CN116549675A - 一种免刺激型医用超声耦合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种免刺激型医用超声耦合剂及其制备方法，属于技术领域。本发明的免刺激型医用超声耦合剂为温度敏感型凝胶，以重量份计，包括以下原料：明胶100‑150份、温敏性水凝胶60‑75份、胶原蛋白12‑18份、水溶性基质12‑30份、增凝剂1‑5份以及抗菌剂1‑5份。使用本发明的免刺激型医用超声耦合剂，当温度预热至近似体温时，其状态从水凝胶转变成为溶胶状态，超声医师即可将其通过超声探头与患儿皮肤直接接触，由于耦合剂温度适宜，避免了患儿哭闹、恐惧等情况的发生，解决了当前临床实际常出现的患儿因耦合剂温度低而惧怕超声检查的状况。
Description
技术领域
本发明属于医用超声耦合剂制备技术领域，具体涉及到一种免刺激型医用超声耦合剂及其制备方法。
背景技术
随着科技的发展，超声检查已成为医生判断病状的常用手段。医用超声耦合剂是人体做超声检查时均需用到的凝胶状制剂，其目的在于消除超声探头和皮肤之间的空气，加强超声探头和皮肤之间的耦合，减少衰减，降低噪声对检测结果的干扰，以获得可靠的检测结果，为医生的正确诊断提供依据。
温敏性是指水凝胶的溶胀率会随着温度的变化而变化，且在某一个窄的温度范围内发生发生突然变化，这一温度即为敏感温度，也称相变温度。温敏型水凝胶的这种特殊性质在化工、医学、材料等领域都重要的应用。
当前市场上应用的医用超声耦合剂大多为卡波姆凝胶型，其pH值为中性，对人体无毒无害，不易干燥，不易酸败，粘稠性适宜无油腻性，探头易于滑动，可湿润皮肤，消除皮肤表面空气，润滑性能好，易于展开，对皮肤无刺激、无过敏反应。因此能够满足：(1)与人体组织声阻抗近似相等，以减少反射损失，衰减系数小，以减少超声波的衰减损失；(2)在皮肤与探头间有更好的填充，以彻底排空空气；(3)能在适当时间内保持粘性，以便探头滑动顺畅方便扫查；(4)不刺激皮肤。但在实际临床应用场景中，超声检查所使用的超声耦合剂一般储存在室温环境中，耦合剂接触患儿皮肤表面时，特别是在秋冬季节，由于耦合剂温度低于患儿皮肤，患儿常出现激惹、恐惧、哭闹不止、拒绝配合检查等，导致B超检查的失败，从而影响医生对患儿疾病的诊断，造成检查时间的延长、浪费，造成后面排队患者的长时间等待。
目前市面上缺少一种温敏型耦合剂，可以使耦合剂的状态可以随温度的变化而发生改变。
发明内容
本发明提供了一种免刺激型医用超声耦合剂及其制备方法，耦合剂的状态可以随温度发生改变，从而在耦合剂温度达到近似体温时才能够流动，顺利挤至超声探头或患者体表皮肤上，消除耦合剂与患儿皮肤表面温度差，从而减少患儿的害怕和对检查的抗拒，使得超声检查能够更顺利进行。
第一方面，本发明提供了一种免刺激型医用超声耦合剂，所述免刺激型医用超声耦合剂为温度敏感型凝胶，在20℃以下，所述免刺激型医用超声耦合剂为凝胶态，在30℃以上，所述免刺激型医用超声耦合剂为液态，在20-30℃时为混合态。
所述免刺激型医用超声耦合剂，以重量份计，包括以下原料：明胶100-150份、温敏性水凝胶60-75份、胶原蛋白12-18份、水溶性基质12-30份、增凝剂1-5份以及抗菌剂1-5份。
优选的，以重量份计，包括以下原料：明胶120-150份、温敏性水凝胶70-75份、胶原蛋白15-18份、水溶性基质24-30份、增凝剂3-5份以及抗菌剂3-5份。
优选的，以重量份计，包括以下原料：明胶150份、温敏性水凝胶75份、胶原蛋白18份、水溶性基质30份、增凝剂5份以及抗菌剂5份。
本发明中，温度低于20度时，免刺激型医用超声耦合剂为凝胶状态，不能从罐子里挤出。加热到30度左右可以变成流体、液态的，可以顺利从罐子里挤出使用。
进一步地，所述温敏性水凝胶通过以下方法制备得到：
将N-异丙基丙烯酰胺进行酰胺化反应聚合制备成聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸；
