CN111939142A - 一种用于口腔溃疡的膜片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于口腔溃疡的膜片,该膜片包含:成膜剂;生物黏附剂,所述生物黏附剂为含有邻二酚基团的改性生物大分子。由于本发明的口腔溃疡膜片包含具有邻二酚基团的生物黏附剂,在使用于口腔环境时具有良好的黏附性,可有效减少膜片被口腔内唾液等分泌物冲刷移位、膜片作用时间偏短等问题的发生,实现膜片长时间覆盖并保持在患处、促进溃疡愈合的效果。

Description

一种用于口腔溃疡的膜片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体而言,涉及一种用于口腔溃疡的膜片及其制备方法。
背景技术
口腔溃疡是一种常见的口腔疾病。在日常生活中,口腔内的咬伤、擦伤、烫伤、划伤等问题均会导致口腔溃疡的形成。口腔溃疡一旦形成,不仅会影响到患者的饮食起居,有时甚至会引发全身疾病。然而,口腔溃疡的引发机理到目前为止尚不明确,其治疗方式主要分为全身治疗和局部治疗两种。全身治疗主要是口服药物,局部治疗主要是在患处使用口腔溃疡散、口腔溃疡喷剂、口腔溃疡凝胶及贴片。
在采用局部治疗时,由于口腔特有的非洁净和流动性环境,口腔溃疡散和口腔溃疡喷剂作用于患处的时间较短,治疗效果欠佳。现有的口腔溃疡凝胶及贴片的治疗效果相对较佳,但其在口腔环境内黏附效果不好,存在易被口腔内唾液等分泌物冲刷失效、作用时间偏短的问题。
例如,中国专利文献CN110179771A公开了一种针对口腔溃疡的海洋草本生物膜片,该膜片由海洋草本生物成分5~60%、海洋草本抗菌剂1~20%、填充剂5~80%、保湿剂1~50%组成,虽然可实现在溃疡处的贴合,并释放出抗菌成分,安全可吞咽,但其与患处的贴合作用主要依赖于海藻酸钠等海洋草本生物成分自身所含亲水基团与口腔黏膜组织的氢键作用,在口腔分泌液的持续冲刷下难以长久保持。
另一份中国专利文献CN107519152A公开了一种口腔溃疡膜及其制备方法,其中成膜的主要成分为聚乙烯醇与海藻酸钠。其与患处的贴合作用主要依赖于海藻酸钠、聚乙烯醇的氢键作用,虽然可在一定程度上抵抗唾液和吞咽的清除作用,但仍然难以长久保持。
此外,中国专利文献CN107412200B公开了一种具有生物黏附性的缓释型口腔溃疡膜及其制备方法,其生物黏附性材料为壳聚糖、卡波姆、黄原胶等。此类口腔溃疡膜与患处的贴合作用主要依赖于氢键作用,在口腔内唾液等分泌物冲刷作用下难以保持。
因此,到目前为止,现有技术主要基于氢键机理来实现口腔溃疡凝胶及贴片在口腔环境内的黏附作用。在面对外力扰动及大量液体冲刷的情况下,黏附效果并不理想,很难保证口腔溃疡凝胶及贴片在患处长久保持。
发明内容
本发明提供一种用于口腔溃疡的膜片及其制备方法,以解决上述现有技术中存在的口腔溃疡凝胶及贴片在口腔环境内黏附效果不好,易被口腔内唾液等分泌物冲刷失效、作用时间偏短的问题。
一方面,本发明提供了一种用于口腔溃疡的膜片,所述膜片包含:成膜剂;生物黏附剂,所述生物黏附剂为含有邻二酚基团的改性生物大分子。
在本发明的一些实施方式中,所述生物黏附剂的重量百分含量为5wt%至60wt%,优选为10wt%至50wt%,更加优选为10wt%至30wt%。
在本发明的一些实施方式中,作为生物黏附剂的含有邻二酚基团的改性生物大分子选自下列物质中的一种或多种:多巴胺改性海藻酸盐、多巴胺改性硫酸软骨素、多巴胺改性透明质酸、咖啡酸改性壳聚糖。本发明的生物黏附剂包括但不限于上述物质,可以根据需要进行选择,其中,多巴胺改性海藻酸盐可以是多巴胺改性海藻酸钠或者多巴胺改性海藻酸钾。
