JP6538739B2 - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するdpi製剤 - Google Patents
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Description
)を用いた吸入により送達される。
、静的粉末層にエネルギーの投入が必要である。
けるように粒子を乗せた気流の曲折した流路により;気流経路の大きさを変更するか(米国特許5,437,271);または、大きな粒子の放出も減少させるインパクター(impactor)
プレートを用いて(米国特許5,724,959)、得ることができる。イノベテイブ・デバイス
によって開発された器具(米国特許6,209,538および5,988,163)は、その動作が流量依存
性のチャネルを介した最適流速で粉末を分散する望ましさに対応している。最初に、流動は薬物の周囲を迂回し、そして最適の流速が得られた場合のみ薬物を通過できるようにする。この器具は、能動的特性を受動的器具に加えることで、受動的および能動的器具の間のギャップを埋める。
ル器具は、粉末薬物を分散させるためのバネ装着ポンプ機構を介して使用者が産生した圧縮空気を用いる。分散のためのエネルギーを与えるために、圧縮空気(米国特許5,875,776および6,003,512)または真空(米国特許6,138,673)を利用するものと特定される少数
の他の特許が存在する。デューラ・スピロスDPIは、薬物粉末を分散させるために電池駆動型のインペラー(impeller)を用いている。インペラーは、使用していない場合には投与が起こらないようにするために、患者がDPIを介して吸入した場合のみ作動する。米国特許5,469,843および5,482,032は分散の他の機構を記載している(通常ブリスター片に含まれている粉末層から薬物をはじき出すためのハンマーまたは他の衝突(impaction
)手段の使用)。能動的器具の開発の大部分は、特許の分野に出現しているので、それらに関して入手可能な公表データはほとんどない。特許技術のいくつかは、能動的および受動的器具の両方に関しては、まだ概念上のものに過ぎない。
ある必要がある。これらは粉砕(milling)のようなサイズ減少方法、または、凝縮、蒸
発もしくは沈殿のような粒子生成方法のいずれかで調製することができる。歴史的には、呼吸可能粒子はジェット・ミリングにより製造されるが、ここでは粒子径、形状または形態に関する制御はほとんど存在しない。この結果得られる破砕した粒子は、大きな静電力、粘着性を有し、そして結晶化度の変化を起こしやすい。粒子生成の代替法には、スプレードライ、溶媒蒸発もしくは抽出、または超臨界流体凝縮が含まれる。それらの方法の全ては構造的に、より均一な粒子を与える。
呼吸可能粒子の流動性を改良するための製剤戦略には、薬物粒子の制御凝集または相互作用混合物形態における賦形剤担体粒子上への付着が含まれる。凝集体または相互作用混合物は、加工、貯蔵または輸送工程に耐える程十分に強くなければならないが、操作の間は薬物の脱凝集および分散ができるほど十分に弱くなければならない。制御凝集は、スクリューフィーダを介して微細化した粉末を供給し、続いて回転パンまたは回転ドラム中でスフェア化することにより達成できる。この方法は、薬物単独または薬物/乳糖混合物を含む製剤のために用いることができる。担体をベースにする製剤のエアロゾル分散に影響を与える要因には、薬物および担体の特性(例えばサイズ、形状、表面の粗度(皺度)、化学的組成および結晶状態)、薬物−担体比および第三成分の存在が挙げられる。
CP)のナノ粒子は、薬物単独および担体ベース製剤の両方で、プランルカスト(pranlukast)水和物の器具放出および呼吸可能画分を増加させることができる。
体系を用いて得られるネドクロミルの分散は、弱いが、担体微粒子および高い剪断混合技術を使用すると、薬物−薬物接触が物理的に破壊され、そして脱凝集化を促進した。伸長型の担体は、おそらく空気流の流体抵抗の持続時間の増加のためか、エアロゾル分散性および薬物FPFを増加させた。平滑な表面を有する担体はより多い呼吸可能画分を生成した。少ない呼吸可能画分は、マクロ的な表面の粗度または平滑表面を有する担体から得られ、一方、多い呼吸可能画分は、ミクロ的な表面粗度を有する担体から得られた(ここで小さな表面の突起で接触領域がより小さくなり、薬物付着の減少が生じた)。担体製剤の修飾は、微細化した乳糖粒子を含有する柔らかく脆い乳糖ペレットの使用を伴い、これはまた吸入の間に一次粒子へと分解することが報告されてきた。乳糖ペレットは薬物で被覆できる。他の研究では、優れた粉末流動特性を有する担体粒子は、定められた固体表面への付着を減少させ、そして動物モデルでより大きな薬物沈着を生成することが示された。DPI器具における製剤の性能への担体粒子径の影響を以下の表にまとめる。
ナシステリンのより高いFPFは、その中間的な表面粗度によるものであった。他の糖類を、微細で粗い担体として検討した。より高いFPFはマンニトールの粗い担体を用いて得られ、これはおそらくより高い微粒子含量およびより長い形状によるものであろう。添加した微粒子担体の混合物は、微細担体のタイプ間で観察されたものとほとんど差異のないより高いFPFを与えた。
よびタップ密度が0.4g/mL未満)をスプレードライにより製造した。これらの大粒子は
、ファン・デル・ワールス力の減少により、粘着性がより低く、そして改良された流動およびエアロゾル分散特性を有している。増大した粗い表面テクスチャはさらに粒子凝集を小さくし、そして流動を改善する。肺胞領域に沈着する粒子は、サイズ排斥により食細胞による取り込みを避けることができる。制御された薬物放出速度が、生分解性重合体、例えばポリ(乳酸)(PLA)およびポリ(グリコール酸)(PGA)を用いて達成される。界面活性剤、例えばジパルミトイル・ホスファチジルコリン(DPPC)を、さらに粉末流動、エアロゾル分散および肺沈着を改善するために組み込むことができる。
剤、抗コリン作用剤およびコルチコステロイド剤を送達する。新規な製剤は、フルチカゾンおよびサルメテロールのような複数の医薬成分を含んでいる。これにより粉末システムに関与する粒子の相互作用にさらなる複雑さがもたらされる。局所的および全身的に作用する、鎮痛剤(フェンタニルおよびモルヒネ)、抗生物質、ペプチド(インスリン、バソプレッシン、成長ホルモン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン)、遺伝子治療のためのRNA/DNA断片およびワクチンのような薬物の、起こり得る送達について多くの推測がなされている。しかしながら、DPI製剤を用いて提供された新規な治療は、唯一ザナミビル(レレンザ)のみであり、これは主に上気道でのインフルエンザの治療を標的にしている。
よびタンパク質と担体分子との密接な連結が含まれる。取り込みを改善する機構は、肺上皮組織に関するこれらの分子については完全には特徴付けられてはいない。肺に送達される最大用量が、薬物の全身的送達を律則する。しかし、全てのその粒子または分子輸送促進剤の潜在的利点は、これらが薬物の生物学的利用率を改善でき、作用部位に到達する用量の比率を最大化することである。このことは、他のいかなる経路でも効率的に送達できない高分子にとって特に重要である。肺の生理機能を修飾するいずれかの薬剤を用いるときの安全性の関係は、商業的に実現可能な製品を採用しようとする場合は十分に考慮されなければならない。
− 活性化合物の細分した単回用量を投与するための、単回投与吸入器;
− より長い治療サイクルのために十分な活性主成分の量を予備充填した、反復投与ドライパウダー吸入器(MDPI)。
通常、微細化薬物と、100ミクロンとほぼ等しいかまたはそれより大きな粗い粒子から成る担体材料(一般に、乳糖、好ましくはα−乳糖一水和物)とを混合することにより製剤化される。そうした混合物において、微細化された活性粒子は、吸入器具中にあるときは主に担体粒子の表面に付着し;これに対して、吸入の間は、担体粒子表面からの薬物粒子の再分散が生じて、薬物粒子が肺の吸収部位に到達することを可能にする。
もたらす。この相互作用は、粉末の気流中での輸送および呼吸可能性が粒子径に依存しているために、微細化された薬物粒子のみが肺に沈着することができ、一方粗い担体粒子は、それらの質量のために、上部気道に沈着するように、弱くそして可逆的であることが非常に重要である。混合物の2つの構成成分の間の弱い相互作用により、吸入器を通しての吸い込みは、粗い担体粒子から微細化薬物粒子の分離を引き起こし、そしてそのためにより小さい粒子の吸入と粗い担体粒子の口腔咽頭腔への沈着をもたらす。したがって、吸入器のための新規な担体および容易に操作できそして高い呼吸可能画分を産生することのできる薬物−担体混合物を製造するための新規な技術を発見することは、実用的な大きな関心事である。
の担体の挙動にとって非常に重要であることを報告し、そして、皺度が結晶化工程により制御された粒子から成る、乳糖のよう医薬担体を特許請求している。この粒子の皺度は、気体透過法に基づく、表面領域の測定により評価される。この技術により測定された、理論的表面領域値に対する表面領域値は、ガンデルトン(Ganderton)尺度と呼ばれる皺度
の数値的指標を提供する。
れた薬物の量を制御し最適化するための、サイズが>20ミクロンの粗い粒子とサイズが<10ミクロンの微粒子の適切な混合物を含む、担体の使用を、特許請求している。
に、ボール・ミル中での磨食工程に付される。
− 送達される微粒子画分を増加させる(肺への沈着の増加、および口腔咽頭への沈着の減少を考えて);
− 放出用量および微粒子画分の変動性を減少させる;
− 送達用量および送達領域の呼吸流速への依存性を減少させる;
− 薬物エアロゾルの分散に必要な吸入器の抵抗およびエネルギーを減少させる;
− 物理的安定性を増加させる;
− DPIの製造し易さを改善する;