将所述聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸接枝于壳聚糖上。
进一步地，所述水溶性基质包括聚乙烯醇、聚乙二醇和泊洛沙姆中的至少一种。
进一步地，所述胶原蛋白为分子量在100-1000道尔顿的胶原寡肽。
进一步地，所述增凝剂为卡波姆和/或吐温-80，所述抗菌剂包括质量比5-10:0.5-0.75的芦荟提取液和左氧氟沙星。
第二方面，本发明提供了一种第一方面任一所述的免刺激型医用超声耦合剂的制备方法，包括以下步骤：
将明胶溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后水浴加热；
于水浴加热后的明胶溶液中加入10-15％水溶性基质混匀，冷却至室温后得混合物A；
于混合物A中边搅拌边缓慢加入温敏性水凝胶，混合均匀后得混合物B；
将混合物B与胶原蛋白、剩余水溶性基质、增凝剂以及抗菌剂超声混合，制得所述免刺激型医用超声耦合剂。
优选的，氢氧化钠溶液的浓度为0.1M，水浴加热的温度为45-55℃。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比至少具有如下优点：
1、本发明公开的免刺激型医用超声耦合剂，其包括三种凝胶成分，明胶、温敏性水凝胶和胶原蛋白，三种凝胶成分混合后相互配合，合成一个超大的凝胶网络结构，调节凝胶网络的空间以及温度响应性能，使其可以在转化温度范围内控制形态，以适应不同的应用环境。同时赋予水凝胶温度响应的功能，进而赋予了免刺激型医用超声耦合剂温敏的特性，避免温度过低的耦合剂与身体直接接触，减少患儿的不适，增加超声检查过程的的医从性，进而可以缩短检查耗费时间，增加效率，进而节省医疗资源。
2、本发明公开的免刺激型医用超声耦合剂的制备方法，将明胶、温敏性水凝胶与水溶性基质进行包裹缠绕，提高水凝胶的生物相容性和分散性，并且本发明中的原料均温和无刺激，但是又具有一定的灭菌功能，可以保证作为医用超声耦合剂使用的安全性能。
3、本发明公开的免刺激型医用超声耦合剂的制备方法，明胶与温敏性水凝胶可以发生化学交联和物理交联，形成三维立体网状结构，可以随温度的变化改变结构的形态，进而表现出温敏性能。其中温敏性水凝胶与明胶互相影响对方的凝胶温度，一方面提高了明胶的凝胶温度，一方面降低了温敏性水凝胶的温度，使混合水凝胶的温度响应性能增强。
4、本发明公开的免刺激型医用超声耦合剂具有以下优点：可使超声探头和皮肤良好浸润，以彻底排出空气；能保持较长时间湿润不干化，并在较长时间内保持粘性和粘附性，以便探头沿皮肤顺畅滑移；不刺激皮肤，且较长时间接触也不引起致敏反应；外观悦目，呈水溶性，很容易洗掉；临床环境下涂抹皮肤上之后粘附力不降低，同时具备声透射和电绝缘能力。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另有特别说明，本申请中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
第一方面，本申请提供了一种免刺激型医用超声耦合剂，所述免刺激型医用超声耦合剂为温度敏感型凝胶，在20℃以下，所述免刺激型医用超声耦合剂为凝胶态，在30℃以上，所述免刺激型医用超声耦合剂为液态；
所述免刺激型医用超声耦合剂，以重量份计，包括以下原料：明胶100-150份、温敏性水凝胶60-75份、胶原蛋白12-18份、水溶性基质12-30份、增凝剂1-5份以及抗菌剂1-5份。
优选的，以重量份计，包括以下原料：明胶120-150份、温敏性水凝胶70-75份、胶原蛋白15-18份、水溶性基质24-30份、增凝剂3-5份以及抗菌剂3-5份。
优选的，包括以下重量份原料：明胶150份、温敏性水凝胶75份、胶原蛋白18份、水溶性基质30份、增凝剂5份以及抗菌剂5份。
在本发明的一些实施例中，所述温敏性水凝胶通过以下方法制备得到：
