DE69626050T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend interferon-gamma stimulatoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen, insbesondere zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung und zur Förderung der Heilung von chronischen Wunden.
  • „Wunden oder Fibroseerkrankungen" bedeuten ein Leiden, welches die Bildung von Narbengewebe ergeben kann. Zu diesen gehören insbesondere die Heilung von Hautwunden, die Wiederherstellung einer Sehnenschädigung, die Heilung von Quetschungsverletzungen, die Heilung von Verletzungen des zentralen Nervensystems (CNS), Leiden, welche die Bildung von Narbengewebe im CNS ergeben, Bildung von Narbengewebe als Folge von Schlägen sowie Gewebeverklebung, zum Beispiel, als Ergebnis von Verletzung oder chirurgischem Eingriff (dies kann auf z.B. Sehnenheilung und Abdominalstrikturen und -verklebungen angewendet werden). Zu Beispielen von Fibroseerkrankungen gehören Lungenfibrose, Glomerulonephritis, Leberzirrhose und proliferative Vitreoretinopathie.
  • Insbesondere gibt es einen Mangel an Zusammensetzungen zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung. Die Bildung von Narbengewebe, obwohl sie mechanische Festigkeit für eine geheilte Wunde bereitstellt, kann häßlich sein und kann die Funktion des Gewebes beeinträchtigen.
  • Dies ist besonders der Fall bei Wunden, welche die Bildung von Narbengewebe im CNS ergeben, wobei das Narbengewebe die Wiederverbindung von durchtrennten oder wieder wachsenden Nervenende behindert und so ihre Funktion wesentlich beeinflußt.
  • Es gibt auch einen Mangel an Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von chronischen Wunden, zum Beispiel venöse Geschwüre, diabetische Geschwüre und wund gelegene Stellen (Dekubitalulzera), speziell bei älteren und an den Rollstuhl gebundenen Patienten. Derartige Zusammensetzungen können äußerst nützlich bei Patienten sein, wo die Wundheilung entweder langsam ist oder bei denen der Wundheilungsprozeß noch nicht begonnen hat. Derartige Zusammensetzungen können verwendet werden, um ein "Kick-Starten" der Wundheilung zu bewirken und können dann in Kombination mit Zusammensetzungen (z.B. denen von PCT/GB93/00586) verwendet werden, welche die Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung fördern. Daher kann nicht nur eine chronische Wunde geheilt werden, sondern sie kann mit verminderter Narbenbildung geheilt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Inhibitor für IFN-γ (Interferon-γ) zur Verwendung bei der Förderung der Heilung von Wunden und Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung bereitgestellt.
  • IFN-γ (Typ II oder Immun-Interferon) wird in erster Linie durch T-Lymphozyten bei Mitogen- oder Antigenstimulation erzeugt (Trinchieri et al., 1985, Immunology Today, 6: 131). IFN-γ (sowohl von Mäusen als auch von Menschen) übt seine Wirkungen durch spezielle, sättigungsfähige Bindung an eine einzige Klasse von Rezeptoren mit hoher Affinität aus, die auf einer Vielfalt von Zellen einschließlich Fibroblasten, Endothelialzellen und Monozyten/Makrophagen gefunden werden.
