CN113663055A - 一种持久粘附型牙周塞治剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种持久粘附型牙周塞治剂及其制备方法，包括贻贝粘蛋白、亲水性高分子、疏水性高分子、稀释剂、增塑剂；按重量份数计，所述贻贝粘蛋白为4‑20份，所述亲水性高分子为28‑40份，所述疏水性高分子为23‑45份，所述稀释剂为6‑15份，所述增塑剂为4‑12份。本发明，兼顾粘附性和持久性，牙周塞治剂的溶解时间长，柔软、可塑，能够适应口腔复杂情况，能更持久地粘附于口腔创面有效粘附密闭病患部位；适用于保护口腔外科手术、牙周外科手术或颌面外科手术的术后创面，有效阻隔外部环境中的刺激因子。

Description

一种持久粘附型牙周塞治剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及口腔护理技术领域，具体说是一种持久粘附型牙周塞治剂及其制备方法。

背景技术

牙周疾病是指发生在牙周支持组织的疾病，包括累及牙龈组织的牙龈病和波及深层牙周组织的牙周炎两大类。牙周疾病治疗的主要方式是消除和减少局部的病原微生物，尽可能恢复已经被破坏的牙周支持组织并维持其健康。牙周疾病发展到较严重的阶段后，仅靠基础治疗不能解决全部问题，需要通过手术的方法对牙周软、硬组织进行处理，才能获得良好的疗效。

在牙周外科手术中，牙周塞治剂能够保护创面避免产生继发损伤，止血、固定松动牙齿和软组织，保护暴露根面并减轻术后疼痛，隔离唾液和病菌等刺激因子。近年来随着材料的持续改进，更多新型的牙周塞治剂逐渐被投入临床使用，其理化性能、美学性能得到不断优化。

根据美国FDA分类，现有的牙周塞治剂，主要分为含氧化锌和丁香酚、含氧化锌但不含丁香酚、不含氧化锌和丁香酚三类。

含氧化锌和丁香酚的牙周塞治剂为双组分，粉、液两种成分调和后使用，固化后会造成患者的不适感及异物感，且其成份中含有丁香油，具有一定毒副作用，可引起变态反应等，逐渐被市场淘汰；

含氧化锌但不含丁香酚的牙周塞治剂同样为双组分，需混合后使用，固化后较难去除，且易在创面造成压疮，影响创面愈合；

不含氧化锌和丁香酚的牙周塞治剂为单组份，为近年来发展起来的新型单组份材料，多由亲水材料和疏水材料共混制备而成，使用方便，无需光固化处理，柔软、不易造成压疮，且能随唾液溶解，无需二次移除，但其溶解时间较快，持久性差，溶解完毕后易暴露创面，受细菌、唾液等刺激因子的影响会影响创面愈合，需及时、频繁地使用。

针对不含氧化锌和丁香酚的牙周塞治剂溶解时间较快、持久性差的缺陷进行分析，其根本原因在于组分中含有羧甲基纤维素等具有黏膜粘附性的亲水性高分子，这类材料能够随唾液不断溶胀、溶解，从而导致牙周塞治剂在口腔内逐渐崩解。

如果针对所述根本原因单纯地提高疏水材料、降低亲水材料的使用比例，虽然能延长牙周塞治剂的溶解时间、提高持久性，但牙周塞治剂的黏膜粘附性必然下降，导致牙周塞治剂在口内脱落。综上所述，通过调整疏水材料、亲水材料配比，存在牙周塞治剂粘附性和持久性不可兼得的问题。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种持久粘附型牙周塞治剂及其制备方法，兼顾粘附性和持久性，牙周塞治剂的溶解时间长，柔软、可塑，能够适应口腔复杂情况，能更持久地粘附于口腔创面有效粘附密闭病患部位；适用于保护口腔外科手术、牙周外科手术或颌面外科手术的术后创面，有效阻隔外部环境中的刺激因子。

为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：

一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，包括贻贝粘蛋白、亲水性高分子、疏水性高分子、稀释剂、增塑剂；按重量份数计，所述贻贝粘蛋白为4-20份，所述亲水性高分子为28-40份，所述疏水性高分子为23-45份，所述稀释剂为6-15份，所述增塑剂为4-12份。

