DE69625516T2 - Verwendung von il-10 zur wundheilung mit verminderter narbenbildung - Google Patents
Verwendung von il-10 zur wundheilung mit verminderter narbenbildungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Zubereitung von Arzneimitteln zur Förderung der Heilung von Wunden oder fibrotischen Störungen, insbesondere zur Förderung der Heilung von Wunden oder fibrotischen Störungen mit verminderter Narbenbildung.
- Mit "Wunden oder fibrotischen Störungen" ist jedes Leiden gemeint, welches zur Bildung von Narbengewebe führen kann. Insbesondere schließt dies die Heilung von Hautwunden, die Reparatur eines Sehnenschadens, die Heilung von Quetschverletzungen, die Heilung von Augenverletzungen, einschließlich Hornhautverletzungen, die Heilung von Schäden des zentralen Nervensystems (ZNS), Leiden, welche zur Bildung von Narbengewebe im Zentralnervensystem führen, Bildung von Narbengewebe herrührend von Schlaganfällen und Gewebeadhäsion, beispielsweise als ein Ergebnis einer Verletzung oder Operation (dies mag gelten für z. B. Sehnenheilung und Unterleibstrikturen und -adhäsionen). Beispiele fibrotischer Störungen schließen Lungenfibrose, Glomerulonephritis, Leberzirrhose, systemische Sklerose, Sklerodermie und proliferative Vitreoretinopathie ein.
- Mit "verminderter Narbenbildung" ist ein verringerter Grad an Narbenbildung gemeint, verglichen mit einer unbehandelten Wunde oder fibrotischen Störung.
- Es liegt insbesondere ein Mangel an Zusammensetzungen zur Förderung der Heilung von Wunden oder fibrotischen Störungen mit verminderter Narbenbildung vor. Bildung von Narbengewebe kann, obwohl sie einer geheilten Wunde mechanische Festigkeit verleiht, unansehnlich sein und kann die Funktion des Gewebes beeinträchtigen.
- Dies ist insbesondere der Fall bei Wunden, welche zu einer Narbengewebsbildung im ZNS führen, wobei das Narbengewebe die Wiederverbindung von durchtrennten oder nachwachsenden Nervenenden hemmt und somit deren Funktion signifikant beeinträchtigt.
- Es liegt weiterhin ein Mangel vor an Zusammensetzungen zur Behandlung und Förderung der Heilung von chronischen Wunden, beispielsweise venöse Ulcera, diabetische Ulcera und Liegewunden (Dekubital-Ulcera), besonders bei älteren und an den Rollstuhl-gebundenen Patienten. Solche Zusammensetzungen könnten sehr nützlich sein für Patienten, bei denen die Wundheilung entweder sehr langsam ist oder bei denen der Wundheilungsprozess noch nicht angefangen hat. Solche Zusammensetzungen können verwendet werden, um die Wundheilung mit einem "Kick-Start" in Gang zu setzen und kann in Kombination mit Zusammensetzungen zur Förderung der Heilung mit verminderter Narbenbildung verwendet werden. Somit könnte eine chronische Wunde nicht nur geheilt werden, sondern sie könnte sogar mit verminderter Narbenbildung geheilt werden.
- IL-10 (Interleukin-10) wurde ursprünglich identifiziert als ein Produkt von Th2-Zellen (Fiorentino, D. F. und Moddman, T. R., 1989, J. Exp. Med., 170: 2081-2095), aber wurde unabhängig davon ebenfalls identifiziert (O'Garra, A. et al., 1990, Internal Immunol., 2: 821-823) als ein Produkt von B-Zellen- Lymphomen, welches das Überleben von Mastzellen verlängerte und die Proliferation von Thymozyten steigerte.
