HU203372B - Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU203372B
HU203372B HU89891A HU89189A HU203372B HU 203372 B HU203372 B HU 203372B HU 89891 A HU89891 A HU 89891A HU 89189 A HU89189 A HU 89189A HU 203372 B HU203372 B HU 203372B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hyaluronate
zinc
solution
hyaluronic acid
sodium
Prior art date
Application number
HU89891A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53128A (en
Inventor
Kalman Burger
Nagy Geza Takacsi
Ivan Rethey
Janos Illes
Bela Stefko
Erzsebet Neszmelyi
Istvan Gebhardt
Istvan Racz
Arpadne Kiraly
Viktoria Varkonyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU89891A priority Critical patent/HU203372B/hu
Priority to JP2503644A priority patent/JP2571312B2/ja
Priority to CA002027596A priority patent/CA2027596C/en
Priority to ES90903397T priority patent/ES2061016T3/es
Priority to KR1019900702327A priority patent/KR960015624B1/ko
Priority to UA4895005A priority patent/UA26324A/uk
Priority to AT90903397T priority patent/ATE98964T1/de
Priority to AU51088/90A priority patent/AU623232B2/en
Priority to EP90903397A priority patent/EP0413016B1/en
Priority to UA94061636A priority patent/UA39174C2/uk
Priority to PCT/HU1990/000013 priority patent/WO1990010020A1/en
Priority to DK90903397.9T priority patent/DK0413016T3/da
Priority to SU904831382A priority patent/RU2099350C1/ru
Priority to DE69005394T priority patent/DE69005394T2/de
Priority to IE63790A priority patent/IE62408B1/en
Priority to CS90857A priority patent/CZ281000B6/cs
Priority to GR900100137A priority patent/GR1000869B/el
Priority to SK857-90A priority patent/SK279530B6/sk
Priority to MYPI90000280A priority patent/MY105168A/en
Priority to DD90338061A priority patent/DD292263A5/de
Priority to IL9348990A priority patent/IL93489A/en
Priority to PT93237A priority patent/PT93237B/pt
Priority to ZA901357A priority patent/ZA901357B/xx
Priority to PL90283942A priority patent/PL163417B1/pl
Priority to CN93109689A priority patent/CN1051228C/zh
Priority to CN90100904A priority patent/CN1024557C/zh
Priority to AR90316230A priority patent/AR243538A1/es
Publication of HUT53128A publication Critical patent/HUT53128A/hu
Priority to FI905109A priority patent/FI101707B/fi
Priority to NO904584A priority patent/NO301169B1/no
Priority to SU914895005A priority patent/RU2021304C1/ru
Publication of HU203372B publication Critical patent/HU203372B/hu
Priority to US07/928,154 priority patent/US5554598A/en
Priority to US07/949,030 priority patent/US5472950A/en
Priority to LVP-92-687A priority patent/LV10112B/lv
Priority to GEAP1993894A priority patent/GEP19981358B/en
Priority to LVP-93-747A priority patent/LV10965B/lv
Priority to GEAP19931400A priority patent/GEP19971015B/en
Priority to LTIP1418A priority patent/LT3806B/lt
Priority to LTIP1474A priority patent/LT3873B/lt
Priority to BG098631A priority patent/BG61515B2/bg
Priority to US08/345,233 priority patent/US6458774B1/en
Priority to HU95P/P00167P priority patent/HU211465A9/hu
Priority to HK98102052A priority patent/HK1003003A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/58—Metal complex; Coordination compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás adeprotonált hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémio- 1 nokkal képzett új asszociátumai (komplexei) - és ilyen asszociátumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint kozmetikumok.
A találmányunk szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módja szerint a deprotonált hyalu- 2 ronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzett új asszociátumait tartalmazó vizes oldatokat közvetlenül a nátrium-hyaluronát vizes oldatából álhtjuk elő.
A találmányunk szerinti új asszociátumok alatt főként 2 a cink- és a kobalt-hyaluronátot értjük. Az ilyeneket tartalmazó készítmények gyógyászati- vagy kozmetikai-, adott esetben egyéb készítmények is lehetnek. Hatóanyagként a találmányunk szerinti új asszociátumot tartalmazó készítmények alkalmazási területeként - pél- 3 dául - a hámhiányos felületek epitelizáciőjának meggyorsítását, az ulcus cruris, a decubitus, a perprimam nem gyógyuló-, az égési-, a sugárzó- és a hőokozta sebek gyógyítását, az acne vulgáris-, az acne comglobata kezelését említjük meg, de alkalmazhatjuk egyéb 3 területen is.
A hyaluronsav több mint ötven éve ismert makromolekula, amelyet első ízben Meyer és munkatársai írtak le [J. Bioi. Chem. 107,629 (1934); J. Bioi. Chem. 114,689 (1936)]. Szerkezetét Weissman és munkatársai igazol- 4 ták [J. Am. Chem. Soc. 76,1753 (1954)]. A hyaluronsav a természetben előforduló nagy viszkozitású glycosaminoglycan, amely váltakozva βΐ—3 glukuronsav és β 1—4 glucosamin egységeket tartalmaz. Molekulatömege 50 OOO-től több millióig (8-13 millió) terjed. A hyalu- 4 ronsav kinyerésével régóta foglalkoznak, az ultratiszta hyaluronsav kinyeréséi és alkalmazását pl. a 4 141 973, a 4 303 676 sz. amerikai egyesük államokbeli és a 01 440 19 sz. európai szabadalmi leírások ismertetik.
Az utóbbi évekig a hyaluronsavat nátrium sója alakja- 5' bán használták például a gyógyászaiban - elsősorban a szemészetben, bőrgyógyászatban, sebészetben - és a kozmetikában. A hyaluronsav alkáli-, alkáli-földfém-, magnézium-, alumínium-, ammónium- és szubsztituált ammóniumionokkal képzelt sói gyógyszerek felszívódását segítő hordozóanyagként szolgálhatnak (904 547 sz. belga szabadalmi leírás). A hyaluronsav nehézfém sóit (a periódusos rendszer 5., 6. és 7. periódusainak elemeit, valamint a lantanidákat és aktinidákat tekintve nehéz fémeknek) és ezen belül az ezüstsót gombaölőszerként, az aranysót az arthritis gyógyítására használják (WO S7/O5517 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés).
Különböző szerkezetvizsgálati módszerekkel kimutatták, hogy a hyaluronsav szekunder szerkezete, kon2 formációja fémionok megkötésének hatására megváltozik (Winter, W. T., Sruther, A.: J. Mól. Bioi. 577(3), 761-84, 1977; Sheehan, J. K„ Atkins, E. D. T.: InL J. Bioi. Macromol., 5(4); 215-21, 1983; Figueroa, N., Chakrabarti, B.: Biopolymers, 77, 2415-2426, 1978). Még hasonlójellegű fémionok is jelentősen eltérő hatást gyakorolhatnak a molekula szerkezetére, mint azt a kálium- és nátrium-hyaluronát összehasonlító röntgen vizsgálata mutatja (Mitra, A. K., Amott, S., Millane, R. R., Raghunathan, S., Sheekau, J. K.: J. Macromol. Sci. Phys. B24, l^t, 21-38, 1985). Még inkább igaz ez különböző töltésű és típusú fémionok hyaluronsavval képezett vegyületeire.
A periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionok hyaluronsavval képezett asszociátumaira (komplexeire) az irodalomban nincs utalás. Sőt leírták, hogy gél-filtrációs kromatográfiás vizsgálatok szerint, ellentétben a heparinnal, a hyaluronsav nem képes cink ionok megkötésére (Parrish, R. E, Fair, W. R.: Biochem. J. 795,407-410,1981).
Annak ellenére, hogy az irodalom szerint a hyaluronsav (vagy nátrium-sója) nem képes a cinkionokat megkötni, foglalkozni kezdtünk a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionok, ezeken belül elsősorban a cink- és kobaltionok és a hyaluronsav közötti kölcsönhatás koordinációs kémiai vizsgálatával. Mivel a hyaluronsavat szinte kizárólag nátriumsója formájában hozzák forgalomba, és így ez szolgál minden hyaluronáttartalmú rendszer alapanyagaként, vizsgálatainkat a nátriumion-hyaluronát kölcsönhatás tanulmányozásával kezdtük el. E célból nátriumion szelektív üvegelektród segítségével meghatároztuk a vizes nátriumhya’.urónát oldatok szabad nátriumion aktivitását. E mérésekből egyértelműen megállapítottuk, hogy a hyaluronát karboxilátcsoportjaival bevitt ekvivalens mennyiségű nátriumionoknak csak 60%-a van szabad ion formájában a vizes oldalban, a maradék 40% hyaluronáthoz kötődve helyezkedik el. Az oldat nátriumion koncentrációját növelve méréseink szerint a kötött nátriumion mennyisége a rendelkezésre álló összes karboxilátcsoportok 50-55%-ának megfelelő értéket vehet fel. Ez azt bizonyítja, hogy a nátrium-hyaluronát vizes oldatban - a sók általános tulajdonságaitól eltérően nincs teljes mértékben disszociálva.