  • IFN-γ ist in breitem Umfang untersucht worden (siehe, zum Beispiel, Kovacs, E.J., 1991, Immunology Today, 12(1): 17–23 – der feststellt, daß IFN-γ die Wucherung der Fibroblasten und die Erzeugung von Bindegewebe vermindert, d.h. die Bildung von Narbengewebe verhindert). Kürzliche Untersuchungen der Auswirkungen von IFN-γ an Wundstellen haben gezeigt (Pittel, B. et. al., 1994, Plastic und Reconstructive Surgery, 93: 1224–1235), daß in Untersuchungen über die Auswirkung einer intraläsionalen Injektion von IFN-γ in hypertrophe Narben (eine abnorme Verdickung des. Muskels) die meisten (6/7) Patienten Erleichterung der Symptome zeigten und alle Patienten während der Behandlung verringerte Größe der Läsion zeigten, obwohl es keine Veränderung im Gesamtkollagengehalt gab. Duncan et al. (1985, J. Exp. Med., 162: 516–527) und Amento et al (1985, J. Clin. Invest., 76: 836-848) haben gezeigt, daß IFN-γ die Synthese von Kollagen der Typen I und III und von Fibronektin durch dermale und synoviale Fibroblasten und von Kollagen Typ II durch Chondrozyten in einer dosisabhängigen Weise verhindert. Murray et al. (1985, J. Immunol., 134: 1619–1622) haben ebenfalls gezeigt, daß IFN-γ in vivo an der Makrophagenaktivierung beteiligt ist. Tamai et al. (1995, J. Invest. Dermatol., 104: 384–390) haben gezeigt, daß in in-vitro-Zellkultur IFN-γ an der Regulierung von Metalloproteasen (MMP) und Gewebeinhibitor für Metalloproteasen (TIMP) beteiligt ist. Verschiedenartige Verwendungen für IFN-γ und dessen Antagonisten sind in EP 0304291 , EP 0528469, WO 92/06115, WO 91/02005, WO 88/07869, EP 0328255, WO 92/14480, WO 87/07842, WO 94/07497 und Lorat-Jacobs, H., et al., 1994, Path. Res. Pract. 190: 920–922, vorgeschlagen.
  • Es scheint, daß IFN-γ ein multipotentes Molekül mit vielen Wirkungen, abhängig von den Bedingungen der Umgebung, zu welcher es hinzugegeben wird, ist. Verschiedene Gruppen haben über in vitro verminderte Kollagensynthese bei Zugabe von IFN-γ zu Kulturen berichtet, und Granstein et al. (1989, J. Invest. Dermatol., 93: 18–27) haben Hemmung von Kollagenablagerung und daher Heilung mit verminderter Narbenbildung bei mit IFN-γ behandelten Wunden gezeigt. Aus diesen Ergebnissen scheint es, daß die Behandlung von Stellen (von Wunden oder Fibroseerkrankungen) mit IFN-γ Heilung mit verminderter Narbenbildung ergeben würde.
  • Unternommene Experimente (siehe den nachstehenden Abschnitt 'Experimentelles') haben gezeigt, daß, sehr überraschend, die Inhibierung von IFN-γ tatsächlich die Heilung mit verminderter Narbenbildung fördert, trotz der Lehren des Standes der Technik.
  • Der Inhibitor kann, zum Beispiel, ein neutralisierender Antikörper sein. Er kann ein monoklonaler Antikörper, ein polyklonaler Antikörper, ein phagenabgeleiteter Antikörper, ein genetisch manipulierter Antikörper (z.B. Diakörper) oder ein von einer transgenen Maus abgeleiteter Antikörper sein.
  • In einer anderen Ausführungsform kann der Inhibitor einer sein, welcher IFN-γ an der Wechselwirkung mit seinem Rezeptor hindert (d.h. IFN-γ-Rezeptor-Aktivierung antagonisiert) oder welcher die Aktivierung des Rezeptors verhindert. Er kann, zum Beispiel, ein Molekül sein, welches die IFN-γ-Rezeptor-Bindungssequenz nachahmt und welches sich an den Rezeptor bindet, aber ihn nicht aktiviert, wodurch in konkurrierender Weise die Bindung von IFN-γ an den Rezeptor verhindert wird und die Aktivierung des Rezeptors verhindert wird.
  • Der Inhibitor kann in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel verwendet werden.
  • Der Inhibitor kann in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung verwendet werden.
  • Der Inhibitor kann in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von chronischen Wunden verwendet werden.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein das Inhibieren von IFN-γ umfassendes Verfahren zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung.
  • Die Inhibierung kann durch Verabreichen eines Inhibitors für IFN-γ auf eine Stelle erreicht werden. "Stelle" bedeutet eine Stelle der Verletzung oder Fibroseerkrankung. Der Inhibitor kann ein Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung sein.
  • Zwischen etwa 300 und etwa 30000 IU IFN-γ können inhibiert werden.