- Molekulare Charakterisierung von menschlichem und Maus-IL-10 durch Moore, K. W. et al. (1990, Science, 248: 1230-1234) und Vieira, P. et al. (1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 1172-1176) zeigten, dass eine 80%ige Homologie ihrer Nukleotidsequenzen vorlag. Maus-IL-10 (mIL-10)-Protein besteht aus 157 Aminosäuren mit zwei potentiellen N-Glykosylierungsstellen, obwohl Glykosylierung nicht essentiell ist für die biologischen Aktivitäten von mIL-I0. Menschliches IL-10 (hIL-10)-Protein besteht aus 160 Aminosäuren mit einer potentiellen N-Glykosylierungsstelle, welche nicht verwendet/genutzt wird (Vieira et al., 1991). Sowohl mIL-10 als auch hIL-10 enthalten vier Cystein-Reste, welche zwei intramolekulare Disulfid-Brücken bilden und somit biologisch aktive Homodimere bilden mit Molekulargewichten von 32 kDa bzw. 39 kDa, und es ist nicht klar, ob monomere Formen von IL-10 biologisch aktiv sind. Obwohl eine 80%ige Homologie zwischen hIL-10 und mIL-10 vorliegt, wirkt nur hIL-10 sowohl in Human- wie auch in Mauszellen, wohingegen mIL-10 Spezies-spezifische Aktivität besitzt (Vieira et al., 1991; Kim, J. M. et al., 1992, J. Immunol 148: 3618-3623).
- Es gibt viele zelluläre Quellen und wichtige biologische Aktivitäten von IL-10, von denen alle eine gewisse Rolle in der Mikroumgebung der Wunde spielen können. Es wurde gezeigt, dass IL-10 viele stimulatorische und inhibitorische Effekte besitzt - von Vlasselar et al. (1994, J. Cell Biol., 124: 569-577) zeigte, dass IL-1.0 die TGF-β-Synthese hemmte, welche benötigt wird für den osteogenen Einsatz von Knochenmarkszellen von Mäusen, und deshalb für die resultierende mineralisierte Matrix, wohingegen Go et al. (1990; J. Exp. Med., 172: 1625-1631) IL-10 zeigten als einen neuen B-Zell-stimulierenden Faktor. Durch Bogdan et al. (1991, J. Exp. Med., 174: 1549-1555) wurde für IL-10 nachgewiesen, direkt auf Makrophagen zu wirken und ihre nachfolgende Aktivierung und deshalb die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine zu inhibieren (siehe ebenfalls Berg, D. J. et al., 1995, J. Exp. Med., N: 99- 100; Chernoff, A. E. et al., 1995, J. Immunol. 154 (10): 5492-5499).
- Trotz der zuvor erwähnten Studien über Zytokine fand der hier darlegende Erfinder, dass überraschenderweise IL-10 verwendet werden kann, um die Heilung von Wunden oder fibrotischer Störungen mit verminderter Narbenbildung zu fördern. Es hat den Anschein, dass durch Entzündungshemmung an einer Wundstelle oder einer Stelle einer fibrotischen Störung, insbesondere zu einem frühen Stadium nach Verwundung/Ausbruch, es einen "knock-on"-Effekt auf die resultierende Kollagen-Matrix gibt, mit dem Ergebnis eines verbesserten Strukturaufbaus und verminderter Narbenbildung. Dieses Ergebnis ist insbesondere überraschend, da kurzfristig keine Hemmung der Re- Epithelisierung oder frühen Wundreparatur vorlag, während es längerfristig die Qualität der späteren Narbenausbildung verbesserte und die Narbenbildung verminderte.
- WO93/19970 legt offen, dass 11-10 eine Entzündung moduliert, während WO95/26203 (veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung) offenlegt, dass IL-10 die Heilung von Wunden mit verminderter Narbenbildung fördert.
- Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Förderung der Wundheilung mit verminderter Narbenbildung dargelegt, wobei das Medikament an der Wundstelle innerhalb von 7 Tagen nach Verletzung anzuwenden ist.
- Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Förderung der Heilung fibrotischer Störungen mit verminderter Narbenbildung dargelegt, wobei das Medikament an einer Stelle einer fibrotischen Störung in einer Konzentration von zwischen etwa 1 uM und etwa 10 uM anzuwenden ist.
- Mit "Teilstück oder einer teilweise modifizierten Form davon" ist ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte Form von IL-10 gemeint, welche die anti-entzündliche Heilungsfunktion von 111-10 beibehält, obschon es natürlich auch eine zusätzliche Funktion haben könnte. Eine teilweise Modifikation könnte beispielsweise durch Addition, Deletion oder Substitution von Aminosäureresten erfolgen. Beispielsweise könnte eine Substitution eine erhaltende Substitution sein. Deshalb können die teilweise modifizierten Moleküle Homologe von IL-10 sein. Sie können beispielsweise mindestens 40% Homologie mit IL-10 haben. Sie können beispielsweise mindestens 50, 60, 70, 80, 90 oder 95% Homologie mit IL-10 haben.
- IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte Form davon kann in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel zur Verwendung kommen.
- IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte Form davon kann in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von Wunden von fibrotischen Störungen mit verminderter Narbenbildung zur Verwendung kommen.
- IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte Form davon kann in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung chronischer Wunden zur Verwendung kommen.
- IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte Form davon kann an einer Wundstelle oder der Stelle einer fibrotischen Störung angewendet werden.
- IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte Form davon kann in einer Konzentration von zwischen etwa 1 uM und etwa 10 uM angewendet werden. Es kann in einer Konzentration von zwischen etwa 2,5 uM und etwa 5 uM angewendet werden.
- IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte Form davon kann unmittelbar vor Wundheilung angewendet werden, aber kann auch noch wirksam sein, wenn es innerhalb von 7 Tagen nach Verletzung angewendet wird. Es konnte mindestens zweimalig angewendet werden.
- Die Erfindung wird, mit Verweis auf die einzelnen Abbildungen der begleitenden Zeichnungen, weiter verdeutlicht durch das nachfolgende Beispiel, welches nur anhand eines Beispiels, die Fähigkeit von IL-10 zeigt, die Heilung von Wunden oder fibrotischen Störungen mit verminderter Narbenbildung zu fördern.
- In den Figuren zeigt
- Fig. 1 das Entzündungsprofil von Schnittwunden, welche mit IL-10, injiziert am Tag 0, behandelt wurden;
- Fig. 2 das Entzündungsprofil von Schnittwunden, welche mit IL-10, injiziert an den Tagen 0 und 7, behandelt wurden;
- Fig. 3 das Blutgefäß-Profil von Schnittwunden, welche mit IL-10, injiziert am Tag 0, behandelt wurden; und
- Fig. 4 zeigt das Blutgefäß-Profil von Schnittwunden, welche mit IL-10, injiziert an den Tagen 0 und 7, behandelt wurden.
- Ratten wurden verletzt, mit verschiedenen Zusammensetzungen behandelt und dann geopfert und die Wunden analysiert, um die Effekte von anti-entzündlichen Zytokinen auf die Wundheilung zu analysieren. Die Ergebnisse zeigen, dass kurzfristig keine Hemmung der Re-Epithelisierung oder der frühen Wundreparatur vorlag, während es längerfristig die Qualität der späteren Narbenausbildung verbessert und die Narbenbildung verminderte.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die in Alter und im Gewicht mit 200-250 g übereinstimmten, wurden anästhesiert mittels gleicher Teile Halothan, Sauerstoff und Distickstoffmonoxid. Lineare Einschnitte von 1 cm vollständiger Tiefe (durch die Panniculus carnosus) wurden 5 und 8 cm von der Schädelbasis und 1 cm von jeder Seite der dorsalen Mittellinie entfernt gemacht. Die Wunden wurden durch intradermale Injektion mit entweder 100 ul von IL-10 (2,5 ug/ml) (Genzyme) oder phosphatgepufferter Saline (PBS) als Kontrolle behandelt. Die Tiere wurden auf drei Gruppen verteilt: Den Tieren der Gruppe A wurde IL-10 oder PBS am Tag 0 vor der Verletzung injiziert, den Tieren der Gruppe B wurde TL-10 oder PBS am Tag 0 vor der Verletzung und am Tag 7 nach der Verletzung ("post wounding": pw). Eine dritte Gruppe (C) hatte das gleiche Injektionsschema wie Gruppe B, die Tiere wurden aber mit der doppelten Dosis IL-10 (5 ug/ml) behandelt. Die Tiere wurden an den Tagen 3 (nur Gruppe A), 7, 14 und 84 nach der Verletzung getötet. Die Wunden und etwa 0,5 cm normale Haut an jeder Seite wurden herausgeschnitten und zweigeteilt zur routinemäßigen Wachs-Histologie und Immunzytochemie.