Következő lépésként a nátrium-hyaluronát vizes oldatát cink-klorid oldattal titráltuk, miközben az említett nátriumion szelektív elektróddal követtük a szabad nátriumion-aktivitás változását a rcndszetben. Az 1. ábra egy jellemző, a folyamatot tükröző görbét mutat be. Láüiató, hogy a cinkionok Itatására az eredetileg a hyaluronálhoz kötött nálriumionok szabaddá válnak.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy már
HU 203 372 Β ekvivalens mennyiségű cink, a teljes nátriumion koncentrációt szabaddá teszi, egyértelműen bizonyítva a cinkionoknak a nátriuménál erősebb kötődését a hyaluronáthoz. Ezzel kísérletileg megcáfoltuk azt a korábbi állítást, amely szerint a hyaluronsav cinkionok megkötésére nem képes (Parrish, R. E, Fair, W. R.: Biochem. J. 193,407-410,1981).
Megállapításunkkal tehát a szakemberek eddigi ismeretét döntöttük meg.
Fenti vizsgálatainkból kitűnt az is, hogy vizes oldatban a nátrium-hyaluronát és cinkionok (cink-klorid) ekvivalens mennyiségének egymásra Itatása útján sztöchiometrikus összetételű cink-hyaluronát asszociátum képződik. Az így előállított, megfelelően izotonizált oldat gyógyászati célra közvetlenül használható. Nincs szükség a cink vegyület külön folyamatban szilárd állapotban történő előállítására. Analóg eredményre vezettek a kobalt ionnal és más 3d-fémionokkal végzett elővizsgálatok is.
Jellemzés céljából a komplexet szilárd állapotban mégis előállítottuk és EXAFS (Extended X-ray Absorption Fine Structure) módszerrel meghatároztuk a cinkion közvetlen környezetének összetételét. Megállapítottuk, hogy a cinket négy oxigénatom veszi körül az első koordinációs szférában. A Zn-O kötéstávolságok értéke 199 pm. A cinktől távolabb 241 pm-re két szénatom helyezkedik el.
Vizsgálataink szerint a cink-hyaluronát az analóg rézkomplextől szignifikánsan különbözik. Utóbbi négy ekvatoriális és két axiális Cu-0 kötést tartalmaz, melyek értéke 194, illetve 234 pm. A réz és a legközelebbi két szénatom közötti távolság 258 pm. A kobaltkomplex nem a rézkomplexhez, hanem a cinkkomplexhez hasonló szerkezetet mutat
A találmányunk eljárás a deprotonált hyaluronsavnak a periódikus rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fém-ionokkal képezett asszociátumai (komplexei) előállítására.
A találmányunk tárgya továbbá kozmetikai készítmény, valamint eljárás gyógyszerkészítmény előállítására amely hordozóanyagként vagy hatóanyagként a deprotonált hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzett asszociátu-. mát (komplexét) tartalmazza kívánt esetben egyéb hatóanyagtok) és/vagy segédanyag(ok) mellett
A találmányunk szerinti új asszociátumokat (komplexeket) oly módon állítjuk elő, hogy
a) a nátrium-hyaluronát vagy egyéb hyaluronát tartalmú só (alkáli-, alkáliföldfém, adott esetben ezüstsó) vizes oldatához ekvivalens mennyiségben a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionok egyikének sóját előnyösen kloridját tartalmazó vizes oldatot adunk, vagy
b) a hyaluronsav egy kvatemer-ammónium sóval képzett új asszociátumát vizes szuszpenzióban egy, a periódusos rendszer 4. periódusa 3d-fémionjának vizes oldatát és egy vízzel korlátoltan elegyedő szerves oldószert előnyösen n-butanolt tartalmazó oldószerpárban feloldjuk, majd a kapott hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusa 3d-fémionjával képzett asszociátumát (komplexét) ismert módon
- egy alkanollal vagy egy alkanonnal kicsapjuk,
- a csapadékot az oldatból kinyerjük, kívánt esetben ezt követően
- kíméletes körülmények között megszárítjuk.
A fentiek alapján eljárást dolgoztunk ki hatóanyagként cink-hyaluronát asszociátumokat (komplexeket), illetve más, aperiódusosrendszer4. periódusába tartozó 3d-fémionok analóg asszociátumait tartalmazó vizes oldatok előállítására. Az oldatokat minden esetben a fémion és a hyaluronát komponensek közvetlen reagáltatásával állítottuk elő. Ezzel az előállítási móddal nevezett hatóanyagok előzetesen szilárd állapotban történő kipreparálása szükségtelenné vált A módszerünkkel előállított oldatban már ekvivalens cinkmennyiség jelenlétében is csak elhanyagolható mennyiségű a szabad (fémhez nem kötött) hyaluronát Cinkion felesleg hatására a cink-hyaluronát asszociátum (komplex) képződés teljesen kvantitatívvá válik.
A fémasszociátumok a fenti módon történő előállítása során az oldatok kémhatása pH = 5 körüli értékre áll be. A 0,2 m/v%-os hyaluronát-oldat esetén a pH eléri az 5,4 értéket, míg 0,5 m/v%-os koncentráció esetén pH = 5. Szükség esetén néhány csepp izotóniás nátrium-acetátoldattal utóbbi rendszer kémhatása pH 5,5-5,6-ra beállítható.
Az előzőek szerint ismertetett eljárással kétféle cinkhyaluronát hatóanyagú oldatot készítettünk el:
1. Cink-klorid felesleggel izotonizált cink-hyaluronát oldatok
Figyelembe véve, hogy a szabad cink-klorid maga is előnyösen használható a bőrgyógyászatban, a cink-hyaluronát-oldat ozmózis nyomását cink-klorid felesleggel állítottuk be az izotóniás értékre. Az így előállított oldat szabad (cinkhez nem kötődő) hyaluronátot egyáltalán nem tartalmaz, viszont a-cink-hyaluronát mellett cink-klorid felesleg van a rendszerben.
2. Egy monoszachariddal vagy egy cukoralkohollal izotonizált cink-hyaluronát-oldatot.
Olyan gyógyászati felhasználásra, amelynél a hyaluronáthoz nem kötött cinkionok jelenléte nem indokolt, a hyaluronáttal egyenértékű cinkion mennyiséget tartalmazó oldatot polialkohollal (cukoralkohollal, előnyösen szorbittal), vagy mono-, illetve diszachariddal (előnyösen glükózzal) izotonizáltuk. Ez utóbbi rendszerek szabad cinkion- és szabad hyaluronáttartalma nem éri el az össz-cink-, ill. össz-hyaluronát tartalom 5%-át
A találmány szerinti asszociátumok alkalmazása során igény lehet olyan készítményekre is, amelyek ionmentesek. Az előzőekben leírt - találmányunk szerinti - eljárás során előállított asszociátumok ugyanis rendszerint nátriumkloridot vagy egyéb sót tartalmaznak, amely a kiinduláshoz használt hyaluronát kationjából és 3d-fémsó anionjából képződik.
Sómentes, 3d-fémionnal képzett hyaluronsav asszociátumot két egymástól eltérő eljárásváltozattal állíthatunk elő:
a) egy ismert hyaluronát oldathoz, előnyösen nátrium-hyaluronát oldathoz egy kvatemer-ammónium só oldatát adagoljuk. A csapadék formájában kivált, új hyaluronsav-kvatemer-ammónium asszociátumot kellő tisztítást követően egy, a periódusos rendszer 4. oszlopába tartozó 3d-fémionjának vizes oldatából és egy vízzel korlátoltan elegyedő oldószerből, előnyösen n-butanolból álló oldószerpárban erőteljes keverés mellett feloldjuk. A két fázist elválni hagyjuk, majd a vizes fázisból a hyaluronát asszociátumát alkanollal vagy al3
HU 203 372 Β kánonnál kicsapjuk, a csapadékot elválasztjuk és mossuk, vagy
b) egy cink-hyaluronát oldathoz, célszerűen a hyaluronáttal egyenértéknyi cink-kloridot tartalmazó nem izotonizált oldathoz keverés közben 2,0-3-szoros térfogatú 1-3 szénatomszámú alkanolt vagy 3-4 szénatomszámú alkanont adunk, majd a kivált cink-hyaluronátot leszűrjük és a kicsapáshoz használt alkanollal vagy alkanonnal mossuk. Szükséges esetben a cink-hyaluronátot ionmentes vízben oldjuk és a kicsapást megismételjük.
