KR20060005842A - 속효성의 항진균 외용약제 조성물 - Google Patents

속효성의 항진균 외용약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부투과력을 향상시키고 피부투과 지연시간을 단축시킨 속효성의 항진균 외용약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성성분으로서 염산 터비나핀, 용매로서 알코올, 분산제로서 글리콜류, 피부유연제로서 우레아, 경피투과촉진제로서 테르펜계 화합물, 2가 알코올, 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 함유하는 항진균 외용약제 조성물에 관한 것이다.
염산 터비나핀, 항진균제, 외용약제, 경피투과촉진제

Description

속효성의 항진균 외용약제 조성물 {A QUICK-ACTING ANTIFUNGAL DRUG COMPOSITION FOR EXTERNAL USE}
도 1은 본 발명의 실시예 1과 2에 따라 제조된 외용약제, 비교예 1과 2에 따라 제조된 외용약제, 대조약제인 라미실® 스프레이액(노바티스 AG) 및 무조날 스프레이액(한미약품)의 무모쥐 경피투과시험 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 피부투과력을 향상시키고 피부투과 지연시간을 단축시킨 염산 터비나핀을 함유하는 속효성의 항진균 외용약제 조성물에 관한 것이다.
염산 터비나핀(terbinafine HCl)은 물에 잘 녹지 않는 난용성의 알릴 아민계 항진균제로서, 고형제제로 제조되어 탁월한 치료 효과를 나타내고 있으나 장시간 투여시 전신성 부작용과 위장관 자극 등의 문제가 있다. 따라서 최근에는 이러한 경구투여시의 부작용을 피하고 국소부위의 치료효과를 높이기 위하여 스프레이 형태의 외용 제제로 제형화가 이루어지고 있다. 이러한 외용제에는 유럽특허공보 제0515310B호, 미국특허공보 제6005001호, 제6455592B1호 및 제5696164호, 일본특 허공보 제1996-020527호 및 대한민국 특허공보 제0389671호에서 볼 수 있다.
상기 유럽특허공보 제0515310B호, 미국특허공보 제6005001호 및 제6455592B1호에서는 공통적으로 용해보조제를 사용하여 난용성인 염산 터비나핀의 용해능력을 향상시켜 제형의 안정화를 이루었으나 약물의 피부투과력이 매우 떨어지는 문제가 있었다.
일본특허공보 제1996-020527호에서는 염산 터비나핀과 살리실산 메틸(mehtyl salicylate), 살리실산 글리콜(glycol salicylate), 크로타미톤(crotamiton) 또는 멘톨(menthol)의 1종 또는 2종 이상을 배합한 조성물을 사용하여 약물의 각질내 저장능력은 향상시켰으나 유효약물이 작용부위에 빠르게 도달하지 못하여 신속한 약물의 발현을 나타내지 못하였다.
대한민국 특허공보 제0389671호에서는 침전 방지제 및 피부흡수증강제로서 지방산계열을 사용하여 약물의 피부투과력은 어느 정도 향상되었지만 피부투과 지연시간이 길어서 유효약물이 작용부위에 빠르게 도달하지 못하여 신속한 약물의 발현을 나타내지 못하였다.
또한, 미국특허공보 제5696164호에서는 손발톱내 약물의 침투를 증가시키기 위하여 우레아를 사용하여 약물의 전달 능력을 향상시켰지만 테르펜류를 사용하여 보다 나은 약물의 피부투과력 및 빠른 침투능력을 증명한 예는 없다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 약물의 용해도와 피부투과력이 우수할 뿐만 아니라 약물의 피부투과 지연시간이 단축된 속효성의 항진균 외용약제 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 제제의 용해도 및 피부투과력을 향상시키고 피부투과시 약물의 피부투과 지연시간을 단축하여 유효약물이 작용부위에 빠르게 도달되도록 하여 신속한 치료효과를 갖는 항진균 외용약제 조성물을 제공한다.
상기와 같은 목적을 달성하고자, 본 발명의 약제 조성물은 활성성분으로서 난용성의 항진균제, 용매로서 알코올, 분산제로서 글리콜류, 피부유연제로서 우레아, 경피투과촉진제로서 테르펜계 화합물(terpens compound), 2가알코올, 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물에 적합한 활성성분에는 난용성의 항진균제로서 알릴 아민계인 염산 터비나핀이 바람직하게 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 다양한 난용성 항진균제가 사용될 수 있다. 사용되는 활성성분의 함량은 총중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%인 것이 바람직하며, 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 용매는 난용성인 활성성분을 녹일 수 있는 것이면 제한없이 사용이 가능하나, 저자극성이며 활성성분인 염산 터비나핀을 용해시키는데 적합한 알코올이 사용되는 것이 바람직하다. 이러한 알코올로는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 이중에서 에탄올이 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 용매의 함량은 조성물의 총중량에 대하여 40 내지 90 중량%인 것이 바람직하며, 총중량에 대하여 60 내지 80 중량%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서 분산제는 활성성분의 용액내 분산을 원활히 하고 작용부위에 활성성분이 고루 도포될 수 있도록 하는 성분이면 제한없이 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 활성성분인 염산 터비나핀에 적합한 분산제로서 다가알코올인 글리콜류(glycols)가 사용될 수 있으며, 예를들면, 글리세린, 디글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 이소부틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 글리세린이 사용되는 것이 바람직하다. 분산제의 함량은 본 발명의 조성물의 총중량에 대하여 1 내지 30 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 있어서 경피투과촉진제는 약물의 피부투과 지연시간을 단축하고 약물이 작용부위에 빠르게 도달하도록 하여 신속한 치료효과를 나타내게 한다. 이러한 경피투과촉진제로는 테르펜계 화합물, 2가 알코올, 지방산 에스테르가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 이들로부터 2종 이상이 선택된 혼합물 형태가 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 테르펜계 화합물과 2가 알코올의 혼합물 또는 테르펜계 화합물과 지방산 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다.