- Einer weiteren Gruppe von acht Tieren wurden 100 ul IL-10 (1,25 ug/ml) nur an den Tagen 0 und 7 injiziert. Die Tiere wurden an den Tagen 7 und 84 nach der Verletzung getötet. Nach makroskopischer Analyse wurden die Wunden wie zuvor herausgeschnitten zur routinemäßigen Histologie und Immunzytochemie. Einer Wiederholungsgruppe von acht Tieren wurden 100 ul IL-10 (2,5 ug/ml) injiziert und sie wurden 84 Tage nach Verletzung getötet. Nach makroskopischer Analyse wurden die Wunden herausgeschnitten und wie zuvor behandelt.
- 7 um dicke Wachsschnitte wurden geschnitten und gefärbt mit Hämatoxylin und Eosin, Mallory's und Mason's Trichrom-Färbung zur Beurteilung jeweils der Zellinfiltration beziehungsweise des Kollagen- Strukturaufbaus sowie mit Gomori-Aldehydfuchsin-Färbung für Elastin. 7 um dicke Gefrierschnitte wurden geschnitten und gefärbt mit Antikörpern, um Entzündung (ED1; Serotec), Angiogenese (von Willebrand- Faktor) und Ablagerung extrazellulärer Matrix (Fibronektin und Kollagen I) zu beurteilen. Wundschnitte wurden im Detail analysiert unter Verwendung eines Joyce-Lobel Magiscan Bildanalysegerätes. Sechs Bereiche innerhalb der Wundränder unterhalb des Überganges Epidermis/Dermis und oberhalb des Überganges Dermis/Panniculus wurden durch ein 10x Objektiv angeschaut, die Bilder festgehalten, und unter Verwendung des Analyse-Package GENIAS 25 (Joyce Lobel) wurde der gefärbte Bereich innerhalb des Feldes erhalten. Die Ergebnisse wurden verglichen und als Mittelwerte und Standardabweichungen vorgestellt (Abb. 1 bis 4).
- Die makroskopischen Erscheinungsbilder von behandelten Wunden und Kontroll-Wunden wurden festgehalten unter Verwendung eines PC Bildanalyse-Systems. Die Wunden wurden bewertet auf einer linearen Skala von 0-5, wobei 0 normale Haut und 5 eine schlecht aussehende Narbe ist. 90% der behandelten Wunden erreichten 2 oder weniger, wohingegen 10% in der Stufe 3 und 4 waren. 90% der Kontrollwunden erzielten 3 oder mehr, und 10% erreichten 2 oder weniger. Makroskopisch erscheint es, dass bei einer Behandlung mit IL-10 geringere Narbenbildung erfolgt verglichen mit Kontrollen.
- Qualitative Analyse von Wundschnitten, die mit H&E (Hämatoxylin und Eosin) gefärbt wurden, zeigt, dass IL-10-Behandlung die Zahl der Entzündungszellen verringert, die in die Wunde einströmen am Tag 3 und 7 nach Verletzung im Vergleich mit PBS-Behandlung (Kontrolle). Der Grad der Narbenbildung wird qualitativ beurteilt durch Untersuchung von Masson-Trichrom-gefärbten Wundschnitten 84 Tage nach Verletzung und durch Klassifizierungskennzeichen der Neodermis wie Fasergröße, -länge und -dichte. Wunden, die nur am Tag 0 mit IL-10 (2,5 ug/ml) behandelt wurden, zeigen eine verbesserte Wiederherstellung des dermalen Strukturaufbaus im Vergleich mit Kontrollwunden. Die IL-10 behandelten Wunden haben größere, weniger dicht gepackte Fasern in einer mehr zufälligen Orientierung (Korbgeflecht) im Vergleich zu Kontrollwunden, wo die Kollagenfasern feiner, dichter gepackt und parallel zur Epidermis ausgerichtet sind. Wenn Wunden am Tag 0 und am Tag 7 mit IL-10 (2,5 ug/ml) behandelt werden, ähnelt die resultierende Hautstruktur normaler Haut, da die Kollagenfasern innerhalb der Wunde eher Korbgeflecht-Konfiguration haben. Das Erscheinungsbild der Narbe ist deutlich überlegen gegenüber Kontrollwunden und Wunden, die nur am Tag 0 mit IL-10 behandelt wurden. Die Maximaldosis scheint 2,5 ug/ml IL-10 zu sein, da Wunden, die mit der höheren Dosis (5 ug/ml) behandelt wurden, eine makroskopisch deutlicher sichtbare Narbe haben. Der Elastin-Strukturaufbau wurde beurteilt unter Verwendung von Gomori-Aldehydfuchsin-Färbung. Im frühen Stadium von Kontrollwunden oder behandelten Wunden war nur wenig Elastin-Färbung vorhanden im Vergleich zu normaler Dermis, aber nach 84 Tagen gab es, obwohl weniger Fasern in den Wunden verglichen mit normaler Dermis waren, einen Anstieg in der Elastin-Färbung bei IL-10 behandelten Wunden verglichen mit den Kontrollen. Die Elastin-Fasern waren assoziiert mit den Kollagenfasen in der Narbe. Während IL-10 Behandlung anscheinend Entzündung hemmt und die Qualität der späteren Narbenbildung verbessert, hemmt es nicht Re-Epithelisierung oder die frühe Wundheilung.