Amennyiben szilárd ionmentes cink-hyaluronátra van szükségünk, úgy azt kíméletes körülmények között vákuumban megszárítjuk. Ionmentes cink-hyaluronát oldat igénye esetében előnyösen akkor járunk el, ha az oldószermentesített cink-hyaluronátot oldjuk fel. A két eljárás változat bármelyike szerint a kiindulási cinkhyaluronát minőségétől függően, tetszőleges tisztaságú ionmentes sziláid vagy oldott termeket kapunk.
A találmányunk szerinti cink-hyaluronát hatóanyagot tartalmazó készítmény (13. példa) klinikofarmakológiai vizsgálati eredményét hámhiányos felületek epitelizációjának meggyorsítására szolgáló kezeléssel lábszárfekélyen (ulcus cruris) mutatjuk be, kontrollként nátrium-hyaluronátot tartalmazó készítményt alkalmazunk.
A vizsgálatot 8, illetőleg 12 fő lábszárfekélyes beteg 12, ill. 14 ulcusán végeztük. A két csoportban a betegek nem és életkor, valamint a betegség jellege szerinti megoszlása a következő:
a hatóanyag beteg- nő fii átlag kezeit az ulcus szám életkor ulcusok jellege* száma A V K
cink-hyaluro-12 nát 10 2 63,9 14 2 9 1
nátrium-hyaluronát 8 6 2 65,7 12 - 7 1
*’ A= artériás, V= vénás, K= kevert
Akezelés kivitelezése: a kezelések megkezdése előtt a fekélyek aktuális klinikai állapotának megfelelő feltisztító terápiát alkalmaztunk. A cink-, és a nátriiim-íiyaluronátos kezelést csaknem feltisztult fekélyeknél kezdtük meg, illetőleg azon eseteknél, ahol a Jepedéi: jelentős mérséklődését figyeltük meg. Naponta egy ízben végeztük a kezelést oly módon, hogy a megszólított fekély felületére annyi készítményt csepegtettünk, hogy az a seb felületét vékony rétegben megnedvesítsc.
Az alkalmazás időtartama 4 hét volt. A kezelés megkezdésekor, majd hetente az adatlapot értelemszerűen kitöltöttük, a betegek ulcusait fotóval dokumentáltuk. Bakterológiai vizsgálatra váladékot vettünk.
Aiiámsérülések paramétereinek, valamint súlyossági fokuk jelölése a következő:
paraméter súlyossági fok terület (a)
0 cm2 alatt 1
10-25 cm2 között 2 cm2 felett 3 paraméter súlyossági fok fertőzöttség (b) klinikailag tiszta 0
50%-ig lepedékes 1
100%-ig lepedékes 2 necro’'s (c) (csak artériás ulcus esetében) negatív 0
10% alatt 1
10-15% között 2
100% 3 nincs necrozis 4
Értékelés:
Az értékelés során külön meghatároztuk az egyes paraméterek mértékét és kiszámítottuk az általános súlyossági indexet (score-érték) az alábbi képlet szerint:
s=Vaxbxc
Klinikofarmakológiai vizsgálataink eredményeit a 2. ábrán tüntettük fel. A kereszttel jelölt görbe a cink-hyaluronáttal, a négyzettel jelölt görbe a kontrollként alkalmazott nátrium-hyaluronáttal végzett kezelések eredményét mutatja be a kezelési hetek (0-4) függvényében. Az ordinátán feltüntetett score-értéke a fentiekben ismertetett képlet alapján számolt általános súlyossági index.
A cink-hyaluronát és a kontrollként alkalmazott nátrium-hyaluronát korrektebb összehasonlíthatósága érdekében a kiindulási score-értékre - mint 100%-ra vonatkoztatott relatív score-értékeket a 3. ábrán mutatjuk be.
A relatív score-érték változását a hetek függvényében (1-4.) statisztikai módszerrel értékeltük. A cink- és a nátrium-hyaluronátus kezelésnél azt vizsgáltuk, hogy az 1., 2., 3. és 4. hét után hány ulcus csökkent 90%, 80%, 70%, illetve 60% relatív score-érték alá. A kapott eredményeket az 1. táblázatba foglaltuk.
1. táblázat
l.hét_2. hét 3. hét_4. hét a készítmény relatív score-érték megoszlása hatóanyaga 90% 80% 70% 60% alatt felelt alatt felett alatt felett alatt felett cink-hialuronát 12 2 11 3 11 3 11 3 nátrium-hyaluronát 4 8 7566 39
A táblázatból megállapíthatjuk, hogy a cink-hyaluronáttal végzett kezelés minden héten kedvezőbb volt a kontrollként alkalmazott nátrium-hyaluronáítal kapott eredménynél.
A vizsgált hipotézisre, mint kérdésre kapott válasz statisztikai elemzése erős (p >99%) szignifikanciával bizonyítja a cink-hyaluronát készítmény előnyét a nálríum-hyaluronátlal szemben.
Egy további statisztikai feldolgozásban a relatív scorc-érték részletesebb megoszlását vizsgáltuk a kezelési idő függvényében. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
HU 203 372 Β
2. táblázat ez ulcusok száma és score-értékük készítmény 90% 90-70% 70-50% 50% hatóanyag felett között között alatt
1. hét
Zn-hyaluronát 2 7
Na-hyaluronát 8 3
2. hét
Zn-hyaluronát 0 6
Na-hyaluronát 4 3
3. hét
Zn-hyaluronát 0 1
Na-hyaluronát 2 5
4. hét
Zn-hyaluronát 2 1
Na-hyaluronát 1 5
A táblázat adatai ugyancsak a cink-hyaluronát előnyét jelzik. A részletesebb statisztikai vizsgálatok a kezelési idő függvényében csökkenő szignifikanciát mutatnak.
Összefoglalva a klinikofarmakológiai vizsgálatok értékelése során már a viszonylag alacsony ulcus szám mellett is igazolható volt a cink-hyaluronát nagyobb hatékonysága, s különösen erősen bizonyított a kezelés kezdeti időszakában mutatkozó előnye.
A találmányunk szerinti cink-hyaluronát asszociátumot tartalmazó kozmetikai készítményekkel is kiemelkedően jó eredményeket értünk el
- a bőrápolás pl. bőrtápláló-, hidratáló-, testápoló-, ránctalanító készítmények,
- a kozmetika területhez tartozó bőrelváltozások hámsérüléssel járó égések, horzsolások és
- ugyancsak a kozmetikai területhez tartozó pubertáskor! kiütések, pattanások kezelése pl. acne vulgáris területén.
A kozmetikai készítmények előnyösen különböző konzisztenciájú krémek, kenőcsök, gélek, zselék vagy oldatok lehetnek, amelyeket a felhasználásnak megfelelően választunk ki.
A hidratáló krémet 25 egyénen vizsgáltuk, mindegyikük 5 tubust használt el. Kellemetlen mellékhatást φΐ. dermatitiszt) egyikük sem észlelt Kelten úgy ítélték meg, hogy a cink-hyaluronátot tartalmazó készítmény hatásos azonos egy - hasonló célra készült - kozmetikuméval, 23 fő viszont határozottan jobbnak ítélte azt
A cink-hyaluronát asszociálom hatásosságát a pubertáskori acne vulgaris-ra 75 főn vizsgáltuk. 50 egyednél zselét, 25-nél oldatot alkalmaztunk. Sem a zselé, sem az oldat nem mutatott kellemetlen mellékhatást. A 75 fő közül 69 egyénen jelentékenyen gyorsabb volt a hatás, mint egy-hasonló célra készítettkozmetikum esetében, 4 esetben a hatás gyengébb volt
Különlegesen jó hatást értünk el a cink-hyaluronátot tartalmazó arcpakolásnál. Mind a 23 fő igen előnyösnek ítélte ezen kozmetikumunkat
A találmányunkat közelebbről a példák szemléltetik, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
A hyaluronát (HA) fehérje tartalmát Ο. H. Lowry módszerével [J. Bioi. Chem. 193 (1951]; viszkozitását Ostwald viszkoziméterrel 25 *C-on határozzuk meg fiziológiás nátrium-klorid oldatban. A belső v. intrinsic 5 viszkozitás „O” koncentrációra extrapolált értékét adjuk meg [η]
A HA tartalmat Bittér módszerével [Anal. Biochem. 4 330 (1962)] határoztuk meg.