테르펜계 화합물로는 멘톨(menthol), 리모넨(limonene), 1,8-시네올(cineol), 리모넨 옥사이드(limonene oxide), 피페리돈(piperidone), 카베올(caveol), 캄파(comphor), 알파피넨(α-pinene), 게라니올(geraniol), 유칼립투스 오일(eucalyptus oil) 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 멘톨이 바람직하다. 2가 알코올로는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸글리콜, 트리메틸 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 이 중에서 프로필렌 글리콜이 바람직하다. 또한, 지방산 에스테르로는 글리세린 모노라우레이트(glycerin monolaurate), 카프릴릭-카프릭 트리글리세라이드(caprylic and capric triglyceride), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 부틸 미리스테이트(butyl myristate), 디이소프로필 세바케이트(diisopropyl sebacate), 세틸팔미테이트(cetyl palmitate), 프로필렌 글리콜 팔미테이트 (propylene glycol palmitate) 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 디이소프로필 세바케이트가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 경피투과촉진제의 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 1.5 내지 25 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 테르펜계 화합물과 2가 알코올의 혼합물 또는 테르펜계 화합물과 지방산 에스테르의 혼합물이 사용되는 경우, 테르펜계 화합물의 함량은 조성물의 총중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 1 내지 3 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 2가 알코올 또는 지방산 에스테르의 함량은 1 내지 15 중량%인 것이 바람직하고, 2 내지 10 중량%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서 피부유연제는 피부를 유연하게 할 수 있는 것이면 제한없이 사용할 수 있으나, 우레아 및 이의 유도체가 사용되는 것이 활성성분의 피부투과에 방해되는 각질층을 유연하게 하여 활성성분의 침투를 용이하게 하므로, 경피투과촉진제와 함께 약물의 피부투과 지연시간을 단축할 수 있어 바람직하다. 또한, 우레아 및 이의 유도체는 보습효과가 있으며, 경피투과촉진제의 사용양을 감소시킬 수 있어 피부자극을 최소화 할 수 있다. 이러한 피부유연제로 사용되는 우레 아 및 이의 유도체로는 우레아(urea), 1-도데실우레아(1-dodecyl urea), 1,3-디도데실우레아(1,3-didodecyl urea) 등이 있으며, 함량은 조성물의 총중량에 대하여 0.5 내지 20 중량%인 것이 바람직하며, 3 내지 10 중량%인 것이 더욱 바람직하다.
이하, 본 발명의 실시예에서 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 7
하기 표 1의 조성비에 따라 염산 터비나핀을 에탄올에 용해시킨 후 나머지 성분들을 차례대로 혼합하고 완전히 용해시켜 외용액제를 제조하였다.
성 분 명 함 량 (g)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
염산 터비나핀 1 1 1 1 1 1 1
에탄올 95% 69 68 69 66.5 60 80 80
글리세린 16 18 18 20 25 8 1
우레아 7 7 8 7.5 10 5 7
L-멘톨 3 3 2 2.5 2 1 2
프로필렌글리콜 4 3 - - - 5 9
유칼립투스 오일 - - 2 - - - -
디이소프로필 세바케이트 - - - 2.5 2 - -
계 100 100 100 100 100 100 100
비교예 1 및 2
하기 표 2의 조성비에 따라 염산 터비나핀을 에탄올에 용해시킨 후 나머지 성분들을 차례대로 혼합하고 완전히 용해시켜 외용액제를 제조하였다.
성 분 명 함 량 (g)
비교예1 비교예2
염산 터비나핀 1 1
에탄올 95% 66 75
글리세린 25 18
우레아 8 -
L-멘톨 - 3
프로필렌글리콜 - 3
계 100 100
시험예 1 : 시험관내 경피투과시험
본 발명에서 외용액제의 피부투과정도를 비교하기 위하여 무모쥐(hairless mouse)를 이용한 시험관내 경피투과시험을 실시하였다. 본 시험에서 시험약제들로는 실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 외용액제를 사용하였고 대조약제로는 시판되는 라미실® 스프레이액(Lamisil® spray, Norvatis AG) 및 무조날 스프레이액(Mujonal spray, 한미약품)을 사용하였다. 시험관내 경피투과시험 조건은 다음과 같다.
5~7주령의 무모쥐 복부의 피부를 적출하여 프란즈 셀(franz-cell)에 접하도록 하였고 각 셀은 4.71 ㎠의 투과면적과 16 ㎖의 용적을 갖으며 36 ±5℃의 온도를 유지하였다. 수용기(receptor cell) 용액은 20% 에탄올을 충진 하였으며, 시험약제 및 대조약제는 1 ㎖ 해당량을 무모쥐 피부위에 도포한 후 600rpm의 조건 하에서 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 19 및 24시간 경과시 마다 수용기의 용액 300 ㎕ 를 채취하고 다시 동일량의 20% 에탄올 수용액을 충진 하였다. 채취된 시간에 따른 용액중의 염산 터비나핀의 함량을 분석하기 위하여 HPLC (고성능 액체크로마토그래 피)를 이용하였고 분석조건에서 칼럼은 캅셀팩(capcell pak)C18 (4.6 mm ⅹ 150 mm), 검출파장은 280nm, 이동상은 아세토니트릴(acetonitrile):인산염 완충액(PH 7.8):테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)=65:25:10을 사용하였고 유속은 2 ㎖/min에 샘플의 주입량은 50 ㎕로 하였다. 각 시험약제와 대조약제의 피부투과속도의 관계는 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다. 염산 터비나핀의 피부투과속도를 도 1의 그래프의 기울기로부터 구하였고 약물의 피부투과 지연시간을 상기 그래프의 기울기 X축 접점으로부터 구하였다.
제제예 피부투과속도(㎍/㎠/hr) 지연시간 (hr)
실시예 1 190.89 ±17.41 3.83 ±0.07
실시예 2 213.93 ±12.52 2.87 ±0.46
비교예 1 30.41 ±3.52 10.04 ±0.38
비교예 2 211.21 ±46.96 7.01 ±0.45
대조예 1 24.85 ±3.04 9.87 ±0.80
대조예 2 11.04 ±1.53 12.07 ±0.56
상기의 표 3 및 도 1에서 보듯이 실시예 1과 2에서 제조된 외용액제의 염산 터비나핀 피부투과속도는 대조약제인 라미실® 스프레이액(대조예 2)보다 약 17배 이상 높고 무조날 스프레이액(대조예 1)보다 약 7배 이상 높으며, 지연시간 또한 두 대조약제 및 비교약제보다 약 2배 이상 짧아 유효약물이 작용부위에 빠르게 투과되어 신속한 치료효과를 나타낼 수 있다. 또한, 경피투과촉진제가 포함되지 않은 피부유연제로서 우레아만을 함유한 비교예 1에서 제조된 외용액제의 경우에는 실시예에 비해서 매우 낮은 피부투과율 뿐만 아니라 지연시간 또한 2배 이상 길어 짐을 알 수 있었고, 비교예 2에서 피부유연제로서 우레아를 함유하지 않고, 경피투과촉진제만 함유된 경우에 피부투과력은 향상되었으나 실시예 1 및 2에 비해서 약 2배 이상의 지연시간이 걸리므로 작용부위로 유효약물의 조달속도가 떨어짐을 알 수 있었다.
본 발명의 외용약제 조성물은 염산 터비나핀을 함유하는 속효성의 항진균제 조성물을 제공함으로써 빠르고 우수한 피부투과력을 가지며 피부투과 지연시간을 단축하여 약물이 빠르게 작용부위에 도달되므로 신속한 치료효과를 나타낸다.

