DE69914928T2

DE69914928T2 - Polymerkomplexe von glukuronoglukanen

Info

Publication number: DE69914928T2
Application number: DE69914928T
Authority: DE
Inventors: Ivan Santar; Frantisek Kiss; Jiri Briestensky
Original assignee: ALPENSTOCK HOLDINGS Ltd SALLYNOGGIN; Alpenstock Holdings Ltd
Current assignee: ALPENSTOCK HOLDINGS Ltd SALLYNOGGIN; Alpenstock Holdings Ltd
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-21
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2019-07-22
Also published as: ES2216543T3; GB0030730D0; AU5062499A; IE990617A1; GB2374075A; GB2374075B; CN1309666B; DE69914928D1; EP1115747B1; AU5062299A; WO2000004891A2; US20010003742A1; AU5062399A; JP2002521347A; CA2338141C; AU5061799A; IE990615A1; HK1038757A1; IE990618A1; WO2000004925A1

Description

Oxidierte Cellulose und ihre Derivate sind bereits im großen Umfang in der Medizin und in der Pharmazie seit der ersten Herstellung von Chait und Kenyon [Shorygin P P., Chait E. C.: Zh. obshch. chim. 7, 188/1937); Yackel E. C., Kenyon W. O.; J. Am. Chem. Soc. 64, 121 (1942)] verwendet worden.
Andere Typen von Hämostatika und Antifibrinolytika sind eingeführt worden, allerdings wird oxidierte Cellulose, insbesondere in hoch-reiner Form einer Polyanhydroglucuronsäure oder ihrer Copolymere (PAGA) und ebenso deren Salze bei verschiedenen medizinischen Anwendungen als vollständig resorbierbares halbsynthetisches Polymer mit minimalen nachteiligen Effekten im Organismus verwendet worden. Dieses trifft sowohl für die Basissubstanz, die nach der FP 709684; US 4,100,341 hergestellt ist, als auch für deren Salze, die nach jüngeren Patenten, wie CS AO 242920; EP 0659440 A1 und WO-A-98/33822 hergestellt sind, zu.
Es ist bekannt, dass nach der Verwendung von oxidierter Cellulose, um ein Oberflächenbluten zu stoppen, ein steifer Schorf geformt wird, insbesondere auf beweglichen Teilen des Körpers, wie Knie, Finger oder Fußgelenk. Dieses kann von Nachteil sein, weil er dann reißt und zu einem erneuten Bluten führt. Unter Verwendung eines Hämostats nach der WO-A-98/33822 kann dieser Nachteil zum Teil überwunden werden, indem die technologischen Bedingungen für die Herstellung (wie die Erhöhung der Menge an Vernetzungen) verändert werden, was zu einer verstärkten Ansammlung der Körperflüssigkeiten in der Substanz führt, wobei dann die Flexibilität der Wundbedeckung optimiert ist.
Innerhalb der letzten zwei Dekaden wurde während Untersuchungen von verschiedenen Typen von Polysacchariden festgestellt, dass während ihres biologischen Abbauprozesses im lebenden Organismus verschiedene Funktionen von verschiedenen Zelltypen beeinflusst werden [Berger J., Nemec J., Sedlmayer P., Vortel V.: Report on Toxicological Investigation of a New Drug Preparation „Mikrocel", Internal report, Research Institute for Pharmacy and Biochemistry, Praha, branch Pardubice-Rosice and Labern, 1984; Burchard W.: Polysaccharide, Eigenschaften und Nutzung, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo S. 144 (1985); US 5,166,137 ]. In Abhängigkeit des Typs der Bindung in der Hauptglycosidkette, des Werts des Polymerisationsgrads, der Gegenwart verschiedener funktioneller Gruppen und des Ionisationsgrads davon, des Typs von Struktureinheiten und des Salztyps oder Komplexsalzes davon, beeinflussen diese Polysaccharide das Immunsystem des Organismus. Es scheint beispielsweise so zu sein, dass Glucane, die über eine 1,3-β-Bindung gebunden sind, immunmodulative Eigenschaften aufweisen, während 1,4-β-gebundene Glucane das Tumorwachstum unterdrücken. Es gibt allerdings Ausnahmen zu diesen Regeln. Ein wichtiger Faktor, der diesen Eigenschaften zugrunde liegt, ist die Gegenwart von Glucuronsäure in der Kette.