7. példa
Cink-hyaluronát oldat készítése
40,18 mg nátrium-hyaluronátot 20,0 cm3 kétszer desztillált vízben feloldunk. így a hyaluronsav induló koncentrációja 2,009 mg/ml, az oldat ekvivalens kon15 centrációja 4,241 x 103 mól.dm4 (Na+, ill. hyaluronsav dimer egység). A mérés során 0,05154 mól.dm3 koncentrációjú ZnCl2 oldatot juttatunk mikrobürettával a reakcíóelegybe először kisebb (0,05 ml) majd nagyobb (0,1-0,2 ml) térfogatban folytatva az adagolást. Az ol20 datban az elektromotoros erő (potenciál) változást digitális kijelzésű precíziós potenciométerrel nátriumion szelektív üveg- és ezüst-ezüstklorid elektródok alkalmazásával mérjük. A titrálást mindaddig folytatjuk, amíg a mért potenciál az újabb mérűoldatrészlet hozzá25 adására tovább már nem változik. (A mérőrendszert az érdemi méréssel analóg körülmények között hitelesítettük.)
A fenti értékeléshez ellenőriztük a nátriumionszelektív elektród szelektivitását Zn2+ ionok jelenlétében is 30 annak ellenőrzésére, hogy az érdemi mérés során a potenciálváltozást a szabaddá váló Na’-ionok, és nem az oldatba juttatott Zn2’ ionok okozták, 2,00 x 1(L3 M NaCl oldatot fentiekkel azonos körülmények között a ZnCl2mérőoldattal megtitrúltuk. Zn2+-t 0-ről 4 x 10 3 35 mól.dnr’-re növelve mintegy 2 mV-nyi potenciálnövekedést tapasztaltunk, míg az érdemi mérés analóg körülmények között kb. 20 mV változást hozott. így az értékelésnek nem volt akadálya. A mérési adatokból számított nátriumion aktivitás növekedés a mérés során igazolta a cink-asszociátum képződésének kvantitatív voltál
Cink-klorid oldat készítése
Cink-kloridból beméréssel pontos koncentrációjú oldat nem készíthető, ezért első lépésben közelítőleg a 45 kívánt koncentrációjú oldatot készítjük el. Az oldat készítésénél külön savat nem szabad használni, így előfordulhat, hogy a bemért cink-klorid nem oldódik fel teljesen. Az oldhatatlan maradék kiülepedése után (kb. 1/2 óra) a mérőlombikot jelre töltjük és az oldatot szűrőpa50 píron leszűrjük.
A leszűrt oldat pontos koncentrációját komplexometriás titrálással határozzuk meg, puffer 10 és eriokrómfekete-T indikátor alkalmazásával. A pontosan 0,110 mól.dm'3 koncentrációjú cink-klorid oldatot en55 nek az oldatnak pontos hígításával készítjük.
Az oldat készítéséhez használt nátrium-hyaluronát adatai:
molekulatömeg: 1 850 000 dalton, fehérjetartalom: 0,07 tömeg%
UV abszorpció λ §,: 0,133 λ &: 0,075 viszkozitás [η] -> 13,7 dl/g
Ha* tartalom: 98,12 tömeg% ‘HA (hylauronsav)
HU 203 372 Β
2. példa
Bőrgyógyászati és kozmetikai célokra alkalmas cink-hyaluronát oldat
100 ml térfogatú mérőlombikba 0,50 g nátrium-hyaluronátot mérünk be és 12,50 ml 0,100 mól.dnr3 kon- 5 ccntrációjú cink-klorid ionmentes vízzel készült oldatát adjuk hozzá. (Használhatunk eltérő koncentrációjú cink-klorid oldatot is, de a cink-klorid mennyiségeinek azonosnak kell lennie.) A nátrium-hyaluronátot ebben az ionmentes vízzel 50 ml-re kiegészített oldatában 12 10 órán át duzzadni hagyjuk, majd rázogatás közben feloldjuk, ezt követően ionmentes vízzel jelre töltjük. Ily módon 0,5 m/v%-os cink-hyaluronát oldatot kapunk.
Az oldat készítéséhez használt nátrium-hyaluronát adatai: 15 viszkozitás [η] 16,5 dl/g fehérjetartalom: 0,8 tömeg%
3. példa
Injekciós minőségű készítmények előállítására alkal- 20 más cink-hyaluronát oldat
A példában leírt műveleteket steril körülmények között végezzük.
100 ml térfogatú mérőlombikba 0,20 g purum pulvis minőségű nátrium-hyaluronátot mérünk be és 5,0 ml - 25 kétszer desztillált vízzel (aqua deszt. pro inj; pyrogénmentes, steril) készült - 0,100 mól.dm'3 koncentrációjú cink-klorid oldatot adunk hozzá, majd kétszer desztillált vízzel a térfogatot 50 ml-re egészítjük ki. Egy éjszakán át duzzadni hagyjuk a nátrium-hyaluronátot, ezt köve- 30 tőén rázogatással feloldjuk, majd kétszer desztillált vízzel jelre töltjük. Az oldatot 0,45 μ méretű membrán-szűrőn leszűrjük. Ily módon 0,2 g/v% cink-hyaluronátot tartalmazó oldatot kapunk.
Az oldat készítéséhez használt nátrium-hyaluronát 35
adatai:
minőség: purum pulvis; pyrogénmentes, steril
molekulatömeg: 1850 000
fehérjetartalom: 0,07 tömeg%
UV abszorpció λ is?: 0,133
1 it . Λ 280 · 0,075
viszkozitás [η] a-c0*: 13,7 dl/g
HA tartalom: 98,12 tömeg%
4. példa
Ionmentes cink-hyaluronát oldat
200 ml - a 2. példában leírt módon kapott 0,50 m/v% cink-hyaluronát oldathoz keverés mellett 600 ml pro anal minőségű etanolt adunk, a kivált cink- 50 -hyaluronátot üvegszűrőn szűrjük, majd két ízben 5050 ml azonos minőségű etanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 0,88 g cink-hyalurónátot kapunk, amelyből a 2. példában leírt módon - 0,50 m/v% cink-hyaluronátot tartalmazó oldatot készítünk. Ez a cink-hyaluronát 55 oldat nem tartalmaz a nátrium-hyaluronát és a cink-klorid reakciójából származó nátrium-kloridot, azaz gyakorlatilag ionmentes.
5. példa 60
Gyógyászati minőségű, ionmentes cink-hyaluronát vagy oldata
E példában leírt műveleteket steril körülmények között végezzük.
500 ml - a 3. példa szerint kapott - cink-hyaluronát 65 oldathoz keverés mellett 1500 ml puriss. minőségű etanolt adagolunk. Az adagolás befejezése után 30 percig keveijük még a rendszert, majd a kivált cink-hyaluronátot üvegszűrőn szűrjük, háromszor 100-100 ml puriss minőségű etanollal mossuk, vákuumban kíméletes és steril körülmények között megszárítjuk.
6. példa
Ionmentes cink-hyaluronát g nátrium-hyaluronátot 400 ml kétszer desztillált vízben feloldunk, majd keverés közben 200 ml 10 tömeg%-os HyamineR(puriss) 1622 [benzil-dimeül-/2-/2/p-1,1,3,3,-tetrametil-butil-fenoxi/(etoxi)-etil/-ammóniumklorid] oldatot adunk. A keletkezett hyaluronsav-kvatemer-ammónium asszociátum csapadékot centrifugálással elválasztjuk, 100-100 ml kétszer desztillált vízzel mossuk, majd újból centrifugáljuk. A kimosott csapadékot 400 ml 2 m/v% cink-kloridot (pH = 5,0-5,4) és 400 ml n-butanolt tartalmazó oldószerpárban feloldjuk. A két fázist elválni hagyjuk, a vizes fázist - amely a cink-hyaluronátot oldva tartalmazza - 0,45 μ pórusméretű membránszűrőn szűrjük, ezt követően háromszoros térfogatú etanollal a cink-hyaluronátot kicsapjuk, üvegszűrőn szűrjük, etanollal mossuk, végül kíméletes körülmények között nitrogénatmoszférában megszárítjuk.