Claims (10)

  1. 활성성분으로서 적어도 하나 이상의 알릴 아민계 항진균제, 용매로서 알코올, 분산제로서 글리콜류, 피부유연제로서 우레아 또는 이의 유도체, 경피투과촉진제로서 테르펜계 화합물, 2가 알코올, 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 함유하는 속효성의 항진균 외용약제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 외용약제 조성물의 총중량을 기준으로 하여 활성성분은 0.5 내지 10 중량%, 용매는 40 내지 90 중량%, 분산제는 1 내지 30 중량%, 피부유연제는 0.5 내지 20 중량%, 경피투과촉진제는 1.5 내지 25 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 활성성분이 염산 터비나핀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 분산제가 글리세린, 디글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 이소부틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 테르펜계 화합물이 멘톨, 리모넨, 리모넨 옥사이드, 1,8-시네올, 테르피네올, 피페리돈, 카르본, α-피넨, 카베올, 캄파, 게라니올, 유칼립투스 오일 및 이들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 2가 알코올이 프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜, 트리메틸 글리콜 및 이들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 지방산 에스테르가 글리세린 모노라우레이트, 카프릴릭-카프릭 트리글리세라이드, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 미리스테이트, 디이소프로필 세바케이트, 세틸팔미테이트, 프로필렌 글리콜 팔미테이트 및 이들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 경피투과촉진제가 테르펜계 화합물과 2가 알코올의 혼합물이거나 테르펜계 화합물과 지방산 에스테르의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, 경피투과촉진제가 멘톨 및 프로필렌글리콜의 혼합물이거나 멘톨 및 디이소프로필 세바케이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성 물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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