Es ist bekannt, dass eine große Anzahl von Bindungen zwischen einzelnen Substanzen, die in lebenden Organismen auftreten, eine nicht kovalente Natur aufweisen, wie die Wasserstoffbindungen, van-der-Waals-Kräfte oder Bindungen ionischen Charakters, insbesondere mit Biopolymeren. Diese Bindungen erzeugen sog. intermolekulare polymere Komplexe (IMC), wie beispielsweise Heparin-Peptide. Im Allgemeinen repräsentieren diese Komplexe eine neue Klasse von makromolekularen Substanzen, die durch Assoziation einzelner Polymerketten in Makromolekülen durch sekundäre Bindungswechselwirkungen gebildet sind. Gemäß der Natur der Wechselwirkungen können diese Komplexe in Polyelektrolytkomplexe, wasserstoffgebundene Komplexe, Stereokomplexe und Ladungsübertragungskomplexe unterteilt werden. Diese Typen von Komplexen weisen eine Anzahl von gemeinsamen Eigenschaften auf, sowie eine organisierte supermolekulare Struktur und die Fähigkeit, andere supermolekulare Einheiten zu bilden. Das charakteristische Merkmal ist ihre Fähigkeit, eine Strukturerneuerung zu durchlaufen, was von den Bedingungen abhängt, die in ihrer Umgebung herrschen. Des weiteren sind sie in der Lage, Interpolymersubstitutionsreaktion zu durchlaufen, was insbesondere auf diese letztgenannte Fähigkeit zurückzuführen ist, dass die IMCs in ihrem Verhalten nahe einem Nachahmen biochemischer Prozesse, die in lebenden Organismen vorkommen, entsprechen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Polyanhydroglucuronsäuren und deren Salze. Der Ausdruck Polyanhydroglucuronsäure und Salze davon, wie er vorliegend verwendet wird, umfasst ebenfalls die Copolymere davon, insbesondere mit Anhydroglukose, Das wird nachfolgend mit PAGA bezeichnet.
Die weiterhin anhängige Patentanmeldung WO-A-98/33822 beschreibt besondere Polyanhydroglucuronsäuren und Salze davon und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Insbesondere umfasst daher der Ausdruck Polyanhydroglucuronsäuren und Salze davon die Säuren und Salze, auf die in dieser anhängigen Anmeldung Bezug genommen wird.
Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäß wird ein biokompatibeler intermolekularer Polymerkomplex aus
einer anionischen Komponente, umfassend Polyanhydroglucuronsäure [PAGA], hergestellt durch teilweise oder vollständige Hydrolyse und Neutralisation in einer oxidativen Umgebung eines Polyanhydroglucuronsäure enthaltenden Materials und
einem Nichtprotein als kationischen Komponente, umfassend ein lineares oder verzweigtes natürliches, halbsynthetisches oder synthetisches Oligomer oder Polymer oder ein biokompatibler intermolekularer Polymerkomplex aus:
einer anionischen Komponente, umfassend eine lineare oder verzweigte Polysaccharidkette, worin mindestens 5% der Basisstruktureinheiten Glucuronsäure sind; und
einer kationischen Komponente, ausgewählt aus Derivaten von Acrylamid und Copolymeren davon;
einem kationisierten natürlichen Polysaccharid;
einer synthetischen Polyaminsäure;
einem synthetischen anti-fibrinolytischen Mittel;
einem natürlichen oder halbsynthetischen Peptid und
einem Aminoglucan oder Derivaten davon,
zur Verfügung gestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die kationische Komponente Stickstoff, das entweder eine positive Ladung trägt oder worin die positive Ladung durch Kontakt mit der anionischen Polysaccharidkomponente eingeführt worden ist.
In einem Fall ist die kationische Komponente aus Derivaten von Acrylamid, Methacrylamid oder Copolymeren davon gewählt.
Bevorzugt ist die kationische Komponente aus Polyacrylamid, einem Copolymer aus Hydroxyethylmethacrylat und Hydroxypropylmethacrylamid, Copolymeren von Acrylamid, Butylacrylat, Maleinanhydrid und/oder Methylmethacrylat gewählt.
In einem anderen Fall ist die kationische Komponente ein kationisiertes natürliches Polysaccharid. Bevorzugt ist das Polysaccharid eine Stärke, Cellulose oder Gummi. Der Gummi kann Guargummi-Hydroxypropyltriammoniumchlorid sein.
In einem anderen Fall ist die kationische Komponente eine synthetische oder halbsynthetische Aminosäure. Bevorzugt ist die kationische Komponente Polylysin, Polyarginin oder α,β-Poly-[N-(2-hydroxyethyl)-DL-aspartamide].
In einer weiteren Ausführungsform ist die kationische Komponente ein synthetisches anti-fibrinolytisches Mittel. Das anti-fibrinolytische Mittel kann ein Hexadimethrindibromid (Polybren) sein.
In einer weiteren Ausführungsform ist die kationische Komponente ein natürliches oder halbsynthetisches Peptid. Bevorzugt ist das Peptid ein Protamin, Gelatine, Fibrinopeptid oder ein Derivat davon.