将N-异丙基丙烯酰胺PNIPAM进行酰胺化反应聚合制备成聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸；
将所述聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸接枝于壳聚糖上。
本发明中的温敏性水凝胶通过接枝聚合首先合成了聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸，再通过氨基与羧基的反应将聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸上的羧基与壳聚糖上的氨基进行反应，在保持聚(N-异丙基丙烯酰胺)本身的温敏性的基础上，提高水凝胶中结构的孔隙率以及保湿吸水的效果。本发明中的壳聚糖是一种生物相容性材料，对一些细菌有抑制作用。本发明通过壳聚糖与N-异丙基丙烯酰胺接枝聚合进行反应，可以调节水凝胶的溶解温度，提高水凝胶的吸水性能，在后期进一步调节混合水凝胶的凝胶温度和可溶性能。
在本发明一些实施例中，所述水溶性基质包括聚乙烯醇、聚乙二醇和泊洛沙姆中的至少一种。
优选的，水溶性基质为聚乙烯醇与泊洛沙姆按照任意比例混合的混合物。
本发明中，水溶性基质可以提高几种成分的溶解性能，在制备耦合剂时可以提高耦合剂的可溶性能以及生物相容性。
在本发明一些实施例中，所述胶原蛋白为分子量在100-1000道尔顿的胶原寡肽。
本发明，胶原蛋白能够有效的起到护理伤口的目的和作用，针对伤患部位使用时无需擦拭，有效地为皮肤伤患病人的超声检查提供便利；小分子量的胶原蛋白还具有低敏性、生物相容性好的优点，在有创面性的腔道、粘膜及不完整的皮肤的超声诊疗，能够起到润肤、止血和促进创面愈合的功效。
在本发明一些实施例中，所述增凝剂为卡波姆和/或吐温-80，所述抗菌剂包括质量比5-10:0.5-0.75的芦荟提取液和左氧氟沙星。
芦荟提取液可以选择市售产品，例如陕西信康市售的芦荟提取液，也可以选择常规手段提取得到的医用或药用芦荟提取液，例如经过粉碎、提取、浓缩、分解、萃取、纯化、结晶等步骤提取得到。本发明中，芦荟提取液含有多种多糖、蒽醌类化合物、蛋白质、维生素和矿物质等，可以使皮肤收敛、柔软化，还具有保湿的功能，可以保持皮肤湿润、娇嫩。其中的蒽醌类化合物还具有杀菌、消炎、促进伤口愈合的作用。因此在本发明中，芦荟提取液即可以作为杀菌剂使用，其还可以起到一定的增稠、稳定和促进胶凝的效果。
左氧氟沙星可以有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等，为超声耦合剂提供灭菌功能。
第二方面，基于一个总的发明构思，本申请提供了一种免刺激型医用超声耦合剂的制备方法，包括以下步骤：
将明胶溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后水浴加热；
于水浴加热后的明胶溶液中加入10-15％水溶性基质混匀，冷却至室温后得混合物A；
于混合物A中边搅拌边缓慢加入温敏性水凝胶，混合均匀后得混合物B；
将混合物B与胶原蛋白、剩余水溶性基质、增凝剂以及抗菌剂超声混合，制得所述免刺激型医用超声耦合剂。
优选的，氢氧化钠溶液的浓度为0.1M，水浴加热的温度为45-55℃。
在温度较低时，免刺激型医用超声耦合剂为凝胶状，当温度升高，三维立体网状结构逐渐打开，变成二维平面结构，对外显示出液体状态。
以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供了一种温敏性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将20g NIPAM(N-异丙基丙烯酰胺)，0.0726g的AIBN(偶氮二异丁腈)与1.228mLMAA(甲基丙烯酸)溶解在100mL苯中，60℃下在氮气氛围中以300rpm搅拌反应24h。