Hozam: 0,82 g cink-hyaluronát
Szükség esetén a cink-hyaluronátból 0,50 m/v%-os oldatot készítünk, majd a 4. példában leüt módon tovább tisztítjuk.
A kiindulásként használt nátrium-hyaluronát adatai: viszkozitás [η] a r0*: 16,5 dl/g fehéijetartalom: 0,8 m/v%
A példában leírt módon egyéb kvatemer-ammónium sóval képzett asszociátumból is készíthetünk cink-hyaluronátot, ilyen kvatemer-ammónium sók lehetnek például:
a) tetradecil-oximetil-trimetil-ammónium-klorid (HU 188 537 sz. szabadalmi leírás),
b) hexadecil-piridinium-klorid,
c) cetil-piridinium-klorid,
d) trimetil-ammónium-kloríd stb.
7. példa
Kobalt-hyaluronát
A 6. példa szerint járunk el, azzal a változtatással, hogy a hyaluronsav-kvatemer-ammónium asszociátumát 2 m/v% kobalt(II)-klorid 6H2O és n-butanólt tartalmazó oldószerpárban oldjuk fel.
8. példa
Cink-kloriddal izotonizált, 0,50 m/v% cink-hyaluronátot tartalmazó vizes oldat
0,50 g nátrium-hyaluronátot ICO ml térfogatú mérőlombikba viszünk és ahhoz kb. 50 ml 0,110 mól.dm 3 koncentrációjú cink-klorid oldatot adunk, majd egy éjszakán át duzzadni hagyjuk. Másnap rázogatás közben a nátrium-hyaluronátot feloldjuk, ezt követően a mérőlombikot 0,110 mól.dm 3 koncentrációjú cink-klorid oldattal jelig töltjük.
Az oldat ozmózisnyomása ekvivalens nátriumklorid koncentrációban kifejezve 0,1491 mól.dm*5, pH = 5,0. Ha szükséges, a pH-t 2,00 ml/0,150 mól.dm'3 nátriumacetáttal 5,5-5,6-ra állítjuk. A pH beállítás után az oldat
-611
HU 203 372 Β ekvivalens nátriumkloridban kifejezett ozmózisnyomása 0,1489.
E példában leüt cink-hyaluronát oldatot aszeptikus körülmények mellett a 3. példában leírt különlegesen nagytisztaságú nátrium-hyaluronátból kétszer desztillált vízzel készítjük, majd az oldatot 0,45 μ pórusméretű membránszűrőn szűrjük.
Az oldat injekciós készítményekhez is felhasználható.
9. példa
Cink-kloriddal izotonizált, 0,2 m/v% cink-hyaluronátot tartalmazó vizes oldat
100 ml végtérfogatra 0,20 g nátrium-hyaluronátot mérünk be és ezt 0,120 mól.dnr3 koncentrációjú cink-klorid oldatban feloldjuk.
A feloldás és a pontosan 0,120 mól.dnr3 cink-klorid oldat készítése megegyezik az 1. példában megadottal (értelemszerűen a cink-klorid mennyiségének változtatásával).
Az oldat ozmózisnyomása ekvivalens nátriumkloridban kifejezve 0,154 mól.dnr3;
pH = 5,3-5,4.
Hyaluronsav tartalom: 1,96 mg/cm3
Viszkozitás: 15,9 dl/g
Fehérjetartalom: 0,015 mg/cm3
Az oldat tisztasága*: λ 0,015 *660 nm-en, 1 cm-es küvettában mért abszorbancia
Az oldatot a 2. példában jellemzett minőségű nátrium-hyaluronátból készítjük és elsősorban bőrgyógyászati, valamint kozmetikai készítmények előállítására használjuk.
10. példa
Glükózzal izotonizált, 0,5 m/v% cink-hyaluronátot tartalmazó vizes oldat
Az e példában leírt oldat nátrium-hyaluronátot és számított ekvivalens mennyiségű cink-Úoridot tartalmaz.
100 ml térfogatú mérőlombikba 0,50 g nátrium-hyaluronátot mérünk be és ahhoz 12,50 ml 0,100 mól.dm 3 koncentrációjú cink-klorid oldatot adunk. (Használhatunk eltérő koncentrációjú cink-klorid oldatot is, de a cink-klorid mennyiségének azonosnak kell lennie.) A nátrium-hyaluronátot a cink-klorid 50 ml-re ionmentes vízzel készített oldatában 12 órán át duzzadni hagyjuk, majd rázogatás közben feloldjuk, ezt követően 24,50 ml 1,00 mól.dm 3 koncentrációjú glükóz oldatot adunk hozzá és ionmentes vízzel jelre töltjük.
Az oldat ozmózisnyomása ekvivalens nátrium-klorid koncentrációban kifejezve 0,1495 mól.dm 3; pH = 5,4; (ZnClj) 7 1,25 x 102 mól.dm3.
Az oldatot a 2. példában jellemzett minőségű nátrium-hyaluronátból készítjük és elsősorban bőrgyógyászati és kozmetikai készítmények előállítására használjuk. 11. példa
Glükózzal izotonizált, 0(2 m/v% cink-hyaluronátot tartalmazó vizes oldat
E példában leírt oldat a nátrium-hyaluronátra számított ekvivalens mennyiségű cink-kloridot tartalmaz.
100 ml térfogatú mérőlombikba 0,20 g nátrium-hyaluronátot mérünk be és 5,0 ml 0,100 mól.dm 3 koncentrációjú cink-klorid oldatot adunk hozzá, majd ioncserélt vízzel a térfogatot 50 ml-re egészítjük ki. Egy éjszakán át duzzadni hagyjuk a nátrium-hyaluronátot, ezt követően rázogatással feloldjuk, 27,0 ml 1,00 mól.dm3 koncentrációjú glükóz oldatot adunk hozzá, majd ionmentes vízzel jelre töltjük.
Az oldat ozmózisnyomása ekvivalens nátrium-klorid koncentrációban kifejezve 0,151 mól.dnr3; pH = 5,65,7; (ZnClí) = 5 x 1ÍF3 mól-dm4.
12. példa
Szorbittal izotonizált, 0,5 m/v% cink-hyaluronátot tartalmazó vizes oldat
A következőkben leüt cink-hyaluronát oldatot aszeptikus körülmények között a 3. példában leírt különlegesen nagytisztaságú nátrium-hyaluronátból kétszer desztillált vízzel készítjük. Az oldat nátrium-hyaluronátra számított ekvivalens mennyiségű cink-kloridot tartalmaz.
A 10. példa szerint járunk el azzal a változtatással, hogy a cink-hyaluronát oldathoz glükóz-oldat helyett 23,50 ml 1,00 mól.dm 3 koncentrációjú (182,19 g Dszorbit.dm3) szorbit oldatot adunk.
A kész oldatot 0,45 μ pórusméretű membránszűrőn szűrjük. Az oldat bármely célra - így injekciós készítményekhez is - felhasználható.
Az oldat ozmózisnyomása ekvivalens nátriumkloridban kifejezve 0,1520 mól.dm4; pH = 5,5; (ZnClj) = 1,25 x 104 mól.dm-3.
13. példa
Szorbittal izotonizált, 0,2 g/v% cink-hyaluronátot tartalmazó vizes oldat
E példában leírt oldat a nátrium-hyaluronátra számított ekvivalens mennyiségű cink-kloridot tartalmaz.
A következőkben leüt cink-hyaluronát oldatot aszeptikus körülmények mellett a 3. példában leírt különlegesen nagytisztaságú nátrium-hyaluronátból kétszer desztillált vázéi készítjük.
A 12. példa szerint járunk el azzal a változtatással, hogy 0(2 g nátrium-hyaluronátot oldunk fel, az oldathoz 5 ml 0,100 mól.dm 3 koncentrációjú cink-klorid oldatot, majd26,50 ml 1 mól.dm 3 koncentrációjú szerbit oldatot adunk, végül 100 ml-re egészítjük ki. A kész oldatot 0,45 μ pórusméretű membránszűrőn szűrjük. Az oldat bármely célra - így injekciós készítményekhez is felhasználható.