在本发明的一些实施方式中,所述成膜剂选自下列物质中的一种或多种:聚乙烯醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、卡拉胶、瓜尔胶。所述成膜剂的含量足以形成膜状,以便适合贴敷于口腔粘膜,通常情况下,成膜剂的含量不低于10wt%。
在本发明的一些实施方式中,所述膜片还包含治疗有效量的药物、抗菌剂、矫味剂和/或柔顺剂。其中,柔顺剂的含量为15wt%至29wt%。
在本发明的一些实施方式中,所述抗菌剂为壳聚糖,所述矫味剂为薄荷香精,所述柔顺剂为甘油和/或丙二醇。
另一方面,本发明还提供了一种制备用于口腔溃疡的膜片的方法,包括如下步骤:
提供生物黏附剂,所述生物黏附剂为含有邻二酚基团的改性生物大分子;
提供成膜剂溶液;
提供预溶液,所述预溶液至少由所述生物黏附剂和所述成膜剂溶液混合而成;
提供模具将预溶液成型形成预制膜片,经烘干处理后得到膜片。
在本发明的一些实施方式中,所述预溶液还包括下列物质中的一种或多种:治疗有效量的药物、抗菌剂溶液、矫味剂溶液、柔顺剂。
在本发明的一些实施方式中,对预制膜片进行烘干处理,在烘干处理后得到的膜片中,水含量低于50wt%,生物黏附剂的重量百分含量为5wt%至60wt%,优选为10wt%至50wt%,更加优选为10wt%至30wt%。
在本发明的一些实施方式中,经烘干处理后得到的膜片呈凝胶状
本发明用于口腔溃疡的膜片相对于现有技术中的膜片具有如下优点:由于本发明的膜片采用含有邻二酚基团的改性生物大分子作为黏附剂,用于湿性环境(例如口腔环境)时,除了具备生物大分子自身所含亲水基团与口腔黏膜组织的氢键作用外,改性后引入的邻二酚基团可与口腔内膜表面的氨基发生西弗碱反应、迈克尔加成反应,大大增加了膜片在湿性环境内的黏附牢固度和黏附时间,能够很好的黏附在患处,大大减少膜片被口腔内唾液等分泌物冲刷移位、膜片作用时间偏短等问题的发生,实现膜片长时间覆盖并保持在患处、促进溃疡愈合的效果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,以下将结合具体实施例对本发明涉及的各个方面进行详细说明,但这些具体实施例仅用于举例说明本发明,并不对本发明的保护范围和实质内容构成任何限定。
实施例1:生物黏附剂多巴胺改性海藻酸钠的制备
本实施例的口腔溃疡膜片中采用多巴胺改性海藻酸钠作为生物黏附剂,多巴胺改性海藻酸钠可以从商售渠道直接购买,或者采用本领域已知的方法制备,本实施例的多巴胺改性海藻酸钠的制备方法如下:
将海藻酸钠溶解于去离子水中配制浓度为1wt%的海藻酸钠水溶液;将0.97g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、0.58g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)加入到100g海藻酸钠水溶液中,使得羧基、EDC、NHS的摩尔比为1:1:1,25℃下活化15min,得到混合溶液;向100g混合溶液中加入1.88g多巴胺盐酸盐,使得多巴胺盐酸盐、羧基的摩尔比为2:1,25℃下反应12h,得到反应产物;将反应产物装入截留分子量为8000-10000的透析袋中,每天换水三次,透析三天;将透析产物冻干,得到多巴胺改性海藻酸钠。
实施例2:口腔溃疡膜片的制备
本实施例的用于口腔溃疡的膜片的原料制备如下:
提供实施例1制备得到的生物黏附剂多巴胺改性海藻酸钠或者通过市售渠道购买获得;
提供成膜剂溶液,本实施例中所用的成膜剂为聚乙烯醇,将聚乙烯醇分散于去离子水中,聚乙烯醇含量为5wt%,95℃下回流3h完全溶解得到聚乙烯醇溶液;
提供抗菌剂溶液,本实施例中所用的抗菌剂为壳聚糖,将壳聚糖溶解于浓度为0.5wt%的乙酸溶液中,得到浓度为3wt%的壳聚糖溶液;
提供矫味剂溶液,本实施例中所用的矫味剂为薄荷香精,将薄荷香精溶解于去离子水中,得到浓度为1wt%的薄荷香精溶液;