− 口腔咽頭への沈着を減少させる;
− 局所的な肺沈着の制御を増強する;そして
− 肺での生物学的利用率を増加させる。
ン複合体の肺での使用について、肺細胞の細胞増殖を遅らせるその初期効果に関して、注意を喚起している。
薬物がシクロデキストリンから形成されたガラス質のマトリクス内に埋め込まれた、粉末化された吸入可能な組成物を開示している。したがって、薬物は薬物と複合化され、そしてDPI器具で投与している間にそれから分離することはない。
インスリンとシクロデキストリンを含有し、それら2つが肺に送達されるような粒子の製造について開示している。
開示している。この製剤は、FK224およびβ−CDの同時の微細化により、両方が肺での送達に適した粒子径であるように作成される。
リンAとシクロデキストリンの複合体を含有するDPIドライパウダー製剤の評価結果を開示している。
形成した複合体または物理的混合物のいずれかとして存在するブデソニドおよびジメチル−β−CDの投与を開示している。彼らは、複合体および物理的混合物のいずれの放出用量平均の間にも統計的に有意な差を観察していなかったが、しかし彼らは、複合体に関しては統計的に有意なより高い微粒子画分平均を観察していた。かれらは、肺薬物送達のためのスプレードライCD複合体粉末の使用は、薬物の呼吸可能画分を増加させ、その結果
としてその治療効果を高める可能性があると示唆している。
ールとのβ−CD複合体を開示している。
HP−β−CD複合体およびドライパウダー吸入可能な製剤でのその使用を開示している。
入可能なドライパウダー製剤を開示している。 このシクロデキストリンは促進剤でもあ
りうるが、しかしそれが適する担体であることは示唆されていない。それは吸収促進剤なので、肺へ薬物と共に送達される。
ってよい、担体媒体を含有する固体分散組成物を開示している。SAE−CDを含む、多くの水溶性シクロデキストリン誘導体が示唆されているが、しかし、この組成物を製造する方法は、薬物とシクロデキストリンとの複合体化をもたらす。したがって、薬物とシクロデキストリンは両方とも肺に送達される。
ってよい、製薬的に受容できる担体を含有する、スプレードライ化組成物を開示している。FSHおよびシクロデキストリンは、この出願中に記載されたスプレードライ方法により、複合体として存在するだろう。
開示している。この製剤は、薬物、シクロデキストリンおよび溶媒を含んでおり、したがって薬物はシクロデキストリンと複合体化される。
な吸収促進剤を含有する吸入可能な製剤を開示している。シクロデキストリンおよびインスリンの両方とも肺に送達しようと意図されている。
チル化β−シクロデキストリンを含有する、経鼻投与に適した医薬調製物を開示している。
rpの短縮型類似体、またはその塩、およびジメチル−β−シクロデキストリンから成る群から選択される吸収促進剤を含有する、骨粗鬆症の治療に有用な化合物の経鼻送達のための医薬組成物を開示している。
した混合物の使用を開示している。この組成物は、薬物と混合した平滑担体粒子を含んでいる。とりわけシクロデキストリンは担体として適していると示唆されている。そうした使用の実施例はない。担体粒子は、高速混合造粒機中で、溶媒存在下または乾燥形態で交互に、粗い粒子の表面を平滑化することで作成される。
の製剤は、微細で吸入可能な粒子径の薬物、より粗い吸入不可能な粒子径の担体、および担体に結合したステアリン酸マグネシウムを含んでいる。シクロデキストリンは明らかに担体として働く。そこでは、担体としてのシクロデキストリンの例または好ましい性質の開示はなく、また、担体として適するようなCDを製造する方法のいかなる開示もない。
れらはそれぞれ、α−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。各シクロデキストリンサブユニットは、2および3位に第二級ヒドロキシ基、ならびに6位に第一級ヒドロキシ基を有する。このシクロデキストリンは、親水性外部表面および疎水性内部空洞を有する、中空短縮型円錐として描くことができる。
ホブチルエーテル置換は、親シクロデキストリンの水溶性を劇的に改善する。さらに、荷電の存在は、ヒドロキシプロピル誘導体に比較してコレステロールとの複合体を形成するこの分子の能力を減少させる。可逆的で非共有結合性のカプチゾール(R)と薬物の複合体
化は一般に薬物の水溶液中での溶解性および安定性を増加させる。カプチゾール(R)が比
較的新しいが公知のシクロデキストリンである一方、いくつかの参考文献は特にSAE−CDの吸入可能な液体製剤での使用を目指している。そうであったとしても、DPIのための固体ドライパウダー製剤の製造でのその使用については、これまでに評価されなかった。
薬物およびSAE−CDの物理的混合物含有固体製剤を開示している。しかし、Stella等は、このような製剤かつ、特にDPIまたはPMDI器具を用いて、吸入により投与するために適していることを示唆していない。彼らはまた、SAE−CDの形態的および物理化学的性質を制御または変更するためのいかなる方法も開示していないので、当業者によるDPI投与に適したSAE−CDの形態の製造を可能にしていないことになる。
によるブデソニド微粒子の製造に関する研究の結果を開示している。HP−β−CDは粉末の担体として示唆されている。
された用量のインビトロ沈着試験において、薬物との複合体または物理的混合物として評価された。吸入可能な薬物画分の量は、報告では、複合体で最も多く、そして微細化薬物単独が最も少なかった。
いて評価した研究結果を開示している。β−CD、SBE7−β−CD、およびHP−β−CDを、並べて比較して、そのジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)およびその活性代謝物モノプロピオン酸ベクロメタゾン(BMP)との包接複合体を形成する能力に基づいて評価した。BMPはより容易にシクロデキストリンと溶解し、そして観察された可溶化能力の順序は:HP−β−CD(最も高い)>β−CD>SBE7−β−CD、であった。吸入型製剤での実際の有用性については、結果は開示されていないが、彼らはBDPよりBMPが、噴霧器溶液の開発のためにはより良い代替物であろうと示唆している。
ルの新規な担体の開発研究の結果を報告している。2つのタイプのシクロデキストリン、すなわちγ−シクロデキストリン(γ−CD)およびジメチル−β−シクロデキストリン(DMCD)が、ドライパウダー製剤での担体として選択された。サルブタモールがモデ
ル薬物として使用され、そして乳糖と薬物を含有する対照製剤が含められた。それらのドライパウダー製剤の送達効率を評価するために、ツイン・ステージ・インピンジャー(TSI)を用いた。得られた結果から、γ−CDを含有する製剤(沈着=65%)が、DMCDを含有する製剤(50%)および対照製剤(40%)(P<0.05)のいずれより
も、ずっと大きくTSIのより低いステージへの薬物送達を促進したことがわかった。DMCD複合体とインキュベートした赤血球細胞の溶血は、γ−CDで得られたものよりも大きかった。γ−CDおよびDMCDを含有する両方の製剤での薬物放出は速やかで(5分で70%超が放出された)そしてほぼ全ての薬物が30分以内に放出された。
プチドまたはトリペプチドを含有する分散可能なエアロゾル製剤を開示している。この組成物は報告によれば、重合性賦形剤/添加剤、例えば、ポリビニルピロリドン;ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような誘導体化セルロース;フィコール(Ficolls;ポリマー糖);ヒロドキシ
エチルスターチ、デキストレート(例えば、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン)、ポリエチレングリコールおよびペクチンを含んでもいい。
するための懸濁製剤を開示している。この懸濁液は、薬物、噴射剤、および特にヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテルシクロデキストリンであってよい、シクロデキストリン誘導体を含む。
のC(max)およびAUCの両方が、β−CDの量を増加させるにつれてますます増大することが観察された。血漿プロフィールは持続性吸収であることを示していた。彼らは、β−CDまたは種々の水溶性の程度を有する誘導体が、制御された肺吸収のための可能性ある薬物担体であると示唆している。
進剤を含有するサケカルシトニン(sCT)の肺送達に関する研究結果を開示している。
sCTドライパウダーおよび液体(溶液)調製物のラットへの経気管支投与の後、血漿
sCT濃度およびカルシウム濃度が測定された。報告によれば、ドライパウダー中および液体中のsCTはほぼ同程度まで吸収された。吸収促進剤(オレイン酸、レシチン、クエン酸、タウロコール酸、ジメチル−β−シクロデキストリン、オクチル−β−D−グルコシド)は、溶液でよりドライパウダー中でずっと効果的であった。
および吸入送達後の、酢酸リュープロリドの生物学的利用率の研究結果を開示している。酢酸リュープロリド、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、の全身性送達を、吸入(i.h.)および経鼻(i.n.)投与後に比較した。ラットにおけるi.n.での生物学的利用率は、α−シクロデキストリン(CD)、EDTA、および溶液体積により顕著に増加した。i.v.対照に比較して、吸収は8から46%の範囲であった。健常人男性での研究を、酢酸リュープロリドを用いて、スプレーによる経鼻(i.n.)、または吸入エアロゾル(i.h.)、ならびに皮下(s.c.)および静脈内(i.v.)注射により実施した。s.c.注射は、i.v.によるものと比較して94%の生物学的利用率であった。i.n.の生物学的利用率は、有意な被験者間の変動があり、平均2.4%であった。吸入送達は、わずかによ
り低い被験者間の変動を与えた。1mg用量の溶液エアロゾルによる平均Cmaxは0.