  • Das IFN-γ kann unmittelbar vor der Verletzung/dem Beginn ("Beginn" bedeutet den Beginn einer Fibroseerkrankung) inhibiert werden. Es kann unmittelbar nach der Verletzung/dem Beginn inhibiert werden, obwohl es auch später inhibiert werden kann, zum Beispiel innerhalb von ungefähr 3 oder 7 Tagen der Verletzung/des Beginns.
  • Das Verfahren kann in Verbindung mit einem Verfahren zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung verwendet werden.
  • Das Verfahren kann in Verbindung mit einem Verfahren zur Förderung der Heilung von chronischen Wundert verwendet werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird außerdem ein Stimulator für IFN-γ zur Verwendung bei der Förderung der Heilung von chronischen Wunden bereitgestellt.
  • Die Experimente (siehe nachstehenden Abschnitt 'Experimentelles') haben auch gezeigt, daß, sehr überraschend, die Behandlung einer Stelle mit IFN-γ tatsächlich die Ablagerung von Kollagen und die Heilung mit vermehrter Narbenbildung fördert und deshalb verwendet werden kann, um die Heilung von chronischen Wunden zu fördern.
  • „Stimulator" bedeutet etwas; das die Menge oder Wirksamkeit von aktivem IFN-γ an einer Stelle oder die Aktivierung des IFN-γ-Rezeptors stimulieren (d.h. agonisieren) kann. Dies kann IFN-γ selbst oder eine teilweise modifizierte Form von IFN-γ sein. Eine teilweise modifizierte Form von IFN-γ kann zum Beispiel eine längere Halbwertzeit als IFN-γ haben. In einer anderen Ausführungsform kann es ein Inhibitor des IFN-γ-Metabolismus sein.
  • Teilweise Modifizierung kann auf dem Wege der Hinzufügung, Deletion oder Substitution von Aminosäureresten erfolgen. Eine Substitution kann zum Beispiel eine konservierte Substitution sein. Deshalb ist ein teilweise modifiziertes Molekül ein Homologes des Moleküls, von welchem es abgeleitet wurde. Es kann mindestens 40%, zum Beispiel 50, 60, 70, 80, 90 oder 95% Homologie mit dem Molekül aufweisen, von welchem es abgeleitet ist.
  • Der Stimulator kann in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel verwendet werden.
  • Der Stimulator kann in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung verwendet werden.
  • Der Stimulator kann in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von chronischen Wunden verwendet werden.
  • Es wird außerdem gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Förderung der Heilung von chronischen Wunden bereitgestellt, umfassend Stimulierung von IFN-γ an einer Stelle. "Stimulierung" bedeutet Vergrößerung der Menge oder Wirksamkeit von aktivem IFN-γ an einer Stelle oder die Aktivierung des IFN-γ-Rezeptors.
  • Die Stimulierung kann durch Verabreichung eines Stimulators für IFN-γ an eine Stelle erreicht werden. Der Stimulator kann ein Stimulator gemäß der vorliegenden Erfindung sein.
  • Zwischen etwa 7500 und 15000 IU IFN-γ können verabreicht werden, um eine Stelle zu stimulieren.
  • Das IFN-γ kann unmittelbar vor der Verletzung stimuliert werden. Es kann unmittelbar nach der Verletzung stimuliert werden, obgleich es auch später stimuliert werden kann, zum Beispiel innerhalb von ungefähr 3 oder 7 Tagen oder länger der Verletzung.
  • Das Verfahren kann in Verbindung mit einem Verfahren zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung verwendet werden.
  • Das Verfahren kann in Verbindung mit einem Verfahren zur Förderung der Heilung von chronischen Wunden verwendet werden.
  • Die Erfindung wird weiterhin aus dem folgenden Beispiel offensichtlich, welches, nur um ein Beispiel zu geben, Formen der Inhibierung von IFN-γ und der Förderung der Heilung mit verminderter Narbenbildung und der Förderung der Heilung von chronischen Wunden zeigt.
