 0.5
Albúmina de suero bovino 2
Composición (% p/p)
Ingrediente MRL-T
Oxibenzona 5
BHT 1
Vitamina E 0.5
Miristato de isopropilo 3
Alcohol etílico USP, anhidro 10
Trietanolamina, NF 1.5
1 PEG 40 a aceite de ricino hidrogenado.
Estabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD 0 h. 25 5 106.58 3.85 5 102.85 3.35 1 mes 25 5 106.41 2.65 5 103.85 2.66 2 meses 25 5 103.89 1.77 5 103.25 0.78 3 meses 25 5 101.06 1.24 5 100.69 2.09
Estabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD 0 h. 25 5 106.58 3.85 5 102.85 3.35 1 mes 40 5 108.84 1.7 5 108.95 3.38 2 meses 40 5 105.00 1.27 5 107.25 0.78 3 meses 40 5 93.38 0.86 5 105.67 0.58
Fotoestabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD 0 horas/fotoestabilidad 25 5 101.08 0.26 5 101.43 0.8 1 m/fotoestabilidad 25 5 101.93 2.51 5 104.25 1.07 2 m/fotoestabilidad 25 5 97.01 1.79 5 97..97 2.46 3 m/fotoestabilidad 25 5 98.00 0.38 5 105.02 0.65
Fotoestabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD 0 horas/fotoestabilidad 25 5 101.08 0.26 5 101.43 0.8 1 m/fotoestabilidad 40 5 94.85 0.35 5 102.95 1.2 2 m/fotoestabilidad 40 5 92.80 2.47 5 95.04 4.09 3 m/fotoestabilidad 40 5 91.39 1.27 5 101.9 2.23
Esta composición fue químicamente estable después de 3 meses a 25 °C y 40 °C. Se observó fotodegradación con muestras almacenadas a 40 °C, pero la recuperación aún estaba por encima del 90 % después de 3 meses.
4. Estabilidad de 3 meses: 5 % p/p de ketoprofeno con 5 % de oxibenzona y 2 % de proteína de soja.
Composición (% p/p)
Composición (% p/p)
Ingrediente MRL- AC
Ketoprofeno 5
Carbopol® 981 1.75
Agua desionizada 49.48
EDTA disódico 0.05
Metilparabeno, NF 0.2
Propilparabeno, NF 0.02
Propilenglicol 10
Isopropanol 10
Cremophor 401 0.5
Proteína de soja 2
Oxibenzona 5
BHT 1
Vitamina E 0.5
Miristato de isopropilo 3
Alcohol etílico USP 10
Trietanolamina, NF 1.5
1 Aceite de ricino hidrogenado Peg-40.
Estabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD 0 h. 25 5 104.01 1.29 5 100.48 2.33 1 mes 25 5 107.53 1.73 5 103.65 1.72 2 meses 25 5 103.24 0.41 5 103.55 2.26 3 meses 25 5 105.27 2.59 5 109.35 0.49
Estabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD 0 h. 25 5 104.01 1.29 5 100.48 2.33 1 mes 40 5 106.54 1.25 5 106.19 2.03 2 meses 40 5 101.37 1 5 103.63 1.74 3 meses 40 5 99.87 1.93 5 108.08 2.67
Fotoestabilidad a 25 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD horas/fotoestabilidad 25 5 99.27 0.9 5 101.01 2.17 1 m/fotoestabilidad 25 5 106.17 4.65 5 102.15 0.21 2 m/fotoestabilidad 25 5 96.27 1.36 5 99.55 1.15 3 m/fotoestabilidad 25 5 97.14 1.59 5 100.07 1.88
Fotoestabilidad a 40 °C
Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD horas/fotoestabilidad 25 5 99.27 0.9 5 101.01 2.17 Punto de tiempo Temperatura (°C) Ketoprofeno % Recuperado % SD Oxibenzona % Recuperado % SD 1 m/fotoestabilidad 40 5 94.25 3.75 5 101.6 1.7 2 m/fotoestabilidad 40 5 93.46 0.17 5 100.37 0.61 3 m/fotoestabilidad 40 5 92.21 0.84 5 101.69 1/-7
La preparación fue químicamente estable después de 3 meses a 25 °C y 40 °C. Se observó fotodegradación cuando las muestras se almacenaron a 40 °C pero la recuperación de ketoprofeno todavía estaba por encima del 90 % después de tres meses.
Las composiciones anteriores son emulsiones de aceite en agua que tienen una consistencia cremosa y son útiles para aliviar el dolor debido a la migraña cuando se administran para proporcionar ketoprofeno en una cantidad de hasta aproximadamente 500 mg por dosis diaria.