97ng/mLであり、1mgおよび2mgボーラス投与で与えられた懸濁液エアロゾルの、それぞれ、4.4および11.4ng/mLと比較された。懸濁液エアロゾルの平均生物学的利用率(s.c.投与に比較して28%)は、溶液エアロゾルのもの(6.6%)と比
べて4倍大きかった。
場合の吸入エアロゾル組成物でラットに非毒性であることを開示している。
− 放出用量の可変性および微粒子画分は、SAE−CD粉末、特に磨砕した泡状物から導かれたSAE−CD粉末では、標準的な乳糖より少ない。
− SAE−CD粉末からの薬物の分散、特に磨砕した泡状物から導かれたものは、圧降下(呼吸の流速)に依存せず;一方、乳糖粉末は圧降下依存性を示していた。
− 吸入器抵抗および薬物エアロゾルを分散させるために必要なエネルギーが、SAE
−CD、特に磨砕した泡状物から導かれたSAE−CD粉末では、エアロゾル送達に影響しない乳糖に比べて、減少させることができる。これにより、増加する気道閉塞を伴う(例えば喘息)患者および加齢関連の最大吸入速度の減少を伴った患者(若者および高齢者)による、ドライパウダー吸入器の効率の良い操作を可能にするだろう。
− SAE−CD、特に磨砕した泡状物から導かれたSAE−CD粉末で送達される微粒子画分は標準的な乳糖に匹敵する。
− 水、SAE−CDおよび場合により1またはそれ以上の他の物質を含有する水溶液
を用意し;
− この溶液を泡状物に変換し;
− 場合により、この泡状物を凍結;
− 泡状物を脱水して、粒子であってもなくてもよい破砕性多孔質ガラスを形成し;
− この多孔質ガラスを磨砕して微粒子を形成し;そして
− 微粒子を篩分けし、それによりドライパウダー担体を形成する;
工程を含んでいる
1)ドライパウダー担体を、実質的に全ての担体が40−メッシュの篩を通過するまで篩分けする;2)溶液を、不活性ガス、例えば窒素を溶液を通して泡立てて、泡状物に変換する;3)泡状物を、凍結乾燥により脱水する;4)微粒子が、直径420ミクロン未満の粒子分布メジアン径を有する;5)泡状物を、低エネルギー磨砕機で磨砕する;
ことが含まれる。
吸入により投与するために適した活性薬剤を含有する第一の粒子組成物であって、この粒子組成物は、実質的に全ての(少なくとも90%または95%)粒子が直径37ミクロン未満(400−メッシュ)篩であるような粒子径分布を有している組成物、および
SAE−CDを含有している第二の粒子組成物であって、この粒子組成物はその中の実質的に全ての粒子が直径420ミクロン(40−メッシュ)の篩を通過するような粒子径分布を有している組成物;
を含んでいる。
1)SAE−CDが本願に記載した本発明の方法により作成される;2)第二の粒子組成物が実質的に平滑な表面を有する;3)第一の粒子組成物が10ミクロン未満のメジアン径を有する;4)ドライパウダー製剤が約10質量%未満の含水量を有する;5)第一の粒子組成物が約−2nC/gより大きな負の静電荷を有し、そして第二の粒子組成物が約0から1.5の範囲の静電荷を有する;6)第一の粒子組成物が約−2から−0.5nC/gの静電荷を有し、そして第二の粒子組成物が約−0.5から−2の範囲の静電荷を有
する;7)第一の粒子組成物が約0.5から−0.5nC/gの静電荷を有し、そして第二の粒子組成物が約−2から2の範囲の静電荷を有する;8)第二の粒子組成物が、SAE−CDを含有する脱水化泡状物を磨砕して製造される;9)第二の粒子組成物がより小さい粒子の凝集体である;10)第二の粒子組成物の表面が、顕微鏡で決定して実質的に平滑である;11)SAE−CDが無定形で存在する;12)担体中の賦形剤が結晶形で存在する;13)活性薬が結晶形で存在する;14)活性薬が無定形で存在する;15)第二の粒子組成物が、その中の少なくとも50%の粒子が直径約80ミクロン未満であるような粒子径分布を有する;16)第二の粒子組成物が、約10から300ミクロン、25から300ミクロン、37から125ミクロンの範囲の粒子のメジアン径を有する;17)第二の粒子組成物が、約10質量%、8質量%、7質量%、2.5質量%若しくは1質
量%の含水量、または約0.01から約10質量%、もしくは約0.1質量%から約5質量%の範囲の含水量を有する;
が含まれる。
される。他の局面は、DPIを介して薬物を送達するための担体として、このように特徴付けられたSAE−CDドライパウダーの使用を提供する。本発明はまた、このように特徴付けられたSAE−CDベースのドライパウダー製剤のDPI器具を用いた投与により、疾患または障害を治療する方法を提供する。
1)SAE−CDが式1の化合物またはその混合物である;2)ドライパウダー組成物がさらに抗酸化剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、溶解促進剤、浸透促進剤、電解質、芳香剤、グルコース、流動促進剤、安定剤、増量剤、凍結保護剤、可塑剤、着香料、甘味剤、表面張力調整剤、密度調整剤、揮発性調整剤、またはそれらの組み合わせを含んでいる;3)SAE−CDが式2の化合物、またはその混合物である;
を含む。
図1は、クロモリン(乳糖およびカプチゾール(R)磨砕型泡状物により製剤化)の微粒
子画分のチャートで、用いた器具の圧降下差の関数として示している(乳糖の平均±SDと比較したカプチゾール(R)の平均±SD)。
図2は、クロモリンの放出用量のチャートで、図1の低圧および高圧の器具中の名目用量の画分(平均±SD)として示している。
nは、4、5又は6;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9 はそれぞれ独立して、-O-または-O-(C2-C6
アルキレン)-SO3 -基であり、ここでR1からR9 の少なくとも1つは独立して-O-(C2-C6アルキレン)-SO3 -基であり、好ましくは-O-(CH2)mSO3 -基であり、ここでmは2から6、好ま
しくは2から4(例えば、-OCH2CH2CH2SO3 -または-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)であり;そして
Sl、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9 はそれぞれ独立して、製薬的に受容できる
陽イオンであり、例えば、H+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca+2、Mg+2)、アンモニウムイオンおよびアミン陽イオン、例えば、(C1−C6)−アルキルアミン、ピペラジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンの陽イオンである〕。
の化合物である。
られた米国特許3,426,011 は、スルホアルキルエーテル置換基を有する陰イオン性シクロデキストリン誘導体を開示している。Lammers等(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) およびQu等(J. Inclusion Phenom.