  • EXPERIMENTELLES VERFAHREN
  • 84 männliche CD1-Mäuse, 12 bis 15 Wochen alt (Charles River), wurden unter Verwendung gleicher Teile Halothan, Sauerstoff und Stickstoff(I)-oxid anästhesiert. 2 × l cm Schnittwunden mit voller Dicke (durch den Panniculus carnosus) wurden 3 cm von der Basis des Schädeldachs und l cm jeder Seite der hinteren Mittellinie gemacht.
  • Die verwendeten Testlösungen waren Anti-IFN-γ, IFN-γ und PBS. Anti-IFN-γ umfaßte monoklonalen Antikörper gegen Mäuse-IFN-γ (MuIFN-γ; = rat IgG'2a). Antikörper wurden als Aszites-Flüssigkeit von nackten Mäusen ohne Thymus, die mit dem F3-Hybridom-Klon (J. Immunol., 1987, 138: 4178) geimpft waren, erhalten und durch Affinitätschromatographie auf einer anti-rat-kappa-Kette mAb gereinigt. Das Neutralisationspotential des Antikörpers war 1/1000000 gegen 30 U/ml von MuIFN-γ und enthielt 1,25 ng/ml Endotoxin. IFN-γ war vom Eierstock des chinesischen Hamsters (CHO) zellabgeleitetes, rekombinantes MuIFN-γ, gereinigt durch Affinitätschromatographie auf Anti-IFN-γ mAb. Das IFN-γ hatte eine anfängliche Konzentration von 300000 IU/ml (Endotoxin: 73 pg/ml).
  • Die Tiere wurden wie folgt in mehrere Gruppen aufgeteilt:
    • Gruppe A: Die Tiere wurden vor der Verletzung mit einer einzigen intraperitonealen (IP) Injektion (100 μl) von reinen Anti-IFN-γ-Antikörpern behandelt.
    • Gruppe B: Die Tiere wurden vor der Verletzung mit einer einzigen intradermalen (ID) Injektion von 50 μl oder 25 μl von Anti-IFN-γ-Antikörpern (verdünnt mit PBS) behandelt.
    • Gruppe C: Die Tiere wurden vor der Verletzung mit einer einzigen ID-Injektion von IFN-γ (15000 oder 7500 IU behandelt.
    • Gruppe D: Die Tiere wurden am Tag 0 vor der Verletzung und an den Tagen 3 und 7 nach der Verletzung mit ID-Injektionen von IFN-γ (15000 oder 7500 IU) behandelt.
    • Gruppe E: Die Tiere wurden am Tag 0 vor der Verletzung (Kontrolle) mit einer einzigen Kontroll-IP-Injektion von PBS (phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung) behandelt.
    • Gruppe F: Die Tiere wurden am Tag 0 vor der Verletzung mit einer einzigen Kontroll-II-Injektion von PBS behandelt.
    • Gruppe G: Die Tiere wurden am Tag 0 vor der Verletzung und an den Tagen 3 und 7 nach der Verletzung mit einer ID-Injektion von PBS behandelt.
  • Die Tiere wurden an den Tagen 7, 14, 70 & 120 nach der Verletzung mit einer Chloroformüberdosis getötet. Die Wunden wurden herausgeschnitten und für Routinehistologie und Immunozytochemie in zwei Teile geschnitten. Es wurden 7-μm-Wachsschnitte geschnitten und gefärbt, für Hämatoxylin und Eosin, um Zellinvasion und Reepithelisierung zu beurteilen, und für Masson's Trichome, um Kollagenablagerung und -orientierung zu beurteilen.
  • ERGEBNISSE
  • ANTI-IFN-γ-ANTIKÖRPER:
  • Es wurde bei den mit einer einzigen IP-Injektion behandelten Tieren an einem beliebigen Zeitpunkt kein Unterschied zwischen Kontrollwunden und behandelten Wunden beobachtet.
  • Mit einer einzigen II-Injektion von Anti-IFN-γ gab es keine Unterschiede im Vergleich mit Kontrollen an den Tagen 7 und 14. Jedoch wurden bis zu den Tagen 70 und 120 merkliche Unterschieds in der Orientierung der Kollagenfasern innerhalb der behandelten Wunde beobachtet.