在上述技术方案的基础上，所述贻贝粘蛋白，来源于贻贝足丝，分子量100-145kDa。

在上述技术方案的基础上，所述亲水性高分子，为泊洛沙姆、聚氧乙烯、明胶、黄原胶、海藻酸钠、壳聚糖及壳聚糖衍生物、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。

在上述技术方案的基础上，所述疏水性高分子，为聚异丁烯、丁基橡胶、醋酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物、合成树脂、聚醋酸乙烯酯、聚合松香甘油酯、松香甘油酯。

在上述技术方案的基础上，所述稀释剂，为纯化水、无水乙醇、液体石蜡、甘油、丙二醇中的一种或多种。

在上述技术方案的基础上，所述增塑剂，为巴西棕榈蜡、蜂蜡、磷脂、聚乙烯蜡均聚物、微晶石蜡、固体石蜡、凡士林中的一种或多种。

在上述技术方案的基础上，按重量份数计，所述贻贝粘蛋白为10份，所述亲水性高分子为30份，所述疏水性高分子为45份，所述稀释剂为10份，所述增塑剂为5份；

或者：所述贻贝粘蛋白为5份，所述亲水性高分子为37份，所述疏水性高分子为40份，所述稀释剂为13份，所述增塑剂为5份；

或者：所述贻贝粘蛋白为8份，所述亲水性高分子为34份，所述疏水性高分子为39份，所述稀释剂为8份，所述增塑剂为11份；

或者：所述贻贝粘蛋白为18份，所述亲水性高分子为38份，所述疏水性高分子为24份，所述稀释剂为13份，所述增塑剂为7份。

一种上述持久粘附型牙周塞治剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将疏水性高分子、亲水性高分子、稀释剂、增塑剂置于实验室捏合机中，密闭后，捏合处理并得到均一膏体；

向得到均一膏体中加入贻贝粘蛋白，预通氮气或抽真空避免贻贝粘蛋白氧化，并在25℃、100-200rpm条件下，搅拌30min，灌装，得到成品。

在上述技术方案的基础上，固体状物料使用粉碎机粉碎后，过40目筛。

一种上述持久粘附型牙周塞治剂在制备用于保护口腔外科手术、牙周外科手术或颌面外科手术的术后创面的隔离产品中的应用。

本发明所述的一种持久粘附型牙周塞治剂及其制备方法，具有以下有益效果：

1、牙周塞治剂的溶解时间长，柔软、可塑，能够适应口腔复杂情况，能更持久粘附于口腔创面有效粘附密闭病患部位；

2、通过添加贻贝粘蛋白作为组分之一，除具备一般牙周塞治剂的优势外，还显著延长溶解时间，解决了粘附性和持久性不能兼得的技术难点；

对黏膜具有更强的粘附性，能够有效粘附不脱落，隔离唾液、细菌等刺激因子；

3、疏水作用更强，能够有效防止唾液侵蚀，滞留时间更长，能够持久、粘附于口腔粘膜、牙龈、牙冠等组织；

4、牙周塞治剂能够联合药物共同使用，更有针对性地保护口腔创面，提高患者舒适度。

本发明所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，适用于保护口腔外科手术、牙周外科手术或颌面外科手术的术后创面，通过粘附牙周塞治剂对创面进行隔离，防止外部环境中的刺激因子对创面的刺激。

附图说明

本发明有如下附图：

附图用于更好地理解本发明，不构成对本发明的不当限定。其中：

图1实施例1溶解时间测试的样品溶解状态随时间变化图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明作进一步详细说明。所述详细说明，为结合本发明的示范性实施例做出的说明，其中包括本发明实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本发明的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。

本发明给出了一种持久粘附型牙周塞治剂，包括贻贝粘蛋白、亲水性高分子、疏水性高分子、稀释剂、增塑剂；按重量份数计，所述贻贝粘蛋白为4-20份，所述亲水性高分子为28-40份，所述疏水性高分子为23-45份，所述稀释剂为6-15份，所述增塑剂为4-12份。