Macro. Chem., (2002), 43, 213-221) は、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。SAE−CDは、Stella等、Parmerter等、Lammers等またはQu等の開示に従って作成することができ、そして場合により、本発明にしたがって用いた非誘導体化親シクロデキストリンの大部分を除去するために精製される。
枝、飽和または不飽和(すなわち、1つの二重結合を含んでいる)の二価のアルキレン基および一価のアルキル基を含む。この明細書中での「アルカノール」という表現は、同様に、アルカノール基の線状、環状および分枝、飽和または不飽和のいずれもの、アルキル成分を含み、ここでヒドロキシ基はアルキル部分のどの位置で置換していてもよい。「シクロアルカノール」という表現には、非置換または置換された(例えばメチルまたはエチルによって)環状アルコールを含む。
るシクロデキストリン誘導体を含有する製剤を含んでいる。これらの組み合わせは、特定の性質を有するシクロデキストリンを提供するために必要に応じ最適化できる。
ルまたはエチル基とのさらなる混合型エーテル、例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチルおよびエチル−ヒドロキシプロピルエーテル;ならびに、1またはそれ以上の糖残基、例えばグルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシルを含んでもいい、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシルおよびマルトトリオシル誘導体、同様にそれらの各種の混合物、例えばマルトシシルおよびジマルトシル誘導体の混合物;が含まれる。本発明で使用するための特定のシクロデキストリン誘導体には、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、およびジマルトシル−β−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物、例えばマルトシル−β−シクロデキストリン/ジマルトシル−β−シクロデキストリン、同様にメチル−β−シクロデキストリン、が含まれる。そうしたシクロデキストリン誘導体を製造するための方法は、例えば1991年6月18日付けのBodor の米国特許5,024,998、および本願明細書で引用した参考文献からよく知られている。
の置換度を含む実施態様もまた利用可能である。HPCDは非イオン性なので、塩形態では利用できない。
ロンドン、英国、1999)およびNew Trends in Cyclodextrins and Derivatives (編Dominique Duchene, Editions de Sante、パリ、フランス、1991)で開示されている。
量%の間となる。
にも適している。SAE−CD含有製剤は、80〜90%の範囲の放出用量で25%の微粒子画分を送達することにより、ディスクヘラーおよびインヘレター(ハンディヘラー)器具に相当する、低い(60L/分で15.2g/cm2)及び高い(60L/分で54.4g/cm2)圧降下での送達に適していることが判明した。対照的に、乳糖含有製剤は、高い圧降下でのSAE−CDに実質的に相当し、圧降下依存性であったが、しかし低い圧降下ではわずかに15%のFPFと70%の放出用量の送達であった。したがって、本発明の製剤は、実質的に圧降下に依存しない様式で、DPI器具で使用することが可能である。
(175〜270μmのメディアン径)を用いた場合に観察されたが、しかしこのことは微粒子画分を改善しなかった。反対に、担体粒子径の減少は流動特性に負の影響を与えた。
なる。したがって、担体粉末の多分散性はそれらの競合する影響間で平衡している。
端に到達させることが望ましい場合は、好ましい粒子のメディアン径のサイズ範囲は、約0.5と約2.5ミクロンの間である。粒子を呼吸管のより上位の領域に到達させることが望ましい場合は、好ましい粒子のメディアン径のサイズ範囲は、2.5と10ミクロンの
間である。
できる。
造できる。集合化粒子はスプレードライにより製造できる。凝集化粒子はスプレー凝集、スプレードライまたは泡状物の凍結乾燥により製造できる。
定義される)である。制御された環境下で平衡化する前に、SAE−CD担体はなおより大きな負電荷の状態で得ることができる。平衡化環境下で水分量を増加させることにより、SAE−CD担体の負電荷を必要に応じて調整することができる。
試験は、担体系への静電荷の顕著な影響を示している。動的静電荷測定により、微細化アルブテロールが大きな正電荷を担っていることを示された。担体粒子としてのカプチゾール(R)と乳糖の間の比較により、乳糖系(中性の電荷)が、カプチゾール(R)系(中程度から強い負電荷)より効率的に微細化薬物をステージ2(微粒子)に送達することが示された。したがって、特定の機構に拘束されることなく、アルブテロールをモデル薬物系として用いた場合、SAE−CD担体粒子が乳糖より大きな薬物付着を示すことが自明のことと考えられた。最小の負電荷を有するSAE−CD粉末(泡状物から誘導された)がアルブテロールの最大のステージ2沈着を示した。
可変性もまた乳糖の製剤ではより大きいようにみえる(図2)(低圧器具の変動に関してP=0.027、高圧器具の変動についての有意な差異はない)。乳糖とSAE−CD泡
状物に関する放出用量の可変性には有意な差異は存在しなかった。
モデル薬物のアルブテロールおよび購入可能なカプチゾール(R)を使用した。アルブテ
ロールは、呼吸の送達のために微細化した場合は、大きく正に荷電した粉末である。これは、吸入用に調製された微細化薬物についての典型的な粒子径およい形態的特性を有している(サイズは1〜5μm、主に結晶構造)。SAE−CDの性質はアルブテロールのものと適合しており、そして以下の結果が得られた。
一般に、担体粒子の粒子径の減少は、分散特性に正の影響を与える。反対に、担体粒子径の減少は、流動性に負の影響を与える。したがって、流動性能と分散特性をバランスさせた中間的な粒子径がDPI製剤では有用である。乳糖と泡状物から誘導したSAE−CDはそれらの特性を明らかに示す。薬物および担体の性状に依存する、分散のための粒子の最適メジアン径は、評価したアルブテロールおよびSAE−CDの特定の形状については、約47と125μmの間であってよい。
粒子径分布はまた粉末流動および分散に影響を及ぼす。中間的に分散した粉末は、最適の流動および分散特性を持つことができる。ある程度の分散性は、第3成分配合混合物と同様、粒子間相互作用を減少させるのに役立つ。中間的なサイズの担体粒子は、薬物と担体粒子との直接的な相互作用を妨げまたは減少させることができる。したがって、単分散性粉末は、多分散性粉末より、担体表面結合部位のより低い飽和を示す。しかし、多分散性粉末は担体系の流動および分散特性に負の影響を与えることができる。より大きい粒子内へのより小さい粒子の挿入(intercalation)は、有効接触領域およびその粉末内の粒
子間相互作用を増加させるようになる。したがって、担体粉末の多分散性はそれらの競合する影響間でバランスを保っている。一般に、担体粒子の粒子径分布は、最適な分散に関して、適度の分散性を有すべきであり、すなわち、粒子径の広がりは1.5から2.9の間であるべきである。
粒子の形状の粉末流動および分散特性に与える影響は多面的である。当該分野では、良好な流動および分散特性のためには、スフェアまたは高い回転対称度を有する粒子が、不規則な形状より好ましい。しかし、SAE−CD球形粒子は、多分散性粉末が用いられた場合に、流動を制限する粒子間力を増大させる可能性がある。当該分野において、および本発明から、平滑な粒子が一般に、粗い粒子よりは、粒子間の相互拘束および摩擦力の増加のために、好ましい。しかし、表面の隆起が適切な寸法内であるときには、粒子間の分離距離の拡大は、粒子間力の減少および改善した流動を導くことができる。このことは、泡状物誘導のカプチゾール(R)よりは、スプレーで凝集したカプチゾール(R)を用いて達成される。もし隆起が薬物粒子径よりずっと大きい場合は、取り込みが起こり分散を減少させることがある。したがって、泡状物から誘導されたSAE−CDの平滑で不規則な(すなわち、平面的または幾何学的ではない)形態が、他の方法で調製したSAE−CDと比べて、望ましい。
静電力は一般に粒子間力を増加させそして投与時の薬物分散を減少させる。泡状物から誘導したSAE−CDは、他の方法で調製したSAE−CDよりは相対的に低い静電荷を有し、その結果SAE−CDのその特定の形態を用いたアルブテロールで、顕著に高い薬物分散性能を達成することができる。静電荷は、担体および薬物系の、含水量(含水量を増加すれば静電荷は減少する)、粒子径(粒子径を減少すれば、通常、静電荷は増加する)、表面領域(表面領域を増大すれば電荷が増加する)、および他の物理化学的性質(結晶度およびエネルギー投入のような)の関数であることが知られている。高い正荷電の粒子である、アルブテロールに関しては、担体の荷電は中性に近づけるべきである。このことは、本願で記載された方法にしたがってSAE−CDを調製することによって達成される。
SAE−CD担体の物理化学的および形態的特性は、他の薬物のものと同様に適合させ
ることができる。吸入用の微細化クロモリンナトリウムは、わずかに負の静電荷特性を有している(−1から−1.7nC/g)。その他、これは吸入用に調製された微細化薬物
についての典型的な粒子径および形態的特性を有している(サイズは1〜5μm、主に結晶構造)。
ドライパウダー吸入器システムの開発のための適切な担体粒子径および径分布(多分散性)の選択は、上記のアルブテロールで論じたものと同じ指針に従う。中間的な粒子径(47と125μmの間)および分布(粒子径の広がりは1.5から2.9の間であるべきである)特性が望ましい。さらに、担体粒子のために適した形態的特徴は、上記のアルブテロールのために記載したものと実質的に同じであり;平滑で、不規則な表面(乾燥化泡状物から調製されたSAE−CD担体でみられる性質)である。
乾燥泡状物から誘導されるSAE−CDは相対的により低い電荷特性を有し、他のSAE−CD担体システム、例えばスプレー・ドライまたはスプレー凝集によるものと比べて、クロモリンナトリウムと共に、そのより顕著に高い薬物分散性能を導くことができる。しかしながら、乾燥泡状物から誘導されるSAE−CDを用いることによって、製剤が相対的に中性である乳糖よりも優れるというさらなる利点も得られた。少し負に荷電した薬物粒子と低く負に荷電したSAE−CD担体粒子とを合致させることによって、流動非依存性のドライパウダーシステムが得られた。すなわち、微粒子用量はドライパウダー製剤を分散させるために用いる圧降下には依存していなかった。このことは全く予期されていなかったことであり、そしてSAE−CDを用いてのみ達成でき乳糖では達成できない、物理化学的および形態学的な特性の所望の組み合わせの直接の結果である。
満の空気力学的径を有する粒子は呼吸可能(respirable)、すなわち肺の中に浸透できるとされる。