提供柔顺剂,本实施例中所用的柔顺剂为丙二醇或甘油。
以下为本实施例的三种不同组分和含量的口腔溃疡膜片及其制备方法。
膜片A:
提供预溶液:将48g成膜剂聚乙烯醇溶液和48g抗菌剂壳聚糖溶液共混后加入1g生物黏附剂多巴胺改性海藻酸钠、2g柔顺剂丙二醇、1g矫味剂薄荷香精溶液搅拌至完全溶解、混合均匀,得到预溶液;
取定量预溶液置于预先放置涂有硅油的离型纸或离型膜的模具中,使模具中的预溶液的厚度为0.5cm,置于80℃烘箱中烘干100min,得到凝胶状的膜片A;其中,经烘干处理后的膜片中含水量为28.94wt%。膜片最终组成为:成膜剂聚乙烯醇24.9wt%,生物粘附剂多巴胺改性海藻酸钠10.37wt%,抗菌剂壳聚糖14.94wt%,柔顺剂丙二醇20.75wt%,矫味剂薄荷香精0.1wt%,水28.94wt%。
膜片B:
提供预溶液:将26.8g成膜剂聚乙烯醇溶液和50g纯化水共混后加入2g生物黏附剂多巴胺改性海藻酸钠,搅拌至完全溶解、混合均匀,得到预溶液;
取定量预溶液置于预先放置涂有硅油的离型纸或离型膜的模具中,使模具中的预溶液的厚度为0.5cm,置于80℃真空烘箱中烘干1440min,得到口腔溃疡膜片B;膜片B被彻底烘干,不含水分。膜片B的最终组成为:成膜剂聚乙烯醇40.12wt%,生物粘附剂多巴胺改性海藻酸钠59.88wt%。在用于口腔溃疡时,膜片B可直接贴附于患处吸收患处水分,也可以湿润后贴附。
在可选的实施方式中,还可以在预溶液中加入适量柔顺剂丙二醇或者丙三醇,以改善膜片的贴附性。
膜片C:
提供预溶液,将48g成膜剂聚乙烯醇溶液和48g抗菌剂壳聚糖溶液共混后加入1g生物黏附剂多巴胺改性海藻酸钠、5.15g柔顺剂甘油(丙三醇)、1g矫味剂薄荷香精溶液搅拌至完全溶解、混合均匀,得到预溶液;
取定量预溶液置于预先放置涂有硅油的离型纸或离型膜的模具中,使模具中的预溶液的厚度为0.5cm,置于50℃烘箱中烘干100min,得到凝胶状膜片C;其最终含水量为50.00wt%。膜片最终组成为:成膜剂聚乙烯醇12.00wt%,生物粘附剂多巴胺改性海藻酸钠5.00wt%,抗菌剂壳聚糖7.20wt%,柔顺剂甘油25.75wt%,矫味剂薄荷香精0.05wt%,水50.00wt%。
本实施例制备的膜片A、B、C中包含生物黏附剂多巴胺改性海藻酸钠,该生物黏附剂为含有邻二酚基团的改性生物大分子。在使用于口腔环境时,除了具备生物大分子自身所含亲水基团与口腔黏膜组织的氢键作用外,改性后引入的邻二酚基团可与口腔内膜表面的氨基发生西弗碱反应、迈克尔加成反应,大大增加了膜片在湿性环境内的黏附牢固度和黏附时间,可更持久长效的覆盖患处从而促进患处的愈合。
本实施例制备的膜片A、B、C中包含成膜剂聚乙烯醇,有利于成型为适于贴敷于口腔粘膜的膜片状,此外,成膜剂与口腔粘膜之间可形成氢键,进一步增加膜片的贴附力。
本实施例制备的膜片A、C包含抗菌剂壳聚糖,由于含有天然抑菌成分(壳聚糖),在一定程度上可以抑制细菌的滋生,营造更好的愈合环境。
本实施例制备的膜片还可以是一种有效的缓释介质,在膜片制备过程中加入治疗有效量的药物作为治疗活性剂和其他药用辅剂,可使膜片兼具一定的治疗效果,在使用于口腔患处时可以促进患处的愈合。
本实施例制备的膜片A和C分别包含柔顺剂丙二醇和丙三醇,对预溶液进行烘干处理使得膜片中的水的重量百分含量低于50wt%,在烘干后得到的膜片中含有柔顺剂时,膜片具有更好的柔顺性,在使用时方便贴敷。
本实施例制备的膜片A、C包含矫味剂薄荷香精,由于含有矫味剂,在使用时不会带来味觉上的不适,提高患者的使用舒适度。
此外,本实施例制备的膜片的所有成分均安全无毒,吞咽后对人体无危害。
实施例3:用于口腔溃疡的膜片的黏附性测试
实验组:实施例2制备的用于口腔溃疡的膜片A、B、C