本发明以贻贝粘蛋白为主要成分，其特点是具有极好的粘附性和防水性，通过与亲水性高分子、疏水性高分子、稀释剂、增塑剂按照一定比例共混制得，贻贝粘蛋白中的DOBP基团(3,4-二羟基苯丙氨酸)能与接触部位表面之间形成共价/非共价键合耦联，牢固粘附于接触部位；同时能够自氧化交联形成纳米级微观生物支架，与疏水网络形成双网络微观结构，进一步提升隔水性能，耐受唾液冲刷侵蚀。

贻贝粘蛋白强度极高的粘附性与其特殊的分子结构、分子内多巴(DOPA)介导的链间交联和与基底之间的相可作用方式有关。DOPA分子中的酚基的氧化以及由此所介导的DOPA分子与外界固体表面之间形成的共价/非共价键合耦联，这些作用力致使贻贝粘蛋白可以很好的粘附在创口上。同时，贻贝粘附蛋白是一系列碱性蛋白质，在生理pH条件下带有大量正电荷。当带有正电荷的贻贝粘蛋白与带有负电荷的血液细胞接触，即会因静电作用促进血液细胞的团聚，起到一定的止血效果，同时因相同的作用机理促进创口表皮细胞的爬行生长，加快愈合的速度。贻贝粘蛋白还具有很好的生物相容性和可降解性、防水且无毒性，是一类极具优势和潜力的生物胶黏剂。

所述亲水性高分子能够和生物粘膜表面糖蛋白相互作用，导致分子之间相互缠绕产生黏附，使其紧密固定于口腔粘膜，且亲水性高分子的保湿作用，能有效维持病患部位的低湿环境，加速愈合；

所述疏水性高分子，能够有效固定亲水性高分子并延缓口腔唾液溶蚀、阻隔外界口腔、细菌等刺激因子；

所述稀释剂，用于溶解、稀释亲水或疏水高分子，

所述增塑剂，能够提升牙周塞治剂的可塑性，使其适应复杂的口腔环境，有效密闭病患部位。

在上述技术方案的基础上，所述贻贝粘蛋白，来源于贻贝足丝，分子量100-145kDa，优选120-135kDa，更优选130kDa。

本发明所述贻贝粘蛋白，可采用公知的制备工艺获得，例如采用强酸提取，盐析和透析进行纯化，不再详述。

在上述技术方案的基础上，所述亲水性高分子，为泊洛沙姆、聚氧乙烯、明胶、黄原胶、海藻酸钠、壳聚糖及壳聚糖衍生物、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。

在上述技术方案的基础上，所述疏水性高分子，为聚异丁烯、丁基橡胶、醋酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物、合成树脂、聚醋酸乙烯酯、聚合松香甘油酯、松香甘油酯。

在上述技术方案的基础上，所述稀释剂，为纯化水、无水乙醇、液体石蜡、甘油、丙二醇中的一种或多种。

在上述技术方案的基础上，所述增塑剂，为巴西棕榈蜡、蜂蜡、磷脂、聚乙烯蜡均聚物、微晶石蜡、固体石蜡、凡士林中的一种或多种。

以下为具体实施例。其中的实施例2为优选实施例，优选是以黏附性、稠度最佳为条件的示例，制得的牙周塞治剂膏体，可塑性好，便于临床医生对其进行塑形以适应更加复杂的伤口环境。

表1，实施例1-4组分及配比：

实施例1-4中每份为10g。

本发明进一步给出了一种持久粘附型牙周塞治剂的制备方法，包括如下步骤：

将疏水性高分子、亲水性高分子、稀释剂、增塑剂置于实验室捏合机中，密闭后，捏合处理并得到均一膏体；

向得到均一膏体中加入贻贝粘蛋白，预通氮气或抽真空避免贻贝粘蛋白氧化，并在25℃、100-200rpm条件下，搅拌30min，灌装，得到成品。

作为可选择的实施方案之一，固体状物料使用粉碎机粉碎后，过40目筛。

实施例1-2所述持久粘附型牙周塞治剂的制备方法，步骤如下：

步骤1，按配比取疏水性高分子固体状物料，使用粉碎机粉碎后，过40目筛；

步骤2，按配比取亲水性高分子、稀释剂、增塑剂，将疏水性高分子、亲水性高分子、稀释剂、增塑剂置于实验室捏合机中，密闭后，并在25℃、200rpm条件下，捏合2h，得到均一膏体，均一膏体中无肉眼可见颗粒物；