シカート、ブデソニド、シクレソニド(アルタナ・ファーマAG)、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチン・ブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、RPR106541、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらのそれぞれの製薬的に受容できる誘導体、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、21−イソニコチン酸デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エンブト酸イコメタゾン、21−ピバル酸チキソコルトール、およびトリアムシノロンアセトニドである。特に好ましいのは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドである。
ン;ペプチドもしくはタンパク質、例えばインスリン、エリスロポイエチン、性腺刺激ホルモンもしくはバソプレッシン;カルシトニン、IX因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、成長ホルモン、ヘパリン、ヘパリン(低分子量)、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−2、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン類似体、アミリン、毛様体神経栄養因子、成長ホルモン放出因子、インスリン様成長因子、インスリノトロピン、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−6、マクロファージコロニー刺激因子(m-csf)、神経成長因子、副甲状腺
ホルモン、チモシンα1、IIb/IIIa阻害剤、α−1アンチトリプシン、抗rsv抗体、嚢胞性線維症膜貫通レギュレーター(cftr)遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ(dnase)、殺菌性/浸透性(ards)、亢進性タンパク質抗cmv抗体、インターロイキン
−1受容体、またはそれらの化合物の製薬的に受容可能な誘導体もしくは塩、が含まれる。
約50質量%存在し、残りはバランスの担体および場合により1またはそれ以上の他の物質である。担体はSAE−CDおよび場合により1またはそれ以上の他の物質を含んでいる。
D2受容体アゴニスト、抗コリン作用剤が含まれる。
ストには、それに限定されないが、アルブテロール(α1−(((1,1−ジメチルエチ
ル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);バンブテロール(ジメチルカルバミン酸5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−フェニレンエステル);ビトルテロール(4−メチル安息香酸4−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,2−フェニレンエステル);ブロキサテロール(3−ブロモ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−5−イソオキサゾールメタノール);イソプロテレノール(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル−)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼン−ジオール);トリメトキノール(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−((3,4,5−トリメトキシフェニル)−メチル)−6,7−イソキノリンジオール);クレンブテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);フェノテロール(5−(1−ヒドロキシ−2−((2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ホルモテロール(2−ヒドロキシ−5−((1RS)−2−(p−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド);(R,R)−ホルモテロール;デスホルモテロール((R,R)または(S,S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−α−(((2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−エチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ヘキソプレナリン(4,4'−(1,6−ヘキサン−ジイ
ル)−ビス(イミノ(1−ヒドロキシ−2,1−エタンジイル)))ビス−1,2−ベンゼンジオール);イソエタリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)ブチル)−1,2−ベンゼンジオール);イソプレナリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジオール);メタ−プロテレノール(5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)
−1,3−ベンゼンジオール);ピクメテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((6−(2−(2−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ピルブテロール(α6−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル
)−3−ヒドロキシ−2,6−ピリジンメタノール);プロカテロール(((R*,S*)−(±)−8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)ブチル)−2(1H)−キノリン−オン);レプロテロール((7−(3−((2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオン);リミテロール(4−(ヒドロキシ−2−ピペリジニルメチル)−1,2−ベンゼンジオール);サルブタモール((±)−α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ
−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルブタモ−ル;サルメテロール((±)−4−ヒドロキシ−α1−(((6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル)アミノ)メチ
ル)−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルメテロール;テルブタリン(5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゼンジオール);トルブテロール(2−クロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);およびTA−2005(8−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(N−((1R)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)が含まれる。
r)−5,6,6a,7−テトラヒドロ−6−メチル−4H−ジベンゾ[de、g]キノリン−10,11−ジオール);ブロモクリプチン((5'−α)−2−ブロモ−12'−ヒドロキシ−2'−(1−メチルエチル)−5'−(2−メチルプロピル)エルゴタマン−3',6',18−トリオン);カベルゴリン((8β)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−((エチルアミノ)カルボニル)−6−(2−プロペニル)エルゴリン−8−カルボキサミド);リスリド(N'−((8−α−)−9,10−ジデヒドロ−6
−メチルエルゴリン−8−イル)−N,N−ジエチル尿素);ペルゴリド((8−β−)−8−((メチルチオ)メチル)−6−プロピルエルゴリン);レボドパ(3−ヒドロキシ−L−チロシン);プラミペキソール((s)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6
−プロピル−2,6−ベンゾチアゾールジアミン);塩酸キンピロール(トランス−(−)−4aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−5−プロピル−1H−ピラゾロ[3,4−g]キノリン塩酸塩);ロピニロール(4−(2−(ジプロピルアミノ)エチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン);およびタリペキソール(5,6,7,8−テトラヒドロ−6−(2−プロペニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−アミン)、が含まれる。本願で使用するための他のドーパミンD2受容体アゴニストは国際公開WO 99/36095に開示されている。
の実施態様では、本願の方法で用いるための組成物は、臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウムのような、抗コリン作用剤を、約83μg/mL 又は約167μg/mLの濃度で含んでいる。
,276で開示されたもの;IL−5のアンチセンス調節剤、例えば米国特許第6,136,603で
開示されたもの;ミルリノン(1,6−ジヒドロ−2−メチル−6−オキソ−[3,4'
−ビピリジン]−5−カルボニトリル);乳酸ミルリノン;トリプターゼ阻害剤、例えば米国特許第5,525,623で開示されたもの;タキキニン受容体アンタゴニスト、例えば米国
特許第5,691,336、5,877,191、5,929,094、5,750,549および5,780,467で開示されたもの
;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカストナトリウム(シングレアTM(SingulairTM)、[R−(E)]−1−[[[1−[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル]フェニル]−3−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩);5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジレウトン(zileuton)(ジフロTM(ZyfloTM)、アボット・ラボラト
リーズ、アボットパーク、イリノイ州)、および抗IgE抗体、例えばゾレアTM(XolairTM)(組換えヒト化抗IgGモノクローナル抗体(CGP51901;IGE025A;rhuMab−E25)、ジェネンテック・インク、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州)、が含まれる。
ン(D2)受容体アゴニスト;(c)予防用治療剤、例えばステロイド;または抗コリン
作用剤。
な糖質担体には、単糖および多糖類が含まれる。代表的な単糖類には、デキストロース(無水および一水和物;グルコースおよびグルコース一水和物とも呼ばれる)、ガラクトース、マンニトール、D−マンノース、ソルビトール、ソルボース等のような糖質賦形剤が含まれる。単糖類は公に容易に入手可能であり:例えば、デキストロースは、Mallinckrodt, Inc., Corn Products Co., CPC (UK) Ltd等のような会社から入手可能である。マン