Az oldat ozmózisnyomása ekvivalens nátrium-klorid koncentrációban kifejezve 0,1501 mól.dm 3;
pH = 5,6;
(ZnClí) = 5 x 10’ mól.dm-3.
Hyaluronáttartalom: 2,03 mg/cm3
Viszkozitás: 16,1 dl/g
Fehérjetartalom: 0,016 mg/cm3
Az oldat tisztasága*: A lg): 0,010 *660 nm-en, 1 cm-es küvettában mért abszorbancia
14-26. példák
A következő példákban az egyes készítmények (gyógyszer- és kozmetikai készítmények) összetételét adjuk meg egy-egy általunk választott kiszerelési egy7
-713
HU 203 372 Β
ségre vonatkozóan. Az kolonizált cink-hyaluronát olda-
tok készítését az előző példákban írtuk le. A példánkban ΠΙ. Helyi alkalmazásra szolgáló gélek
szereplő injekciós desztillált viz alatt az aszeptikus kö-
rülmények között készített kétszer desztillált vizet ért- 21. példa
jük. 5 Cink-hyaluronát hatóanyag 20,0 mg
Akrilsav polimerizátum 200 mg
I. Injekciók Nátrium-hidroxid 30% 50 mg
A14-17. példák intrakután, a 18. példa intraokuláris Kálium-szorbát 10 mg
alkalmazásra szolgálnak. Ezekben a példákban a 3. pél- Desztillált víz 10,0 g-ig
dában leírt minőségő hatóanyagot használtuk. 10
22. példa
14. példa Cink-hyaluronát hatóanyag 20,0 mg
Cink-hyaluronát hatóanyag 2,0 mg Akrilsav polimerizátum 50 mg
Szoibit 48,3 mg Nátrium-hidroxid 30% 40 mg
Injekciós desztillált vizes 15 Propilénglikol 1500 mg
oldat végtéifogata 1,0 ml Kálium-szorbát 10 mg
Desztillált víz 10,0 g-ig
15. példa
Cink-hyaluronát hatóanyag 5,0 mg IV. Helyi alkalmazásra szolgáló krémek és kenőcsök
Szoibit 42,8 mg 20
Injekciós desztillált vizes 23. példa
oldat végtérfogata 1,0 ml Cink-hyaluronát hatóanyag 50 mg
Kálium-szorbát 10 mg
16. példa Lágy fehér méhviasz 125 mg
Cink-hyaluronát hatóanyag 2,0 mg 25 Szorbitán-olajsavészter 150 mg
Propil-p-hidroxi-benzoát 0,05 mg Cetil-sztearil-alkohol 840 mg
Metil-p-hidroxi-benzoát 0,5 mg Glicerin-monosztearát 1100 mg
Glükóz 48,6 mg Propilénglikol 4750 mg
Injekciós desztillált vizes Desztillált víz 10 g-ig
oldat végtérfogata 1,0 ml 30
24. példa
17. példa Kobalt-hyaluronát hatóanyag 50 mg
Cink-hyaluronát hatóanyag 5,0 mg Kálium-szorbát 10 mg
Propil-p-hidroxi-benzoát 0,05 mg Lágy fehér méhviasz 125 mg
Metil-p-hidroxi-benzoát 04 mg 35 Szorbitán-olajsavészter 150 mg
Glükóz 44,1 mg Cetil-sztearil-alkohol 840 mg
Injekciós desztillált vizes Glicerin-monosztearát 1100 mg
oldat végtérfogata 1,0 ml Propilén-glikol 4750 mg
Desztillált víz 10 g-ig
18. példa 40
Cink-hyaluronát hatóanyag 10,0 mg 25. példa
kálium szorbát 1,0 mg Cink-hyaluronát 50 mg
Szoibit 41,0 mg 2-Fenoxi-etanol 100 mg
Injekciós desztillált vizes Nátrium-lauril-szulfát 100 mg
oldat végtérfogata 1,0 ml 45 Cetil-palmitát 400 mg
Sztearin 400 mg
A 20-28. példák főként bőrgyógyászati és kozmeti- Sztearil-alkohol 450 mg
kai célokra szolgálnak. Az alkalmazott kiindulási ható- Cetil-alkohol 450 mg
anyagok minősége a 2. példa szerinti. Fehér vazelin 500 mg
50 Propilénglikol 550 mg
H. Helyi kezelésre szolgáló oldatok Glicerin 600 mg
Desztillált víz 10,0 g-ig
19. példa
Cink-hyaluronát hatóanyag 5 mg 26. példa
Kálium-szorbát 1 mg 55 Kobalt-hyaluronát hatóanyag 50 mg
Nátrium-acetát 24,6 mg 2-Fenoxi-etanol 100 mg
A desztillált vizes Nátrium-lauril-szulfát 100 mg
oldat végtérfogata 1,0 ml Cetil-palmitát 400 mg
Sztearin 400 mg
20. példa 60 Sztearil-alkohol 450 mg
Cink-hyaluronát hatóanyag 2,0 mg Cetil-alkohol 450 mg
Kálium-szorbát 1,0 mg Fehér vazelin 500 mg
Szoibit 48,3 mg Propilénglikol 550 mg
A desztillált vizes Glicerin 600 mg
oldat végtérfogata 1,0 ml 65 Desztillált víz 10 g-ig
-815
HU 203 372 Β
27. példa
Cink-hyaluronát 50,0 mg
Mikrokristályos viasz 250 mg
Propilénglikol 500 mg
Szorbit 400 mg
Gyapjúviasz (acetilált) 500 mg
Fehér vazelin 10 g-ig
V. Gennyes és égési sebek tisztítására és hegképződésére 10
28. példa
Cink-hyaluronát 10 mg
Kálium-szorbát 1,0 mg
Hidrofil kolloid szilícium-dioxid 50 mg 15 Szorbit 1 g-ig

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a deprotonált hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzett új asszociátumai (komplexei) előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) nátrium-hyaluronát vagy egyéb hyaluronát tártál- 25 mú só (alkáli-, alkáliföldfém-, adott esetben ezüstsó) vizes oldatához ekvivalens mennyiségben a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionok egyikének sóját, előnyösen kloridját tartalmazó vizes oldatot adunk, 30 vagy
    b) a hyaluronsav egy kvatemer-ammónium sóval képzett asszociátumát vizes szuszpenzióban egy, a periódusos rendszer 4. periódusa 3d-fémionjának vizes oldatát és egy vízzel korlátoltan elegyedő szerves oldó- 35 szert, előnyösen n-butanolt tartalmazó oldószerpárban feloldjuk, majd a Irapott, a hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusa 3d-fémionjával képzett asszociátumát (komp- 40 lexét)
    - egy alkanollal vagy egy alkanonnal kicsapjuk,
    - a csapadékot kinyerjük, kívánt esetben ezt követően
    - kíméletes körülmények között megszárítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 45 hogy 3d-fémionként cinkiont alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3d-fémionként kobaltiont alkalmazunk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti 50 eljárással előállított, a deprotonált hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzelt asszociátumát (komplexét), mint hatóanyagok a szokásos hordozó- és hígító- kívánt esetben egyéb szinergetikus hatást nem okozó hatóanyaggal/ha- 55 tóanyagokkal együtt, adott esetben egy izotonizáló szerrel vagy további segédanyagokkal összekeverve vagy feloldva készítménnyé alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás cink-hyaluronátot tartalmazó vizes gyógyászati készítmény közvetlen előállítására, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hyaluronát vizes oldatához ekvivalens mennyiségű, vagy ekvivalens mennyiséget meghaladó, az izotóniás állapot eléréséhez szükséges mennyiségű cink-klorid vizes oldatát adjuk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a deprotonált hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzett asszociátumaként cink-hyaluronát asszociátumot (komplexet) használunk.
  7. 7. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy izotonizáló szerként cink-kloridot alkalmazunk.
  8. 8. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy izotonizáló szerként egy monoszacharidot vagy egy diszacharidot vagy egy cukoralkoholt alkalmazunk.
  9. 9. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként tartósítószert és/vagy antioxidánst alkalmazunk.