步骤3，开启捏合机加料口，按配比加入贻贝粘蛋白，预通氮气15min后密闭，并在25℃、200rpm条件下，搅拌30min，灌装，得到成品。

实施例3-4所述持久粘附型牙周塞治剂的制备方法，步骤如下：

步骤1，按配比取疏水性高分子、稀释剂、增塑剂，将疏水性高分子、稀释剂、增塑剂置于实验室捏合机中，密闭后，并在160℃、100rpm条件下，捏合2h；

步骤2，按配比取亲水性高分子，加入捏合机加料口，密闭后，并在95℃、200rpm条件下，捏合30min，停止加热，在200rpm条件下持续搅拌，直至冷却至室温；

步骤3，开启捏合机加料口，按配比加入贻贝粘蛋白，密闭后抽真空，并在25℃、100rpm条件下，搅拌30min，灌装，得到成品。

与实施例1-2相比，实施例3-4部分工艺条件的改变是基于稀释剂和配伍的考虑：乙醇易挥发不宜高温，因此主要以常温下能溶解于乙醇的聚醋酸乙烯酯为主要原料进行配伍；液体石蜡与聚异丁烯、橡胶类材料具有相容性，可耐高温，加工效率高，因此液体石蜡和橡胶类材料配伍。实施例3-4还有部分工艺条件的改变是基于加工亲水高分子温度不宜过高，温度过高容易降解的考虑。实施例3-4的步骤3因为采用了抽真空，故无需再预通氮气。

实施例1溶解时间测试。

对实施例1中所得成品，依据如下方法进行溶解试验，以表征该材料在模拟口腔唾液环境下的崩解时间。

人工唾液按照ISO/TR10271方法配制，成分如下：NaCl 0.4g，KCl 0.4g，NaH₂PO₄·2H₂O 0.78g，Na₂S·2H₂O 0.005g，尿素1.0g，CaCl₂·2H₂O 0.795g，纯化水1000mL。

用NaOH和HCl溶液调整人工唾液的pH值为6.0，保存在4℃冰箱中备用。

取实施例1样品1g，将其制成球形后，按压在规格为250mL的烧杯壁上并塑形，使其成为直径约1.6cm的圆形样块，加入100mL人工唾液，加入长度为3cm的转子，在37℃、200rpm下搅拌至完全溶解，观察溶解状况。该样品在人工唾液中溶解时间可达36小时以上。样品溶解状态随时间变化图参见图1.a至图1.f，分别是6h、12h、18h、24h、30h、36h的溶解状态。

实施例1-4稠度测试

稠度测试为样品在固定压力下的形变情况，反映的是临床医生实际操作过程中对样品的塑形效果。具体测试步骤如下：

取实施例1-4样品各1g，将其制成球形并放置于玻璃板上，覆盖大小为5cm×5cm的称量纸后，将500g标准砝码垂直放于样品中心正上方，停留30s后，移除砝码，使用精度为1mm的量具测量样品形变后的直径大小(如果是椭圆，则取其长短轴的平均值)，结果如下表所示。根据所得结果，该材料在外力作用下易于发生形变，实施例2所得样品形变直径最大，该特性有利于临床医生实际使用过程中对其进行塑形，以适应更为复杂的创面形状。

实施例1-4黏附力测定

本实验采用《药典0952黏附力测定法》中第三法模拟表征材料的黏附性能。

试验前，应将实施例1-4所得供试品(连同包装材料)于18～25℃、相对湿度40％～70％条件下放置2小时以上。将供试品挤出均匀涂抹于试验板上，长约5～7cm，将供试品黏性面与洁净且宽度为15mm的聚酯薄膜粘接，然后压平使样品沿宽度方向充满，用2000g重压辗在供试品上来回滚压三次并清除四周余胶，以确保粘接处无气泡存在，得到供试品样条，并立即进行试验。