ニトールおよびソルビトールはICI Americas, Inc., McKesson Chemical Co., Merck & Co., Atlas Chemical Industries (UK) Ltd.等のような会社から入手可能である。代表的
な二糖類、例えば乳糖、麦芽糖、ショ糖、トレハロース等は、McKesson Chemical Co., Aldrich Chemical Co., Inc., Great Western Sugar Co.等のような会社から入手可能である。代表的な三糖類には、容易に市販のものから入手可能なラフィノース等が含まれる。
た場合にアルカリ性媒体を与えるために用いられる化合物を意味する。そうした化合物には、非限定的な例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸およびトロラミン、ならびに他の当業者に知られているものが含まれる。
ード(Prideaux-Ward)、コハク酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩(テオレル−ス
タンハーゲン(Teorell-Stanhagen))、酢酸ベロナール、MES(2−(N−モルホリ
ノ)エタンスルホン酸)、BIS−TRIS(ビス(2−ヒドロキシエチル)イミノ−トリス(ヒドロキシメチル)メタン)、ADA(N−(2−アセトアミド)−2−イミノ二酢酸)、ACES(N−(カルバモイルメチル)−2−アミノエタンスルホン酸)、PIPES(ピペラジン−N,N'−ビス(2−エタンスルホン酸))、MOPSO(3−(
N−モルホリノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、BIS−TRISプロパン(1,3−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン)、BES(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸)、MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)、TES(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−2−アミノエタンスルホン酸)、HEPES(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N'−(2−エタンスルホン酸)、DIPSO(3−(N,N−ビス(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、MOBS(4−(N−モルホリノ)ブタンスルホン酸)、TAPSO(3−(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、TRIZMATM(トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン)、HEPPSO(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N'−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、POPSO(ピペラジン−N,N'−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、TEA(トリエタノールアミン)、EPPS(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N'−(3−プロパンスルホン酸)、TRIC
INE(N−トリス(ヒドロキシメチル)−メチルグリシン)、GLY−GLY(グリシルグリシン)、BICINE(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)グリシン)、HEPBS(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N'−(4−ブタンスルホン酸))
、TAPS(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロパンスルホン酸)、AMPD(2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール)、および/または他の当業者に知られた緩衝剤が含まれる。
バー、ミシガン州、米国、2000年5月21〜24 (2000), 10-15(ワッカー・バイオケム・コ
ープ、アドリアン、ミシガン州); PCT国際公開WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol. Eur., 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sci. 85(10), 1017-1025 (1996);欧州特許出願公開EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, サンチアゴ・デ・コモステラ、スペイン、1998年5月31日〜6月3日 (1999), 261-264 (編集者:Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737(Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701;Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370;International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121;Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, ボストン、8月23日〜27日(1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm.Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the
International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, ブダペスト、3月31日〜4月2日(1996), 373-376. (編集者: Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: ドルドレヒト、オランダ); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences 、エジンバラ、スコットランド、英国、9月15〜17日、1996
;Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42;Eur. J. Pharm. Sci. (1996), 4(Suppl.), S143;米国特許 5,472,954および5,324,718;International Journal of Pharmaceutics (オラ
ンダ), (12月29日, 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (4月2日、1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (ニューヨーク), (1994) 11(10), S225;International Journal of Pharmaceutics (オランダ), (4月11日, 1994) 104, 181-184;およびInternational Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77、に開示されており、これらは全体で参照により本願明細書に組み込まれる。
より本願明細書に組み込まれる。さらに他の好適な重合体には、水溶性天然重合体、水溶性半合成重合体(例えば、セルロースの水溶性誘導体)および水溶性合成重合体が含まれる。天然重合体には、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えば、アルギン酸ナトリウム)および寒天のような多糖類、ならびにカゼインおよびゼラチンのようなポリペプチドが含まれる。半合成重合体には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなそれらの混合型エーテル、ならびにヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートおよびカルボキシメチルセルロースのような他の混合型エーテル;ならびにそれらの塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウム、が含まれる。合成重合体には、ポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)およびポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびスルホン酸ポリスチレン)および各種のアクリル酸の共重合体(例えばカルボマー)が含まれる。他の、ここで挙げられなかった、天然、半合成および合成重合体で、水溶性、製薬的な受容性および薬理学的不活性の基準に合致するものは、同様に本発明の範囲内にあるものと考えられる。
is, 編; Plenum Press, NY)に開示されているような各種の方法で作成することもでき、その開示は参照によって本願明細書に組み入れられる。
びに/または天然油、植物、葉、果実等からの抽出物、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。これにはまた、シナモン油、冬緑油、ハッカ油、丁子油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、杉葉油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油およびカッシア油も含まれる。他の有用な着香料には、バニラ、柑橘油、例えばレモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツ、ならびに果実エッセンス、例えばリンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコット等が含まれる。特に有用であることがわかった着香料には、市販のオレンジ、ブドウ、サクランボおよび風船ガム香料およびそれらの混合物が含まれる。着香料の量は、所望の官能性効果を含む、数多くの要因に依存する場合がある。特に挙げられる着香料は、ブドウおよびサクランボ香料ならびにオレンジのような柑橘類の香料である。
α−トコフェリルポリエチレングリコール1000(TPGS)およびハッカ油のようなE−フラックス阻害剤(E-flux inhibition);N−メチルキトサン、N−トリメチルキトサ