对照组:仅将实施例2中的口腔溃疡膜片A、B、C制备过程中使用的生物黏附剂(即多巴胺改性海藻酸钠)替换为海藻酸钠后,其他组分和含量和试验条件均不改变,由此制备得到膜片A1、B1、C1
取新鲜猪大肠粘膜清洗后贴附于载玻片上模拟口腔粘膜,将膜片修剪为1cm*1cm大小,贴敷于大肠粘膜上使用500g砝码按压60s后浸没于0.1M pH 7.4磷酸盐缓冲液中,置于37℃恒温摇床中以30rpm回旋震荡模拟膜片贴敷于口腔内膜中的湿润情况,观察膜片脱离时间。
采用上述方法,测定了用于口腔溃疡的膜片A、B、C和膜片A1、B1、C1的脱附时间如下表所示:
表1口腔溃疡膜片模拟脱附实验
样品 A A<sub>1</sub> B B<sub>1</sub> C C<sub>1</sub>
脱附时间(min) 193.3±19.7 24.7±8.2 766.3±79.4 49.7±11.9 107.3±14.7 13.3±4.5
从黏附性测试结果可以看出,本发明含有具备邻二酚基团的生物黏附剂的膜片A、B、C的黏附性明显高于对照组的膜片A1、B1、C1,由此可知本发明的用于口腔溃疡的膜片在湿润环境下具有很强的黏附性,保留时间更长,可有效避免膜片被口腔内唾液等分泌物冲刷移位的发生,进而更有利于患处的愈合。
在实际应用中,可根据患者舒适度和更换频度的具体需求,对本发明中的生物黏附剂、成膜剂的含量进行适当调整,得到符合具体需求的膜片。
以上结合具体实施方式对本发明进行了说明,这些具体实施方式仅仅是示例性的,不能以此限定本发明的保护范围,本领域技术人员在不脱离本发明实质的前提下可以进行各种修改、变化或替换。因此,根据本发明所作的各种等同变化,仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (12)

1.一种用于口腔溃疡的膜片,其特征在于,所述膜片包含:
成膜剂;
生物黏附剂,所述生物黏附剂为含有邻二酚基团的改性生物大分子。
2.如权利要求1所述的膜片,其中,所述生物黏附剂的重量百分含量为5wt%至60wt%。
3.如权利要求1或2所述的膜片,其中,所述生物黏附剂选自下列物质中的一种或多种:多巴胺改性海藻酸盐、多巴胺改性硫酸软骨素、多巴胺改性透明质酸、咖啡酸改性壳聚糖。
4.如权利要求1或2所述的膜片,其中,所述成膜剂选自下列物质中的一种或多种:聚乙烯醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、卡拉胶、瓜尔胶。
5.如权利要求2所述的膜片,其中,所述生物黏附剂为多巴胺改性海藻酸钠或者多巴胺改性海藻酸钾,所述成膜剂为聚乙烯醇,其中,所述生物黏附剂的含量为10wt%至50wt%
6.如权利要求5所述的膜片,其中,所述生物黏附剂的含量为10wt%至30wt%
7.如权利要求1所述的膜片,其中,所述膜片还包含治疗有效量的药物、抗菌剂、矫味剂和/或柔顺剂。
8.如权利要求7所述的膜片,其中,所述抗菌剂为壳聚糖,所述矫味剂为薄荷香精,所述柔顺剂为甘油和/或丙二醇。
9.一种制备用于口腔溃疡的膜片的方法,包括如下步骤:
提供生物黏附剂,所述生物黏附剂为含有邻二酚基团的改性生物大分子;
提供成膜剂溶液;
提供预溶液,所述预溶液至少由所述生物黏附剂和所述成膜剂溶液混合而成;
提供模具将预溶液成型形成预制膜片,烘干处理后得到膜片。
10.如权利要求9所述的方法,其中,经烘干处理后得到的膜片中,所述生物黏附剂的含量为5wt%至60wt%。
11.如权利要求9或10所述的方法,所述预溶液还包括下列物质中的一种或多种:治疗有效量的药物、抗菌剂溶液、矫味剂溶液、柔顺剂。
12.如权利要求11所述的方法,烘干处理后得到的膜片中的水含量低于50wt%。
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