Las presentes composiciones son particularmente adecuadas para tratar el dolor asociado con un dolor de cabeza tal como migraña, cefalea autonómica del trigémino, dolor de cabeza causado por una afección vascular y similares. Preferiblemente, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la presente composición que contiene ketoprofeno en un sitio a lo largo del agujero orbitario, la base de la rama auricolo-temporal del nervio trigémino, la rama auricolo-temporal del nervio occipital mayor, la región postauricular de las terminaciones nerviosas intravasales del trigémino, las terminaciones nerviosas nasales parasimpáticas, o una combinación de las mismas.
Las presentes composiciones también son muy adecuadas para el tratamiento del dolor articular, dolor muscular, neuropatía periférica, dolor asteoartrítico, dolor lumbar crónico, dolor inflamatorio, dolor por lesiones ortopédicas, distrofia simpática refleja (RSD), neuritis periférica, fibromialgia, neuropatía diabética y similares.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento y las reivindicaciones adjuntas significa una cantidad de la presente composición que proporciona una cantidad de ketoprofeno suficiente para tener un beneficio terapéutico en el alivio del dolor. Por lo general, dicha cantidad está en el intervalo de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de ketoprofeno por aplicación.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición tópica que es una emulsión de aceite en agua y comprende, sobre una base en peso:
0.5 a 15 por ciento de ketoprofeno, 0.01 a 1 por ciento de un agente quelante, 0.15 a 1.5 por ciento de un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado, 0.15 a 1.5 por ciento de un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado, 2.5 a 6 por ciento de oxibenzona, 0.25 a 2.5 por ciento de un agente emulsionante, 5 a 15 por ciento de un alquilenglicol miscible en agua, 10 a 30 por ciento de un alcanol C2 a C3, 0.5 a 2.5 por ciento de un conservante cosmético, 0.02 a 2 por ciento de un antioxidante, 0.001 a 0.1 por ciento de un emoliente, un modificador de pH en una cantidad suficiente para mantener un valor de pH de la composición en el intervalo de 4.5 a 6, y el resto agua.
2. La composición tópica según la reivindicación 1, en la que la emulsión de aceite en agua tiene una consistencia cremosa.
3. La composición tópica según la reivindicación 1 y que comprende: 10 por ciento de ketoprofeno, 0.05 por ciento de sal disódica de ácido etilendiaminotetraacético, 1.25 por ciento de un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado, 0.5 por ciento de un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado, 5 por ciento de oxibenzona, 0.5 por ciento de aceite de ricino hidrogenado PEG-40, 10 por ciento de propilenglicol, 10 por ciento de etanol anhidro, 9 por ciento de isopropanol, 1 por ciento de alcohol bencílico, 0.05 por ciento de vitamina E, 1 por ciento de hidroxitolueno butilado, 3 por ciento de miristato de isopropilo, 1.5 por ciento de trietanolamina y el resto agua.
4. La composición tópica según la reivindicación 1 y que comprende:
5 por ciento de ketoprofeno, 0.05 por ciento de sal disódica de ácido etilendiaminotetraacético, 1.25 por ciento de un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado, 0.5 por ciento de un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado, 5 por ciento de oxibenzona, 0.5 por ciento de aceite de ricino hidrogenado PEG-40, 10 por ciento de propilenglicol, 10 por ciento de etanol anhidro, 9 por ciento de isopropanol, 1 por ciento de alcohol bencílico, 0.05 por ciento de vitamina E, 1 por ciento de hidroxitolueno butilado, 3 por ciento de miristato de isopropilo, 1.5 por ciento de trietanolamina y el resto agua.
5. La composición tópica según la reivindicación 1 y que comprende:
0.5 por ciento de ketoprofeno, 0.05 por ciento de sal disódica de ácido etilendiaminotetraacético, 1.25 por ciento de un interpolímero de ácido poliacrílico reticulado, 0.5 por ciento de un homopolímero de ácido poliacrílico reticulado, 5 por ciento de oxibenzona, 0.5 por ciento de aceite de ricino hidrogenado PEG-40, 10 por ciento de propilenglicol, 10 por ciento de etanol anhidro, 9 por ciento de isopropanol, 1 por ciento de alcohol bencílico, 0.05 por ciento de vitamina E, 1 por ciento de hidroxitolueno butilado, 3 por ciento de miristato de isopropilo, 1.5 por ciento de trietanolamina y el resto agua.
6. La composición tópica según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento del dolor, método que comprende la aplicación tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la reivindicación 1 a un paciente que padece dolor.
7. La composición tópica para su uso según la reivindicación 6 en la que la composición se aplica en una cantidad que proporciona hasta 500 miligramos de ketoprofeno por aplicación.
8. La composición tópica para su uso según la reivindicación 6 en la que la composición se aplica a diario.
9. La composición tópica según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de la migraña, método que comprende la aplicación tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la reivindicación 1 en la frente de un paciente que padece migraña.
10. La composición tópica para su uso según la reivindicación 9 en la que la composición se aplica a diario.
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