  10. 10. Kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,001-5,00 tömeg% a deprotonált hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzett asszociátumát tartalmazza
    5,000-99,999 tömeg% szilárd és/vagy cseppfolyós hordozó- és/vagy vívőanyag, előnyösen víz és/vagy talkum, és/vagy
    0,000-50,000 tömeg% gélképzőanyag, előnyösen akrilsav-polimerizátum és/vagy cellulózszármazék, és/vagy oldásközvetítő anyag, előnyösen glicerin és/vagy propilén-glikol, étvágy krémkonzisztenciát kialakító anyag, előnyösen méhviasz és/vagy palmitin- és/vagy sztearinsav-gliceridek és/vagy vazelin, adott esetben
    0,000-10,000 tömeg% egyéb kozmetikai segédanyagok) mellett
  11. 11. A 10. igénypont szerinti kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy a deprotonált hyaluronsavnak a periódusos rendszer 4. periódusába tartozó 3d-fémionokkal képzett asszociátumaként cink-hyaluronát aszszociátumot tartalmaz.
HU89891A 1989-02-24 1989-02-24 Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient HU203372B (en)

Priority Applications (42)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU89891A HU203372B (en) 1989-02-24 1989-02-24 Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
JP2503644A JP2571312B2 (ja) 1989-02-24 1990-02-20 ヒアルロン酸会合物を含む新規組成物及びそれを調製するための方法
CA002027596A CA2027596C (en) 1989-02-24 1990-02-20 Compositions containing hyaluronic acid complexes with zinc or cobalt
ES90903397T ES2061016T3 (es) 1989-02-24 1990-02-20 Nuevas composiciones que contienen asociados de acido hialuronico y procedimiento para su preparacion.
KR1019900702327A KR960015624B1 (ko) 1989-02-24 1990-02-20 히알루론산 회합체를 함유하는 신규 조성물 및 그 제조방법
UA4895005A UA26324A (uk) 1989-02-24 1990-02-20 Спосіб одержаhhя біологічhо активhої композиції
AT90903397T ATE98964T1 (de) 1989-02-24 1990-02-20 Zusammensetzungen welche komplexe von hyaluronsaeure enthalten und verfahren zu deren herstellung.
AU51088/90A AU623232B2 (en) 1989-02-24 1990-02-20 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
EP90903397A EP0413016B1 (en) 1989-02-24 1990-02-20 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
UA94061636A UA39174C2 (uk) 1989-02-24 1990-02-20 Асоціати депротонованої гіалуронової кислоти, спосіб одержання асоціатів депротонованої гіалуронової кислоти, фармацевтична композиція та спосіб одержання фармацевтичної композиції
PCT/HU1990/000013 WO1990010020A1 (en) 1989-02-24 1990-02-20 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
DK90903397.9T DK0413016T3 (da) 1989-02-24 1990-02-20 Hidtil ukendte kompositioner indeholdende hyaluronnsyreassociater og fremgangsmåde til fremstilling heraf
SU904831382A RU2099350C1 (ru) 1989-02-24 1990-02-20 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, и способ ее получения
DE69005394T DE69005394T2 (de) 1989-02-24 1990-02-20 Zusammensetzungen welche komplexe von hyaluronsäure enthalten und verfahren zu deren herstellung.
CS90857A CZ281000B6 (cs) 1989-02-24 1990-02-22 Nové prostředky obsahující asociáty kyseliny hyaluronové a způsob jejich přípravy
PT93237A PT93237B (pt) 1989-02-24 1990-02-22 Processo para a preparacao de novos sais complexos derivados de acido hialuronico desprotonizado e de metais de transicao do 4 periodo da tabela periodica e de composicoes farmaceuticas e/ou cosmeticas que os contem
GR900100137A GR1000869B (el) 1989-02-24 1990-02-22 Νέες συν?έσεις που περιέχουν συνδυασμούς (συζευγμένους εταίρους)υαλουρονικού οξέος και μέ?οδος για την παρασκευή τους.
SK857-90A SK279530B6 (sk) 1989-02-24 1990-02-22 Asociáty deprotonovanej kyseliny hyalurónovej, spô
MYPI90000280A MY105168A (en) 1989-02-24 1990-02-22 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same.
DD90338061A DD292263A5 (de) 1989-02-24 1990-02-22 Verfahren zur herstellung neuer assoziate der hyaluronsaeure
IL9348990A IL93489A (en) 1989-02-24 1990-02-22 Protons of hyaluronic acid without protons with ions of D3 metals of the fourth cycle of the periodic table, their preparation and preparations containing them
IE63790A IE62408B1 (en) 1989-02-24 1990-02-22 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
ZA901357A ZA901357B (en) 1989-02-24 1990-02-22 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
PL90283942A PL163417B1 (pl) 1989-02-24 1990-02-23 Sposób wytwarzania nowych kompleksów deprotonowanego kwasu hialuronowego z jonami metalu 3d czwartego okresu ukladu okresowego pierwiastkówUrzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL PL PL PL PL
CN93109689A CN1051228C (zh) 1989-02-24 1990-02-23 含透明质酸配合物的药物组合物的制备方法
CN90100904A CN1024557C (zh) 1989-02-24 1990-02-23 透明质酸配合物的制备方法
AR90316230A AR243538A1 (es) 1989-02-24 1990-02-23 Preparacion de complejos de acido hialuronico desprotonado con iones metalicos y composiciones que lo contienen
FI905109A FI101707B (fi) 1989-02-24 1990-10-17 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten, deprotonoidusta hyaluron ihaposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien tuotteiden valm istamiseksi
NO904584A NO301169B1 (no) 1989-02-24 1990-10-23 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive komplekser av deprotonisert hyaluronsyre
SU914895005A RU2021304C1 (ru) 1989-02-24 1991-04-11 Способ получения биологически активной композиции
US07/928,154 US5554598A (en) 1989-02-24 1992-08-10 Method of treating crural or decubitus ulcer with zinc hyaluroric acid complex
US07/949,030 US5472950A (en) 1989-02-24 1992-09-22 Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
LVP-92-687A LV10112B (en) 1989-02-24 1992-12-30 Associations of deprotonated hyaluronic acid, compositions containing it, method for preparing thereof, process for preparing water solution of hyaluronic acid zinc salt
GEAP1993894A GEP19981358B (en) 1989-02-24 1993-06-17 Associates of Deprotonated Hyaluronic Acid with Zinc and Cobolt Ions, Method for theirs Production, CompositionCon¬taining the Same and Method for Ob¬taining Medicinal Composition
LVP-93-747A LV10965B (en) 1989-02-24 1993-06-29 Process for producing of compositions conteining hyaluronic acid associate
GEAP19931400A GEP19971015B (en) 1989-02-24 1993-08-12 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
LTIP1418A LT3806B (en) 1989-02-24 1993-10-26 Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution
LTIP1474A LT3873B (en) 1989-02-24 1993-11-18 Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same
BG098631A BG61515B2 (bg) 1989-02-24 1994-03-01 Нови състави,съдържащи асоциати на хиалуроновата киселина и метод за получаването им
US08/345,233 US6458774B1 (en) 1989-02-24 1994-11-25 Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
HU95P/P00167P HU211465A9 (en) 1989-02-24 1995-06-07 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same
HK98102052A HK1003003A1 (en) 1989-02-24 1998-03-12 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU89891A HU203372B (en) 1989-02-24 1989-02-24 Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53128A HUT53128A (en) 1990-09-28
HU203372B true HU203372B (en) 1991-07-29

Family

ID=10951903

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89891A HU203372B (en) 1989-02-24 1989-02-24 Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
HU95P/P00167P HU211465A9 (en) 1989-02-24 1995-06-07 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00167P HU211465A9 (en) 1989-02-24 1995-06-07 Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5554598A (hu)
EP (1) EP0413016B1 (hu)
JP (1) JP2571312B2 (hu)
KR (1) KR960015624B1 (hu)
CN (2) CN1024557C (hu)
AR (1) AR243538A1 (hu)
AT (1) ATE98964T1 (hu)
AU (1) AU623232B2 (hu)
BG (1) BG61515B2 (hu)
CA (1) CA2027596C (hu)
CZ (1) CZ281000B6 (hu)
DD (1) DD292263A5 (hu)
DE (1) DE69005394T2 (hu)
DK (1) DK0413016T3 (hu)
ES (1) ES2061016T3 (hu)
FI (1) FI101707B (hu)
GE (2) GEP19981358B (hu)
GR (1) GR1000869B (hu)
HK (1) HK1003003A1 (hu)
HU (2) HU203372B (hu)
IE (1) IE62408B1 (hu)
IL (1) IL93489A (hu)
LT (2) LT3806B (hu)
LV (2) LV10112B (hu)
MY (1) MY105168A (hu)
NO (1) NO301169B1 (hu)
PL (1) PL163417B1 (hu)
PT (1) PT93237B (hu)
RU (2) RU2099350C1 (hu)
SK (1) SK279530B6 (hu)
UA (2) UA26324A (hu)
WO (1) WO1990010020A1 (hu)
ZA (1) ZA901357B (hu)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2289522A1 (en) 2009-08-14 2011-03-02 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer
EP2292243A1 (en) 2009-08-14 2011-03-09 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
DE4115454A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Basf Ag Eisen-(iii)-hyaluronate
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
IT1273742B (it) * 1994-08-01 1997-07-09 Lifegroup Spa Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose
CN1064372C (zh) * 1994-08-26 2001-04-11 顾其胜 透明质酸钠制剂的制备方法
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
HU225329B1 (en) * 1996-09-12 2006-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity
HU225991B1 (en) * 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
US7192984B2 (en) 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US6869938B1 (en) 1997-06-17 2005-03-22 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
JP2003089647A (ja) 1999-03-10 2003-03-28 Takada Seiyaku Kk 関節性疾患治療剤
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
CZ12015U1 (cs) * 2002-01-18 2002-02-25 Cpn Spol. S R.O. Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu
GB2392913B (en) * 2002-09-11 2007-04-04 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound dressings comprising complexes of oxidised celluloses with silver
WO2004024197A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Johnson & Johnson Medical Limited Wound dressing materials comprising complexes of anionic polysaccharides with silver
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
JPWO2006121209A1 (ja) * 2005-05-13 2008-12-18 高田製薬株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
WO2006121210A1 (ja) * 2005-05-13 2006-11-16 Takata Seiyaku Co., Ltd. 皮膚状態改善剤
JP4220513B2 (ja) * 2005-12-01 2009-02-04 株式会社資生堂 カチオン化ヒアルロン酸
CN100348621C (zh) 2005-12-02 2007-11-14 凌沛学 透明质酸铋及其制备方法和应用
CN1329414C (zh) * 2005-12-02 2007-08-01 凌沛学 透明质酸铋钾及其制备方法和应用
FR2918565B1 (fr) * 2007-07-12 2009-10-30 Biopharmex Holding Sa Hydrogel de carboxyalkylamide de chitosan, sa preparation et son utilisation cosmetique et dermatologique
ES2326721B1 (es) * 2008-01-04 2010-07-16 Endor Nanotechnologies, S.L. Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion.