- Die qualitative histologische Analyse wurde weiterhin bestärkt durch quantitative Bildanalyse, welche zeigt, dass IL-10 die Infiltration von Monozyten und Makrophagen in die Wunde hemmt im Vergleich zu Kontrollen (Abb. 1 und 2), obgleich IL-10 keinen Effekt auf Angiogenese innerhalb der Wunde hat verglichen mit Kontrollen (Abb. 3 und 4). Färbung auf Fibronektin zeigt, dass bei IL-10- behandelten Wunden weniger Fibronektin in dem Wundbereich am Tag 3 und 7 vorhanden ist im Vergleich zu Kontrollwunden. Immunfärbung auf transformierenden Wachstumsfaktor beta 1 (TGF (β&sub1;) zeigte geringe Unterschiede in der zellulären Färbung (hauptsächlich monozytisch) zwischen Kontrolle und behandelten Wunden, obgleich weniger Zellen in den IL-10 behandelten Wunden waren.
- Die Tabellen 1-4 (siehe unten) zeigen die in den Abb. 1-4 jeweils enthaltenen Ergebnisse. Die Ergebnisse sind als gefärbte Fläche (um²) · 100 angegeben, gefolgt von der Standardabweichung des Mittelwertes in Klammern (n = 4). Die mit Null angegebenen Ergebnisse zeigen an, dass keine detektierbare Färbung vorlag. Tabelle 1: (Fig. 1) Entzündungszell (ED1)-Profil von Schnittwunden behandelt mit IL-10 (injiziert am Tag 0) Tabelle 2: (Fig. 2) Entzündungszellprofil von Schnittwunden behandelt mit IL-10 (injiziert am Tag 0 und 7) Tabelle 3: (Fig. 3) Blutgefäßprofil von Schnittwunden behandelt mit IL-10 (injiziert am Tag 0) Tabelle 4: (Fig. 4) Blutgefäßprofil von Schnittwunden behandelt mit IL-10 (injiziert am Tag 0 und 7)
Claims (10)
1. Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon bei
der Herstellung eines Medikamentes zur Förderung der Heilung von Wunden mit verminderter
Narbenbildung, worin das Medikament an der Wundstelle innerhalb von 7 Tagen nach Verletzung
anzuwenden ist.
2. Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon nach
Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder
Hilfsmittel.
3. Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon nach
einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung
der Heilung von Wunden mit verminderter Narbenbildung.
4. Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon nach
einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung
der Heilung von chronischen Wunden.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte
Form davon in einer Konzentration von zwischen etwa 1 uM und etwa 10 uM anzuwenden ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte
Form davon in einer Konzentration von zwischen etwa 2,5 uM und etwa 5 uM anzuwenden ist.
7. Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon bei
der Herstellung eines Medikamentes zur Förderung der Heilung fibrotischer Störungen mit verminderter
Narbenbildung, worin das Medikament an einer Stelle einer fibrotischen Störung in einer Konzentration
von zwischen etwa 1 uM und etwa 10 uM anzuwenden ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, worin IL-10 oder ein Teilstück oder eine teilweise modifizierte
Form davon in einer Konzentration von zwischen etwa 2,5 uM und etwa 5 uM anzuwenden ist.
9. Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon nach
Anspruch 7 oder 8 in. Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder
Hilfsmittel.
10. Verwendung von IL-10 oder eines Teilstückes oder einer teilweise modifizierten Form davon nach
einem beliebigen der Ansprüche 7-9 in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung
fibrotischer Störungen mit verminderter Narbenbildung.
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