室温下通风橱中蒸发苯，将得到的沉淀溶解在100mL丙酮中，再通过加入约300mL乙醚形成沉淀。将沉淀物重新溶解于150mL去离子水中，然后在4℃下通过使用截留分子量为3500的透析袋进行透析一周，以除去残留的单体和试剂。
将5g PNIPAM-COOH、0.4582g EDC(1,2-二氯乙烷)、1.5083g NHS(N-羟基丁二酰亚胺)溶于50mL0.1mol/L的MES(2-吗啉乙磺酸)缓冲液(pH5.0)中室温下活化1h。
添加0.25g壳聚糖(脱乙酰度98％，分子量1.5×105)，在25℃下搅拌以180rpm速度搅拌12h，进行酰胺化反应。
反应结束后，加入12.5mL 3mol/L的NaCl溶液，在50℃加热30min形成沉淀，用离心机在4000rpm下离心20min，弃去上清液，然后将沉淀重新溶解在MES缓冲液中。
再进行沉淀、离心、溶解，重复此过程三遍。
将所得聚合物用截留分子量为50000的透析袋在4℃的水中透析3d，以除去未反应的PNIPAM-COOH，制得温敏性水凝胶。
将实施例1的温敏性水凝胶用于下列实施例中。
实施例2
本实施例提供了一种免刺激型医用超声耦合剂，其包括以下重量份原料：明胶150份、温敏性水凝胶75份、1000道尔顿的胶原寡肽(胶原蛋白)18份、聚乙烯醇30份、增凝剂5份以及抗菌剂5份，抗菌剂包括质量比为10:0.75的芦荟提取液和左氧氟沙星。
本实施例中免刺激型医用超声耦合剂通过以下方法制备得到：
将明胶溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后水浴加热；
于水浴加热后的明胶溶液中加入12％(总水溶性基质体积的12％)水溶性基质混匀，冷却至室温后得混合物A；
于混合物A中边搅拌边缓慢加入温敏性水凝胶，混合均匀后得混合物B；
将混合物B与胶原蛋白、剩余水溶性基质、增凝剂以及抗菌剂超声混合，制得所述免刺激型医用超声耦合剂。
优选的，氢氧化钠溶液的浓度为0.1M，水浴加热的温度为45℃。
实施例3
本实施例提供了一种免刺激型医用超声耦合剂，其包括以下重量份原料：明胶100份、温敏性水凝胶60份、500道尔顿的胶原寡肽12份、泊洛沙姆30份、卡波姆1份以及抗菌剂1份，抗菌剂包括质量比为5:0.75的芦荟提取液和左氧氟沙星。
本实施例中免刺激型医用超声耦合剂通过以下方法制备得到：
将明胶溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后水浴加热；
于水浴加热后的明胶溶液中加入10％(总水溶性基质体积的10％)水溶性基质混匀，冷却至室温后得混合物A；
于混合物A中边搅拌边缓慢加入温敏性水凝胶，混合均匀后得混合物B；
将混合物B与胶原蛋白、剩余水溶性基质、增凝剂以及抗菌剂超声混合，制得所述免刺激型医用超声耦合剂。
优选的，氢氧化钠溶液的浓度为0.1M，水浴加热的温度为50℃。
实施例4
本实施例提供了一种免刺激型医用超声耦合剂，其包括以下重量份原料：明胶150份、温敏性水凝胶70份、100道尔顿的胶原寡肽15份、聚乙二醇24份、吐温-80 3份以及抗菌剂3份，抗菌剂包括质量比为10:0.5的芦荟提取液和左氧氟沙星。
本实施例中免刺激型医用超声耦合剂通过以下方法制备得到：
将明胶溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后水浴加热；
于水浴加热后的明胶溶液中加入15％(总水溶性基质体积的15％)水溶性基质混匀，冷却至室温后得混合物A；
于混合物A中边搅拌边缓慢加入温敏性水凝胶，混合均匀后得混合物B；
将混合物B与胶原蛋白、剩余水溶性基质、增凝剂以及抗菌剂超声混合，制得所述免刺激型医用超声耦合剂。
其中氢氧化钠溶液的浓度为0.1M，水浴加热的温度为55℃。
按照《WG-C型医用超声耦合剂性能及其测试》对实施例2-4的免刺激型医用超声耦合剂进行声阻抗测试，同时使用NDJ-97型旋转式粘度计进行粘度测试，同时根据《中华人民共和国医药标准YY0299-2008》对杀菌效果进行测试，测试结果如表1所示。