HUP0900717A3 (en) 2009-11-18 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate
WO2011129370A1 (ja) 2010-04-14 2011-10-20 キユーピー株式会社 ヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法
ES2376680B8 (es) 2010-08-16 2013-04-30 Nylstar, S.A. Fibra textil cosmética, procedimiento de obtención y su empleo.
CN102552309B (zh) * 2010-12-15 2013-06-05 北京理工大学 一种透明质酸金的用途及其制备方法
JP5763953B2 (ja) * 2011-03-31 2015-08-12 ロート製薬株式会社 外用組成物
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
JP2016535781A (ja) 2013-11-03 2016-11-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 経皮薬物送達のためのイオン性液体
JP7179354B2 (ja) * 2016-08-29 2022-11-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 皮膚処置のためのイオン種に基づく局所処方物
EP3515511A1 (en) 2016-09-21 2019-07-31 Nestlé Skin Health SA Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
WO2019001784A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Nestlé Skin Health Sa HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
US20230082544A1 (en) 2020-02-18 2023-03-16 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations
CN111647100B (zh) * 2020-07-14 2022-03-01 山东华熙海御生物医药有限公司 一种高分子量透明质酸锌的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US441973A (en) 1890-12-02 rapieff
US3074927A (en) * 1960-04-12 1963-01-22 Paul D Saltman Metallic complexes of reducing sugars
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
HU172831B (hu) * 1976-03-31 1978-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
IT1229075B (it) 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US4623539A (en) 1983-02-04 1986-11-18 Tunc Deger C Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use
NO161573C (no) 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
JPS61286310A (ja) * 1985-06-10 1986-12-16 Kanebo Ltd メ−クアツプ化粧料
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
WO1987005517A1 (en) * 1986-03-14 1987-09-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents
US4742215A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Personal Computer Card Corporation IC card system
JP2511829B2 (ja) * 1987-03-19 1996-07-03 アースロファーム ピーティーワイ．リミティッド 抗炎症作用のある化合物および組成物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2289522A1 (en) 2009-08-14 2011-03-02 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer
EP2292243A1 (en) 2009-08-14 2011-03-09 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease
EP3842046A1 (en) 2009-08-14 2021-06-30 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease

Also Published As

Publication number Publication date
AR243538A1 (es) 1993-08-31
CA2027596C (en) 2001-01-02
BG61515B2 (bg) 1997-10-31
JP2571312B2 (ja) 1997-01-16
PL283942A1 (en) 1991-01-28
LV10965A (lv) 1995-12-20
US5554598A (en) 1996-09-10
DK0413016T3 (da) 1994-02-14
CN1086422A (zh) 1994-05-11
KR920700231A (ko) 1992-02-19
LT3873B (en) 1996-04-25
LTIP1474A (en) 1995-06-26
AU623232B2 (en) 1992-05-07
MY105168A (en) 1994-08-30
FI101707B1 (fi) 1998-08-14
DE69005394D1 (de) 1994-02-03
KR960015624B1 (ko) 1996-11-18
LV10112B (en) 1995-02-20
UA39174C2 (uk) 2001-06-15
RU2021304C1 (ru) 1994-10-15
ES2061016T3 (es) 1994-12-01
FI101707B (fi) 1998-08-14
GEP19981358B (en) 1998-08-25
FI905109A0 (fi) 1990-10-17
IL93489A (en) 1994-05-30
NO904584D0 (no) 1990-10-23
WO1990010020A1 (en) 1990-09-07
GR900100137A (en) 1991-06-28
IE900637L (en) 1990-08-24
CZ85790A3 (en) 1995-02-15
HU211465A9 (en) 1995-11-28
JPH03505231A (ja) 1991-11-14
HUT53128A (en) 1990-09-28
PL163417B1 (pl) 1994-03-31
ATE98964T1 (de) 1994-01-15
CA2027596A1 (en) 1990-08-25
LV10965B (en) 1996-08-20
DE69005394T2 (de) 1994-07-28
ZA901357B (en) 1990-11-28
UA26324A (uk) 1999-08-30
CZ281000B6 (cs) 1996-05-15
DD292263A5 (de) 1991-07-25
PT93237A (pt) 1990-08-31
SK85790A3 (en) 1998-12-02
IE62408B1 (en) 1995-01-25
GEP19971015B (en) 1997-05-30
NO301169B1 (no) 1997-09-22
CN1045394A (zh) 1990-09-19
LT3806B (en) 1996-03-25
EP0413016B1 (en) 1993-12-22
EP0413016A1 (en) 1991-02-20
PT93237B (pt) 1996-01-31
AU5108890A (en) 1990-09-26
SK279530B6 (sk) 1998-12-02
CN1024557C (zh) 1994-05-18
LV10112A (lv) 1994-05-10
GR1000869B (el) 1993-03-16
NO904584L (no) 1990-12-21
CN1051228C (zh) 2000-04-12
RU2099350C1 (ru) 1997-12-20
HK1003003A1 (en) 1998-09-30
LTIP1418A (en) 1995-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203372B (en) Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
JP2969584B2 (ja) 眼の治療用組成物
HU225967B1 (en) Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug
EP0444492B1 (en) Topically administered compositions based on high molecular weight hyaluronic acid for treating inflammations of the oral cavity, and for oral cavity hygiene and cosmetic treatment
AU3488993A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
AU639232B2 (en) Cosmetic composition
US6458774B1 (en) Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
US5472950A (en) Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
JP2611956B2 (ja) 皮膚化粧料
JP2000256196A (ja) 抗炎症，抗アレルギー剤
JPH09227387A (ja) アトピー性皮膚炎治療用外用剤
HRP930063A2 (en) Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same
PT98714B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas a base de acido hialuronico de elevado peso molecular sob a forma do sal de sodio para administracao topica para tratamento terapeutico ou profilactico de inflamacoes da cavidade bucal
PT95632B (pt) Metodo de preparacao de uma composicao para o tratamento e/ou prevencao da alopecia
BRPI0405347B1 (pt) processo de preparação de géis mucoadesivos para prevenção de cárie, usos e produtos derivados

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU