AT403434B - Topische zusammensetzung zur beschleunigung der wundheilung - Google Patents
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Description
AT 403 434 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Diisopropyl-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat (welches in der Folge als Malotiiat bezeichnet wird) als wirksamer Bestandteil zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung zur Beschleunigung der Wundheilung, d.h. zur topischen Anwendung.
Wunden sind Zerstörungen des Oberflächengewebes, welche durch chirurgische Eingriffe, gastrointestinale Wunden oder Ulcus, Brandwunden, verursacht durch Hitze, UV-Strahlen oder Chemikalien, Abtragungen, Risse, Amputationen, Wunden, die durch Druck hervorgerufen wurden, welche als "Aufliegen" oder Wundliegen bezeichnet werden, Erosionen usw. und Infektionen hervorgerufen werden. Insbesondere ist bei Patienten, welche chirurgische Operationen hatten, die physikalische Fähigkeit allgemein in den meisten Fällen stark verringert. Es ist daher wünschenswert, die Heilung positiv und direkt zu beschleunigen, ohne nur auf die natürliche Heilung von Wunden zu vertrauen. Indem zu einem Wundgelegenen zurückgegangen wird, muß festgehalten werden, daß nicht nur der Patient selbst Schmerzen leidet, sondern auch sehr große Kosten für die Heilung derartiger Wunden erforderlich sind. Es scheint dies ein ernstes, soziales Problem zu sein, da das Alter der Bevölkerung steigt. Die Heilung dieser Wunden hängt allgemein von der Bildung eines neuen Bindegewebes und Epithelgewebes auf Grund des Zellwachstums ab, und Wirkstoffe, welche dieses stimulieren oder den Lauf der Zelldifferentiation oder des in dem Fortschritt der Heilung von Wunden inkludierten Zellwachstums fördern, werden als für die Behandlung sehr effektiv betrachtet.
Soweit diese eine Wirksamkeit zur Förderung der Wundheilung zeigen, sind als wirksame Bestandteile der Extrakt von Aloe, Antibiotika, anti-inflammatorische Mittel, Kallikrein, Adenin, Nikotinsäure, Allantoin, Vitamin A, Zink, c-AMP-Derivate (veröffentlichte japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 107935/1988), exogene DNA (veröffentlichte japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 505888/1988), usw. bekannt. Der Haupttrend ist, die pharmazeutischen Zubereitungen dahingehend zu verbessern, daß der wirksame Bestandteil dieser Pharmazeutika besser absorbierbar wird. Unter zahlreichen Entdeckungen auf dem Gebiet der Dermatohistologie wurde kürzlich ein weiterer Versuch zur Verwendung des Epithelwachstumsfaktors (b-EGF) für post-operative Wundheilung berichtet (veröffentlichte japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 106823/1991).
Nur ein Teil der Chemikalien ist an der Wundstelle nach oraler Verabreichung wirksam, so daß der Effekt nur mit Schwierigkeit erreicht wird. Zusätzlich besteht die Gefahr, daß Nebenwirkungen hervorgerufen werden können. Dementsprechend ist es gewünscht, Wirkstoffe für die Behandlung zu verwenden, welche direkt auf der Haut als topischer Wirkstoff wirken, um Wunden zu heilen. Jedoch sind nur sehr wenige Wirkstoffe für die Wundheilung für die topische Verwendung bekannt, und dies macht es schwierig, Wunden auf der Haut zu heilen.
Es ist bekannt, daß das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Malotiiat eine Wirkung zur Beschleunigung der Wundheilung zeigt, wenn es oral verabreicht wird [Journal of Showa Medical Association, Vol.42, Nr.3, 293-300 (1982)], jedoch tritt diese erst bei Verabreichung sehr hoher Dosen ein. Dies bedeutet, daß die Wirkung sehr gering ist und somit weit von einer praktischen Anwendbarkeit entfernt ist. Indem dies in Betracht gezogen wird, ist selbstverständlich, daß dieser Wirkstoff für den genannten Zweck bis dato niemals zur Verwendung für eine externe Applikation in Betracht gezogen wurde. Die GB 2 188 842 A beschreibt zwar die orale und parenterale Verwendung von Malotiiat, u.a. auch in Form von Suppositiorien bzw. Inhalationspräparaten, jedoch zur Behandlung von Lungenfibrosen. Die US 4 118 506 A beschreibt gleichfalls die orale und parenterale Verwendung von Malotiiat, u.a. in Form von Präparaten zur Einbringung in Körperhöhlen bzw. Suppositorien, jedoch zur Behandlung von verschiedenen Schädigungen der Leber.
Unter Berücksichtigung dieser Situation hat die Patentinhaberin zahlreiche Versuche mit verschiedenen Wirkstoffen zur topischen Verwendung in bezug auf den Wundheilungseffekt durchgeführt. Es wurde hiebei überraschenderweise gefunden, daß Malotiiat bereits in geringer Dosierung einen guten Wundheilungseffekt aufweist, wenn es topisch aufgetragen wird, und diese Wirkung ist insbesondere im Vergleich zu oraler Verabreichung unerwartet.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Malotiiat als Wirkstoff zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung für die Beschleunigung der Wundheilung.
Diese topische Zusammensetzung zur Beschleunigung der Wundheilung wird in verschiedensten Formen, welche für die topische Anwendung dienen, formuliert, z.B. als Elixier, Emulsion, Salbe, Creme, Lotion. Die Konzentration von Malotiiat variiert im Bereich von 0,01 bis 50%, vorzugsweise 0,05 bis 10%, insbesondere 0,1 bis 3%, in bezug auf die Basis. Die Zusammensetzung zur Beschleunigung der Wundheilung, wie sie gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt wird, kann auch ein Sterilisierungsmittel, ein anti-inflammatorisches Mittel, andere Wundheilungsbeschleunigungsmittel, usw., sofern erforderlich, enthalten.
In der Folge wird die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert, wobei in den Beispielen die Teile als Massenteile angeführt werden, soferne nichts anderes festgehalten wird. 2
AT 403 434 B
Beispiel 1:
Malotilat Polyethylenglykol 400 Polyethylenglykol 4000 0,1 - 3,0 Teile 48.5 - 49,95 Teile 48.5 - 49,95 Teile
Nachdem die obigen Komponenten vermischt worden waren und unter Erhitzen geschmolzen wurden, io wird die Lösung abgekühlt, um eine Salbe zu ergeben.
Beispiel 2:
Malotilat 0,1 - 3,0 Teile Stearylalkohol 5,0 Teile Cetanol 5,0 Teile mittelkettige Fettsäure Triglyceride 10,0 Teile Isopropylmyristat 5,0 Teile Polysorbat 60 4,0 Teile Sorbitanmonostearat 1,0 Teile Methyl-p-oxybenzoat 0,14 Teile Propyl-p-oxybenzoat 0,06 Teile Dibutylhydroxytoluol 0,02 Teile gereinigtes Wasser Rest
Die obigen Komponenten wurden auf übliche Weise behandelt, so Testbeispiel 1:
Ratten wurden an ihrem Rückgrat fixiert und zwei kreisrunde Wunden (1 cm im Durchmesser) pro Tier wurden durch Herausschneiden der dorsalen Haut (von der Epidermis bis zum Unterhautgewebe) hergestellt. Einen Tag nachdem die Wunde gemacht wurde, wurde die Cremezubereitung der Verbindung 35 (welche 0,1, 0,3 und 1 % Wirkstoff enthielt), wie sie gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt worden war, auf die Wunde in einer Dosis von 60 mg/Stelle/Tag aufgebracht. An den Tagen 5, 6 und 7 wurde die Wundstelle untersucht, und die Messung der Oberfläche des Wundbereiches wurde mit einem Bildanalysiergerät (Bildprozessor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.) durchgeführt. Gleichzeitig wurde die Wundhaut histopathologisch mit einem Lichtmikroskop beobachtet. 40
Tabelle 1
Testgruppe Spezifische Wundfläche (%) Tag 5 nach dem Beginn der Anwendung Tag 6 nach dem Beginn der Anwendung Tag 7 nach dem Beginn der Anwendung nicht-behandelte Kontrollgruppe 81 73 57 Kontrollgruppe (Träger) 76 55 31 0,1% Malotilat 75 43 23 0,3% Malotilat 65 34 15 1,0% Malotilat 62 37 19 55 Wie klar aus Tabelle 1 ersehen werden kann, beschleunigte die gemäß der vorliegenden Erfindung erzielte Malotilat-Creme die Reduktion der Wundfläche in jeder Konzentration. Auch in der histopathologi-schen Auswertung, Angiogenese, epidermale Differentiation und Keratinisierung und Granulationsgewebebildung in der Lederhaut und ihre Organisation wurden beschleunigt, wie sich dies durch Vergleich mit den 3
Claims (2)
- AT 403 434 B Kontrollgruppen ergibt. Testbeispiel
- 2: Schwere Hautverbrennungen (1,7 cm Durchmesser jeweils) des Grad III wurden bei Ratten durch Anwendung der auf 240 · C erhitzten Mischung von Natriumnitrat und Kaliumnitrat (7:3) durch Aufbringen auf die abdominale Haut für 20 s hervorgerufen. Eine gemäß der vorliegenden Erfindung erzielte Macrogol-Salbe (welche 0,1, 0,3 und 1,0% Malotilat enthielt) wurde in der Folge auf die Wunde in einer Dosis von 240 mg/Stelle/Tag von dem Tag an, an welchem die Verbrennung durchgeführt wurde, aufgebracht. Für Vergleichszwecke wurde Macrogol-Salbe [welche 3% des kommerziell erhältlichen Dibutyl-cyclischen AMP (DBcAMP) enthielt) gleichzeitig angewandt. Dann wurde die Wundstelle im Zeitablauf untersucht, und die Flächenmessungen wurden mit einem Bildanalysiergerät (Bildprozessor TVIP-5100, Olympus Optical Co., Ltd.) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Testgruppe Spezifische Wundfläche (%) Tag 7 nach dem Beginn der Anwendung Tag 10 nach dem Beginn der Anwendung Tag 13 nach dem Beginn der Anwendung nicht-behandelte Kontrollgruppe 114 102 60 Kontrollgruppe (Träger) 107 95 58 3,0% DBcAMP 96 83 58 0,1% Malotilat 92 77 50 0,3% Malotilat 93 77 50 1,0% Malotilat 88 78 50 Wie sich aus Tabelle 2 eindeutig ergibt, beschleunigte die gemäß der vorliegenden Erfindung erzielte Malotilat-Creme die Reduktion der Wundfläche in jeder Konzentration, und der Effekt war besser als jener von DBcAMP, welches als Vergleichswirkstoff verwendet wurde. Wie dies oben beschrieben wurde, kann Malotilat, welches gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, die Wundheilung bereits in einer geringeren Dosis fördern als dies für kommerziell erhältliche Vergleichsdrogen der Fall ist, und es ist als topischer Wundheilungsbeschleuniger wirksam. Patentansprüche 1. Verwendung von Diisopropyl-1,3-dithiol-2-ylidenmalonat als Wirkstoff zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung zur Beschleunigung der Wundheilung. 4
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