表1医用超声耦合剂的声阻抗和黏度
| 类别 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 声阻抗(105g/cm2.s) | 3.69 | 3.21 | 3.34 |
| 粘度(cps) | 4109000 | 400300 | 411800 |
| 应无菌 | 无菌 | 无菌 | 无菌 |
| 刺激性 | 无刺激 | 无刺激 | 无刺激 |
| 致敏 | 无反应 | 无反应 | 无反应 |
| 细胞毒性(应为0级) | 0级 | 0级 | 0级 |
可以看出，本发明制备的医用超声耦合剂，声阻抗高，黏度适中，可以提高超声检测的效果。并且对皮肤黏膜无刺激、无致敏、细胞毒性为0级，完全可以放心用于婴儿和幼童的超声环境。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.一种免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，所述免刺激型医用超声耦合剂为温度敏感型凝胶；
所述免刺激型医用超声耦合剂，以重量份计，包括以下原料：明胶100-150份、温敏性水凝胶60-75份、胶原蛋白12-18份、水溶性基质12-30份、增凝剂1-5份以及抗菌剂1-5份。
2.根据权利要求1所述的免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，以重量份计，包括以下原料：明胶120-150份、温敏性水凝胶70-75份、胶原蛋白15-18份、水溶性基质24-30份、增凝剂3-5份以及抗菌剂3-5份。
3.根据权利要求1或2所述的免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，以重量份计，包括以下原料：明胶150份、温敏性水凝胶75份、胶原蛋白18份、水溶性基质30份、增凝剂5份以及抗菌剂5份。
4.根据权利要求1所述的免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，所述温敏性水凝胶通过以下方法制备得到：
将N-异丙基丙烯酰胺进行酰胺化反应聚合制备成聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸；
将所述聚(N-异丙基丙烯酰胺)-羧酸接枝于壳聚糖上。
5.根据权利要求1所述的免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，所述水溶性基质包括聚乙烯醇、聚乙二醇和泊洛沙姆中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，所述胶原蛋白为分子量在100-1000道尔顿的胶原寡肽。
7.根据权利要求1所述的免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，所述增凝剂为卡波姆和/或吐温-80。
8.根据权利要求1所述的免刺激型医用超声耦合剂，其特征在于，所述抗菌剂包括质量比为5-10:0.5-0.75的芦荟提取液和左氧氟沙星。
9.一种根据权利要求1～8任一项所述的免刺激型医用超声耦合剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将明胶溶解于氢氧化钠溶液中，混合均匀后水浴加热；
于水浴加热后的明胶溶液中加入10-15％水溶性基质混匀，冷却至室温，得混合物A；
于混合物A中边搅拌边缓慢加入温敏性水凝胶，混合均匀后，得混合物B；
将混合物B与胶原蛋白、剩余水溶性基质、增凝剂以及抗菌剂超声混合，制得所述免刺激型医用超声耦合剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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