ン、モノ−N−カルボキシメチルキトサン、四級化キトサン誘導体のようなキトサンおよびキトサン誘導体;SNAC(N−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリレート)およびSNAD(N−[10−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−デカノエート)(エミスフェア・テクノロジー・インク、タリータウン、ニューヨーク州);N−アシル化・非αアミノ酸;HEMISPHERE商標の送達剤;Gelucire 44/14 またはビタミン
E TPGS;CARBOPOL(R) 934P;その他の当業者に知られたもの、ならびにそれらの組み合
わせ、が含まれる。
まれる物質または物質の組み合わせである。それは担体粒子、活性薬含有粒子またはその両方に中に含めることができる。密度調節剤は、担体からの活性薬の分散を亢進するために、担体の密度を(必要に応じて)増減させるために使用することができる。同様に、密度調節剤は、活性薬含有粒子の密度を(必要に応じて)増減させるために使用することができる。
は面倒な事態なしに、接触させて使用するのに適し、合理的な利益/危険性比に相応した、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形を意味するために用いられている。
本発明の例示的な製剤は以下の一般的な方法により作成された。
方法A
シクロデキストリンを含有する固体組成物を、活性薬を含有する固体組成物と均質になるまで混合する。この物質は、過剰の湿気への暴露を最小限にするために、環境を制御した雰囲気下に維持する。シクロデキストリン含有および活性薬含有組成物は約10質量%未満の水を含んでいる。この工程は、好ましくは、だが場合により、無水的または実質的に無水的(相対湿度の30%、20%または10%未満)な雰囲気下で実施される。二つの組成物を混合することはまた、同時にその磨砕を含んでもいいし、または磨砕は別の工程段階で実施することができる。例えば、シクロデキストリン含有組成物および活性薬含有組成物は互いに、混合前に別々に磨砕される。混合が完了した後に、ドライパウダー製剤は場合により個別のDPI器具のリザーバに分配され、それを次に密閉する。この工程は真空内または陽圧下で実施される。
シクロデキストリンを含有する粒子担体は磨砕され、そして場合により所望の粒子径分布を得るために篩にかけられる(篩別される)。活性薬を含有する粒子組成物は磨砕され、そして場合により所望の粒子径範囲を得るために篩にかけられる。この二つの得られた物質を固体混合機で均質になるまで混合し、担体と活性薬含有粒子の連結を最適化して本発明のドライパウダーを形成する。このドライパウダーは次に複数の別々のDPI器具のリザーバに充填され、それを次に密閉する。この工程は、実質的に無水雰囲気下で、そして場合により不活性気体のパージを伴って実施される。
乳糖とカプチゾール(R)(SAE−CD;SBE7−β−CD)の混合物を、それぞれ
2質量%の微細化した薬物を含む、1gのバッチで調製した。予混合物(pre-blend)を
、小スパチュラ(spatula)付のガラスバイアル中で、薬物と担体の混合による幾何学的
希釈(geometric dilution)を用いて調製した。この予混合物をターブラー・ミキサー(グレン・ミルズ、ニュージャージー州)を用いて混合した。この予混合物を最大回転速度で10分間混合した。混合物の均質性は、それぞれの混合物から採取した無差別試料(5×20mg)を用いて調べた。それぞれの試料の薬物含量は紫外分析を用いて測定した。平均薬物含量、標準偏差および変動係数を決定した。
SAE−CD含有担体の製造
方法A
SAE−CD担体は以下のように泡状物から誘導される。SAE−CDの水溶液が提供され、そして場合により不活性気体で溶液中を泡立てた。この溶液は、泡状物の形成を達成するのに十分な大きさの粘度を有するべきである。一般に、SAE−CDは、約10質量%から80質量%、または20質量%から75質量%、または30質量%から65質量%の濃度で存在している。この溶液は、攪拌機を備えた凍結装置に置かれる。(例示的な機器は、エレクトロフリーズ・モデル30TN−CAD−132。)泡状混合物を攪拌するにつれて、装置中で徐々に凍結し、凍結泡状物を形成する。凍結泡状物は次に、例えば凍結乾燥により、脱水化され、脆い多孔性材料を形成し、これは磨砕されて、好適な粒子径範囲を有する担体を提供する。
SAE−CD担体は、以下のFSD−16流動スプレードライ装置中でスプレー凝集化によって製造される。20.1〜49.8%固体でのカプチゾール(R)の数個の溶液を、F
SD−16中で1,500〜2,000psigの噴霧圧でスプレーシステム加圧ノズルを用いて凝集化した。工程の条件は、入口/出口の温度が210〜250/83〜100℃、流動床入口温度が80〜100℃、および流動生成物床温度が67〜87℃であった。ノズルでのおよびチャンバー・コーンでの微粉の戻り(fines return)を別々の操作の間に調べた。乾燥用の気体流は電気的に加熱する。
粘度を有する。
34〜0.55g/ccのかさ密度を有していた。
SAE−CD担体は泡状物から以下の代替法により調製される。SAE−CD(30質量%)を含有する水溶液に窒素をパージし、凍結機/攪拌機を組み合わせたエレクトロフリーズTM30TN−CAD−132中で処理し、凍結泡状物を得る。この凍結泡状物を次に凍結乾燥して、脆い多孔性粒子ガラスを得た。この粒子材料を40−メッシュの篩に通す。篩で保持された物質を、ターブラーTM転倒混合機でその全てが40−メッシュの篩を通過するまで磨砕する。この物質は、3.4%の含水量と約−6.5nC/gの静電荷を有していた。これを次に30%相対湿度で約24時間、周囲温度で平衡化し、静電荷を約−2.5nC/gまで減少させた。
SAE−CD担体は泡状物から以下の代替法により調製される。SAE−CD、および場合により1またはそれ以上の他の物質を含有する水溶液を、少なくとも1つの加熱ドラムを有するドラム乾燥機(例えば、バフロバックLLC、バッファロー、ニューヨーク州)
中で処理する。減圧下、ドラムに溶液を注入するにつれて、水が蒸発し後に低い含水量(10質量%未満)を有する脆い泡状物(または薄片)を残すことによって、溶液が泡状物に変換する。この泡状物は次にドラム表面からかきとって取り出す。乾燥した泡状物を次に、本願中で詳しく記載したように、所望の粒子径範囲まで磨砕する。真空ドラム乾燥機は、単一または二個のドラム乾燥機であってよい。少なくとも1つの内部の加熱ドラムを持っていなければならない。用いた乾燥機の構造に依存して、バッチ、半連続的または連
続的なモードで操作できる。仕込み溶液中のSAE−CDの質量百分率は、必要な場合は、所望の溶液粘度、工程動作または生成物の品質を得るために、調節することができる。仕込み溶液の粘度の変更により泡層の厚みを変えることができる。水溶性有機溶媒、例えばアルコールまたはエーテル、を場合により仕込み溶液に加える。水不溶性の物質を場合により仕込み溶液中に含める。水を蒸発させる前に、SAE−CD溶液は場合により真空に晒すかおよび/または不活性気体で処理することによって脱気される。「脱気された」という表現は、溶液中に存在する空気または気体の濃度が減少したことを意味する。
ドライパウダー製剤、活性薬含有製剤およびSAE−CD含有担体の粒子径分布の測定
乳糖、マルトデキストリンおよびカプチゾール(R)の粒子径分布はレーザー回折(マル
バーン、2600c、マルバーン、イギリス)により、ドライパウダー供給装置(マルバーン、PS40、マルバーン、イギリス)を用いて、15psiで操作して、測定した。粉
末は、統計的妥当性のために、500検出掃引(detector sweep)を用いて試料採取した。適切なデータ取得を確保するために、あいまいな数値を監視した。300mmの焦点長の検出レンズを用いて、5.8から564mmの径範囲が与えられた。他のレーザー回折
粒子径測定をサイデックス(Cydex)が堀場の機器を用いて行った。
ドライパウダー製剤、活性薬含有製剤およびSAE−CD含有担体の含水量の測定。含水量をカール・フィッシャーまたはモイスチャー・バランス(moisture balance)法により測定した。
メトラー・トレドLJ16モイスチャー・バランス(メトラー・トレド、コロンバス、オハイオ州)を用いて選択した粉末試料を赤外加熱に晒し粉末試料の質量消失を測定した。粉末を秤量し(各試料につき約1g)、そして以下の加熱プログラムを実施した:105℃、30分間。このプログラムの完了時、質量消失の百分率を計算した。
SAE−CD含有担体の形態(例えば、表面の皺度)の測定
担体粒子の表面形態を、走査電子顕微鏡(SEM)により視覚的に測定した。試料は両面テープを用いて試料スタブ(stub)上に粘着させ、パラジウム/金−被覆し、そして10キロボルト(kV)の電位差を用いて視察した。
SAE−CD含有担体の流動および微流動特性の測定。粉末系の流動性は、静的および動的の両方の方法を用いて測定した(Carrの圧縮率指数、静的安息角、振動スパチュラ−歪みゲージ実験、および回転ドラム)。
漏斗をリングスタンド中に設置し、そして高さを漏斗の底部がグラフ用紙片の2インチ上にくるように設定した。漏斗の底部を塞ぎながら、漏斗を粉末で満たした。粉末を放出し、そして形成されたピラミッドの底部と高さを測定した。以下の数式が静的安息角を決定するために用いられた。
かさ密度(bulk density)は、粉末を10mLの目盛り付シリンダーに入れて測定した。粉末の体積と質量を記録し、単位体積当たりの質量(g/mL)を測定した。タップ密度(tapped density)を測定するために、目盛り付シリンダーを2秒毎に1インチの高さから木製表面へ、粉末の高さが変わらなくなるまで、落下させた。この粉末の体積と質量を使用して、単位体積当たりの質量(g/mL)を測定した。データはCarrの圧縮率指数を用いて表した。
振動スパチュラ法を使用して、回転ドラム実験のものより高いエネルギー流動条件での粉末の動的流動特性を測定した。
振動スパチュラ器具は、粉末流動の質量対時間のプロフィールを知るために構築された、粉末流動測定器具である。振動スパチュラ(メトラーLV3、メトラー・トレド、コロンバス、オハイオ州)から粉末収集表面上へと流れる粉末は、収集表面の上下に装着された半導体歪みゲージ(ミクロン・インストルメント、シミ・バレイ、カリフォルニア州)で抵抗の変化と偏向を生じる。差電圧の増幅(BP−3629、バー・ブラウン(Burr Brown)、ツーソン、アリゾナ州)後、質量データを、PCデータ取得モジュール(DI−170、ダタック・インストルメント、アクロン、オハイオ州)により抽出した。データ収集速度は使用者が1〜400Hzの範囲で選択可能であった。フィルター制御および続くストライド長の分析はマットラブ(Matlab)(ザ・マスワークス(The Mathworks)、
ナチック、マサチューセッツ州)環境下(higuchigui.m)で書かれた画像ユーザーインターフェース(GUI)により制御された。
ミクロメリティクス回転ドラム機器を、動的条件における粉末流動特性を分析するために使用した。30mLのカプチゾール(R)(ロット番号02047)の試料(試料サイズ
は体積による)をドラムホルダーに置き、そしてドラムの回転速度を1分あたり2回転とした。定量的分析は、流動パターンがアルゴリズムに適合できなかったので行わなかった。
SAE−CD含有担体および活性薬剤含有組成物の静電荷の測定
静電荷測定を、伝導表面上への粉末流動の間の時間の関数として電位差の変化を測定するファラディ・ケージ装置を用いて行った。試料を秤量し、そして元の容器から蝋で被覆した秤量用紙へと移した。これらは振動スパチュラに装填された(最大の振動レベルに設定)。スパチュラの角度は一定の角度(30度)に設定した。粉末を、電位計に接続したファラディ・ケージに分配した。データ収集はワインダック(Windaq)インターフェースおよび240HzでのPCコンピューター抽出を用いて行った。静電荷損失曲線下の面積を測定し(電圧×時間)そして電荷(nC/g)を設備の知られている抵抗から計算した。
活性薬含有組成物からのSAE−CD含有担体の分散(解離)の測定。モデル担体系からの薬物の分散は、二段液体インピンジャーまたは8段ノンバイアブル(non-viable)カスケード・インパクターのいずれかを備えた、各種のシステム(標準化した飛沫同伴チューブおよび吸入器具)を用いて評価した。
乳糖およびカプチゾール(R)中でのアルブテロール混合物のインビトロでのエアロゾル
分散を、液体インピンジャー器具を用いて測定した。インパクション(impaction)の前
に吹き口で測定して60L/分の空気流速を、5秒間用いた。分散試験に用いた吸入器具は、ロタヘイラー(グラクソスミスクライン、RTP)およびインヘレター(ベーリンガー・インゲルハイム、ドイツ)であった。粉末は、20mgの用量でゼラチン硬カプセルに充填した。
インビトロでのエアロゾル分散効率を、8段ノンバイアブルカスケード・インパクター(グラーゼビイ−アンダーソン、ジョージア州)を用いて測定した。インパクションの前に吹き口で測定して60L/分の空気流速を、吸入器具の作動に続いて10秒間用いた。60L/分での各段階での理論的な空気力学的カットオフの直径は以下の表に表示している。
対照試験のために用いた物質:各種の形状:入手したバルクの粉末、篩別した画分45〜75μm、75〜125μm、の乳糖一水和物を用いた。乳糖一水和物(マリンクロットNF(Mallinckrodt NF)、非スプレードライ;ロット番号6270KVMK)を用い
た。45から75μmのサイズ画分は篩振盪機(振動型3インチ篩振盪機、モデルSS−5、ギルソン・カンパニー社、ワーシントン、オハイオ州)を用いて調製した。30gの粉末装填量を篩の上端に置き、そして2時間タップモードを使用した。複数の篩別操作のものを集めて混合した。
単一のマルトデキストリン(マルトリンQD500M(Maltrin QD 500M)、グレイン
・プロセシング・コーポレーション、ロット番号M9424790)を用いた。
SAE−CDおよび活性薬剤の各種の混合物とDPI器具との評価
3つの異なった分散器具:ロタヘイラー(Rotahalor)、インヘレター(Inhalator)、および制御型流量/圧力低下標準化飛沫同伴チューブ、からの分散試験を行った。分散試験に用いられた吸入器は、ロタヘイラー(グラクソ・ウエルカム、RTP)およびインヘレター(ベーリンガー・インゲルハイム)であった。粉末は、20mg用量でゼラチン硬カプセルに充填された。用いた器具は、以下の表に示すように、低抵抗性吸入器(ロタヘイラー)および高抵抗性吸入器(インヘレター)の例である。
示差走査熱量測定はパーキン・エルマーDSC6を用いて行った。試験試料は、カプチゾール(R)スプレードライバッチ(ロット番号CY3A02047)から得られたもので
あった。この試料は、アルミニウム皿に密封した(試料質量は5から10mgの間である)。加熱プログラムは以下のようであった:
1.80.00℃で1.0分間保持する。
2.30℃/分の割合で80℃から300℃まで加熱する。
3.装填温度に戻す。
ピーク温度、ピーク面積、およびエンタルピーは、PEピリス(Pyris)ソフトウエア
を用いて算出した。
表面積分析は、ミクロメリティクス(Micromeritics)(ノルクロス、ジョージア州)
表面分析装置上で、多点BETを用いて行った。使用したパージガスは、70/30の窒素/ヘリウム混合物またはクリプトンであった。試料は、少なくとも30分間、脱気された。
かさ密度は、粉末を10mLの目盛り付シリンダーに入れて測定した。粉末の体積と質量を記録して、単位体積当たりの質量(g/mL)を測定した。タップ密度(tapped density)を測定するために、目盛り付シリンダーを2秒毎に1インチの高さから木製表面へ、粉末の高さが変わらなくなるまで、落下させた。この粉末の体積と質量を使用して、単位体積当たりの質量(g/mL)を測定した。データはCarrの圧縮率指数を用いて表した:
分光蛍光測定または紫外/可視アッセイ法を、硫酸アルブテロールを測定するために使用した。標準および試験溶液は、蒸留水を溶媒として用いて調製した。蛍光吸光度(ルミネセンス分光光度計、パーキン・エルマー、ノーウォーク、コネチカット州)は、230nmの励起波長(λex)および310nmの発光波長(λem)で測定した。励起および発光の両方について2.5nmのスリット幅を用いた。石英シリカキュベット(1cmパス
長)を用いた。紫外吸収は230nmの吸収波長で測定した。直線性の検量線が得られた(r2>0.99)。
DPI器具を用いた投与に適したドライパウダー製剤は、1またはそれ以上の活性薬、実施例2(方法A)に従って製造したSAE−CD担体、および場合により、抗酸化剤、酸性化剤、アルカリ性化剤、緩衝剤、溶解促進剤、浸透促進剤、電解質、芳香剤、グルコース、流動促進剤、安定剤、増量剤、凍結保護剤、可塑剤、着香料、甘味剤、表面張力調整剤、密度調整剤、揮発性調整剤、親水性重合体、水溶性重合体、またはそれらの組み合わせ、から成る群より選択された1またはそれ以上の賦形剤を含む。
1.1またはそれ以上の賦形剤が、担体組成物中または活性薬組成物中に含まれる。
2.SAE−CD担体が、式1のSAE−CD化合物またはその混合物を含む。
3.SAE−CD担体が、SAE−CD泡状物から誘導される。
4.SAE−CD担体が、37から125ミクロンの範囲の粒子メジアン径を有する。
5.活性薬組成物が、37ミクロン未満または約10ミクロンまたはそれ未満の範囲の粒子メジアン径を有する。
6.担体が、10質量%未満の含水率を有する。
7.担体が、−1.4から−3.7nC/gの静電荷を有する。
8.担体が、実質的に平滑な表面を有するが、いくつかの隆起を含むこともできる。
9.担体粒子が、420ミクロン篩を通過する。
DPI器具を用いた投与に適したドライパウダー製剤は、1またはそれ以上の活性薬、SME−β−CD、SEE−β−CD、SPE−β−CD、SBE−β−CD、SPtE−β−CD、SHE−β−CD、SME−α−CD、SEE−α−CD、SPE−α−CD、SBE−α−CD、SPtE−α−CD、SHE−α−CD、SME−γ−CD、SEE−γ−CD、SPE−γ−CD、SBE−γ−CD、SPtE−γ−CDおよびSHE−γ−CDから成る群より選択されたSAE−CDを含有するSAE−CD担体、ならびに場合により、抗酸化剤、酸性化剤、アルカリ性化剤、緩衝剤、溶解促進剤、浸透促進剤、電解質、芳香剤、グルコース、流動促進剤、安定剤、増量剤、凍結保護剤、可塑剤、着香料、甘味剤、表面張力調整剤、密度調整剤、揮発性調整剤、親水性重合体、水溶性重合体、またはそれらの組み合わせ、から成る群より選択された1またはそれ以上の賦形剤を含む。SAE−CD担体は、製剤の約50質量%〜99.9質量%含まれており、その
粒子は420ミクロン未満のメジアン径を有する。活性薬含有組成物は、約0.1から1
0ミクロンの間の粒子のメジアン径を有する。担体は約1.5から2.9のスパンを有し、そしてこの担体は、泡状物を形成し、この泡状物を脱水化して固体を形成し、そしてこの固体を磨砕して粒子担体を形成することによって製造される。担体中で使用されるSAE−CDは、約1から12の範囲の平均DSを有する。
DPI器具を用いた投与に適したドライパウダー製剤は、1またはそれ以上の活性薬を含有する第一の粒子粉末化活性薬含有組成物;ならびに、SAE−CDおよび場合により1またはそれ以上の賦形剤を含有する第二の粒子粉末担体含有組成物を含み、ここで第一
および第二の粒子組成物は均質に混合されている。担体組成物は、製剤の約50質量%〜99.9質量%含まれており、その粒子は420ミクロン未満のメジアン径を有する。活
性薬含有組成物は、約0.1から10ミクロンの間の粒子のメジアン径を有する。担体は
約1.5から2.9のスパンを有する。第一の粒子組成物が、約−2nC/gより大きな負の静電荷を有し、そして第二の粒子組成物が、約0から−1.5の範囲の静電荷を有する
。
DPI器具を用いた投与に適したドライパウダー製剤は、実施例17に従って製造されるが、以下の例外を有する。第一の粒子組成物が、約−2から−0.5nC/gの範囲の
静電荷を有し、そして第二の粒子組成物が、約−0.5から−2の範囲の静電荷を有する
。
DPI器具を用いた投与に適したドライパウダー製剤は、実施例17に従って製造されるが、以下の例外を有する。第一の粒子組成物が、約0.5から−0.5nC/gの範囲の静電荷を有し、そして第二の粒子組成物が、約−2から2の範囲の静電荷を有する。
式Iまたは式IIのSAE−CDおよび場合により1またはそれ以上の賦形剤を含む、ドライパウダー粒子担体組成物は、本発明に従って、以下の特性を有するように製造される:
b)−1.4から−3.7nC/g、2から−1.5nC/g、または2から−3.7nC/gの静電荷;
c)10質量%またはそれ未満の含水率;および
d)場合により、約1.5から2.9の範囲のスパン;
e)場合により、約10%から40%までの圧縮率のCarrの指数;
f)場合により、約28から45度の静的安息角;
g)場合により、約1.00から1.31のフラクタル次元分析。
Claims (11)
- (a)スルホアルキルエーテルシクロデキストリン;
(b)10質量%未満の含水率;および
(c)0.34g/cc〜0.55g/ccのかさ密度
を有し、そして
粗い表面を有する凝集化粒子を含み、1.0〜1.2のミクロ流動フラクタル次元分析を有する組成物。 - スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物が、10%〜40%のCARRの指数を有する、請求項1に記載の組成物。
- 粒子が420ミクロン未満の粒子径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 粒子が175ミクロン〜277ミクロンの粒子メディアン径を有する、請求項1に記載の組成物。
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物が、1.5〜2.9の範囲の粒子径分布のスパンを有する、請求項1に記載の組成物。
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物が、8質量%未満の含水率を有する、請求項1に記載の組成物。
- 組成物がさらに、抗酸化剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、溶解促進剤、浸透促進剤、電解質、芳香剤、グルコース、流動促進剤、安定剤、増量剤、凍結保護剤、可塑剤、着香料、甘味剤、表面張力調整剤、密度調整剤、揮発性調整剤、親水性重合体、水溶性重合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される賦形剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、さらに活性薬を含む医薬組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含む、医薬投与剤形。
- 投与剤形が粉末である、請求項10に記載の投与剤形。
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