将聚酯薄膜自由端对折(180°)，把薄膜自由端和试验板分别上、下夹持于试验机上。应使剥离面与试验机线保持一致。试验机以300mm/min±10mm/min速度连续剥离，并绘岀剥离曲线。从剥离曲线上取10％-90％之间的曲线段，按照供试品180°剥离强度σ(kN/m)公式计算：

σ＝F/B

式中：F为剥离曲线10％-90％之间的平均力值，N；B为供试品样条实际宽度，mm；试验结果如下表所示，实施例2所得样品剥离强度最大，黏附力最强，达到0.6kN/m，具有更佳的黏附效果：

单位：kN/m	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					平均剥离强度	0.45	0.60	0.57	0.51

以下给出本发明所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，联合药物共同使用的示例：

所述药物为起止血、止痛的明胶、三七和利多卡因，其中，明胶、三七可对创面止血，利多卡因可止痛，

将明胶、三七和利多卡因混合后，涂抹术后创面，

将牙周塞治剂涂抹覆盖药物置封，能够提高药物利用率，提高患者舒适度。牙周塞治剂的溶解时间长，柔软、可塑，能更持久粘附于口腔创面有效粘附密闭病患部位。

本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。

以上所述仅为本发明的较佳实施方式，本发明的保护范围并不以上述实施方式为限，但凡本领域技术人员根据本发明所揭示内容所作的等效修饰或变化，皆应纳入权利要求书中记载的保护范围内。

Claims (10)

1.一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，包括贻贝粘蛋白、亲水性高分子、疏水性高分子、稀释剂、增塑剂；按重量份数计，所述贻贝粘蛋白为4-20份，所述亲水性高分子为28-40份，所述疏水性高分子为23-45份，所述稀释剂为6-15份，所述增塑剂为4-12份。

2.如权利要求1所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，所述贻贝粘蛋白，来源于贻贝足丝，分子量100-145kDa。

3.如权利要求1所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，所述亲水性高分子，为泊洛沙姆、聚氧乙烯、明胶、黄原胶、海藻酸钠、壳聚糖及壳聚糖衍生物、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，所述疏水性高分子，为聚异丁烯、丁基橡胶、醋酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物、合成树脂、聚醋酸乙烯酯、聚合松香甘油酯、松香甘油酯。

5.如权利要求1所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，所述稀释剂，为纯化水、无水乙醇、液体石蜡、甘油、丙二醇中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，所述增塑剂，为巴西棕榈蜡、蜂蜡、磷脂、聚乙烯蜡均聚物、微晶石蜡、固体石蜡、凡士林中的一种或多种。

7.如权利要求1所述的一种持久粘附型牙周塞治剂，其特征在于，按重量份数计，所述贻贝粘蛋白为10份，所述亲水性高分子为30份，所述疏水性高分子为45份，所述稀释剂为10份，所述增塑剂为5份；

或者：所述贻贝粘蛋白为5份，所述亲水性高分子为37份，所述疏水性高分子为40份，所述稀释剂为13份，所述增塑剂为5份；

或者：所述贻贝粘蛋白为8份，所述亲水性高分子为34份，所述疏水性高分子为39份，所述稀释剂为8份，所述增塑剂为11份；

或者：所述贻贝粘蛋白为18份，所述亲水性高分子为38份，所述疏水性高分子为24份，所述稀释剂为13份，所述增塑剂为7份。

8.一种权利要求1-7任意之一所述持久粘附型牙周塞治剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将疏水性高分子、亲水性高分子、稀释剂、增塑剂置于实验室捏合机中，密闭后，捏合处理并得到均一膏体；

向得到均一膏体中加入贻贝粘蛋白，预通氮气或抽真空避免贻贝粘蛋白氧化，并在25℃、100-200rpm条件下，搅拌30min，灌装，得到成品。

9.如权利要求8所述的一种持久粘附型牙周塞治剂的制备方法，其特征在于，固体状物料使用粉碎机粉碎后，过40目筛。

10.一种权利要求1-7任意之一所述持久粘附型牙周塞治剂在制备用于保护口腔外科手术、牙周外科手术或颌面外科手术的术后创面的隔离产品中的应用。

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