  • Anti-IFN-γ-Behandlung ist antinarbenbildend, wobei die Qualität der dermalen Architektur, trotz Beobachtungen des Standes der Technik, verbessert wird. Obwohl die Fasern noch relativ klein und unmittelbar unter der Epidermis zusammengedrückt waren, sind sie zufällig orientiert, während in der mittleren und tiefen Dermis die Kollagenfasern weniger zusammengedrückt waren und in einer Weise eines "Korbgeflechts" orientiert waren. Kontrollwunden (vernarbt) wiesen zusammengedrückte parallele Kollagenfasern überall im Wundenbereich auf.
  • IFN-γ
  • An den frühen Zeitpunkten (Tage 7 und 14) zeigten alle IFN-γ-behandelten Wunden (in beiden Injektionsregimen) vermehrte Entzündung und Blutgefäßbildung in einer dosisabhängigen Weise, d.h. niedrigere Dosen, obwohl schlechter als Kontrollwunden, waren nicht so schlecht wie mit höheren Dosen von IFN-γ behandelte Wunden.
  • Bis zu den Tagen 70 und 120 zeigten die Wunden, die an den Tagen 0, 3 und 7 nach der Verletzung mit einer hohen Dosis von IFN-γ behandelt waren, merkliche Fibrose (d.h. Narbenbildung).
  • Makroskopisch waren die Wunden erhöht und mikroskopisch wurde dicht gepacktes Kollagen in großen Wirbelbündeln innerhalb der Wundränder beobachtet. Diese behandelten Wunden zeigten auch, im Vergleich zu den Kontrollwunden, restliche Entzündung an der Basis der Wunde. Wiederum war diese Narbenbildung dosisabhängig, d.h:, je größer die Dosis von IFN-γ war, desto größer war die Narbenbildung.
  • DISKUSSION
  • Frühere Arbeit hat gezeigt, daß Verabreichung von IFN-γ an Wunden die Kollagensynthese hemmt, was nahelegt, daß es als Antinarbenbildungsmittel verwendbar sein kann. Andere Forscher haben gezeigt, daß die Behandlung von Wulstnarben oder hypertrophen Narben mit IFN-γ die Größe der Narbe verringert.
  • Im Gegensatz zu diesen Befunden haben diese Experimente gezeigt, daß sehr überraschend die frühe Behandlung von Wunden mit IFN-γ Fibrose mit erhöhten Narben, die zusammengepreßt voll von Kollagen sind, verursacht, während Behandlung von Schnittwunden mit Antikörpern zu IFN-γ eine verbesserte Heilung mit Kollagenfasern, ausgerichtet in einer "Korbgeflecht"-Weise, die normaler Dermis ähnelt, ergibt (d.h., Narbenbildung ist vermindert).

Claims (9)

  1. Verwendung eines Stimulators für IFN-γ bei der Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Heilung von chronischen Wunden.
  2. Verwendung eines Stimulators für IFN-γ nach Anspruch 1, wobei es aus einem von der Gruppe von IFN-γ oder einer teilweise modifizierten Form davon und einem Inhibitor des IFN-γ-Metabolismus ausgewählt ist.
  3. Verwendung eines Stimulators für IFN-γ nach einem der Ansprüche 1 oder 2 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Excipienten.
  4. Verwendung eines Stimulators für IFN-γ nach einem der Ansprüche 1–3 in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung.
  5. Verwendung eines Stimulators für IFN-γ nach einem der Ansprüche 1–4 in Verbindung mit einer Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von chronischen Wunden.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend Verabreichung eines Stimulators für IFN-γ an eine Stelle der Verletzung.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, umfassend die Verwendung von zwischen 7500 und 15000 IU IFN-γ.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–7, umfassend die Stimulierung von IFN-γ entweder unmittelbar vor der Verletzung oder unmittelbar nach der Verletzung.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–8, verwendet in Verbindung mit einem Verfahren zur Förderung der Heilung von Wunden oder Fibroseerkrankungen mit verminderter Narbenbildung.
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