In einem weiteren Fall ist die kationische Komponente ein Aminoglucan oder Derivate davon. Bevorzugt ist das Aminoglucan fraktioniertes Chitin oder sein deacetyliertes Derivat Chitosan. Das Aminoglucan kann bakteriellen Ursprungs sein oder es ist aus den Schalen von Gliederfüßlern, wie Krabben, isoliert.
In diesem Fall enthalten die Polyanhydroglucuronsäure und die Salze davon in ihrer Polymerkette von 8 bis 30 Gew.-% Carboxylgruppen, wobei mindestens 80 Gew.-% dieser Gruppen vom Urontyp, höchstens 5 Gew.-% Carbonylgruppen und höchstens 0,5 Gew.-% gebundener Stickstoff sind. Bevorzugt enthalten die Polyanhydroglucorinsäure und die Salze davon in ihrer Polymerkette höchstens 0,2 Gew.-% gebundenen Stickstoff.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Molekülmasse der Polymerkette der anionischen Komponente 1 × 10³ bis 3 × 10⁵ Daltons, Idealerweise liegt die Molekülmasse der Polymerkette der anionischen Komponente in einem Bereich von 5 × 10³ bis 1,5 × 10⁵ Dalton.
Insbesondere bevorzugt liegt der Gehalt an Carboxylgruppen in einem Bereich von 12 bis 26 Gew.-%, wobei mindestens 95 Gew.-% dieser Gruppen vom Urontyp sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die anionische Komponente höchstens 1 Gew.-% Carbonylgruppen.
Die Carbonylgruppen sind bevorzugt intra- und intermolekulare 2,6- und 3,6-Hemiacetale, 2,4-Hemiacetale und C2-C3-Aldehyde.
Die kationische Komponente kann hydrolysierte Gelatine sein.
Alternativ ist die kationische Komponente Chitosan.
Die Erfindung stellt ebenfalls eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung zur Verfügung, die mindestens einen biokompatiblen Komplex der Erfindung enthält.
Bevorzugt enthält die Zusammensetzung mindestens eine biokompatible biologisch aktive Substanz.
Die Zusammensetzung kann alternativ oder zusätzlich mindestens ein biologisch annehmbares Adjuvans umfassen.
Detaillierte Beschreibung
Wir haben nun festgestellt, dass es bei der Herstellung von polymeren intermolekularen Komplexen (IMC) von Glucuronoglucanen, das heißt, mikrodispergierter PAGA, die insbesondere nach der WO-A-98/33822 hergestellt werden, möglich, dem hämostatischen Effekt der Endprodukte auf dieser Basis zu erhöhen, und die Eigenschaften einer temporären Wundbedeckung, die nach der Hämostase gebildet wird, werden erreicht, wie seine Flexibilität und Beständigkeit gegenüber Einreißen auf beweglichen Teilen des Körpers.
Es ist ebenfalls möglich, physiko-mechanische Eigenschaften der Endprodukte auf dieser Basis zu verbessern. Diese IMCs machen es möglich, Anwendungsformen herzustellen, deren Herstellung aus reiner PAGA oder aus ihren einfachen Salzen außerordentlich schwierig ist. Diese Anwendungsformen umfassen nicht-gewebte textilähnliche Strukturen oder Polymerfilme. Zur Modifizierung oder Verbesserung der physikalischen chemischen Eigenschaften ist es ausreichend, sogar eine relativ kleine Menge des polymeren Gegenions zu verwenden, während es möglich ist, geeignete Anwendungseigenschaften innerhalb eines breiten Konzentrationsbereichs der Komponenten zu erhalten. Das Verhältnis von Glucuronoglucan zum polymeren Gegenion kann 0,99 0,01 bis 0,01 : 0,99 betragen.
Ein anderer Vorteil der auf Glucuronoglucan basierenden IMCs ist die Möglichkeit, ihre biologische Eigenschaften zu steuern, wie den Hämostasegrad, die Resorptionszeit oder die immunmodulativen Eigenschaften und dergleichen, zu verändern.
Polymere Kationen, die zur Bildung von IMCs mit Glucuronoglucanen, geeignet sind und beispielsweise nach der WO-A-98/33822 hergestellt werden können, können grob in die folgenden Gruppen unterteilt werden:

1. Synthetische biokompatible stickstoffenthaltende Oligomere und Polymere
a) Derivate von Acrylamid und Methacrylamid und deren Copolymere [wie Polyacrylamid, ein Copolymer aus Hydroxyethylmethacrylat und Hydroxypropylmethacrylat, ein Copolymer aus Acrylamid, Butylacrylat, Maleinanhydrid und Methylmethacrylat und dergleichen], oder anderweitige kationisierte natürliche Polysaccharide, wie Stärken, Cellulosen oder Gummis, wie Guargummi-Hydroxypropyltriammoniumchlorid.
b) Synthetische oder halbsynthetische Polyaminosäuren, wie Polylysin, Polyarginin, α,β-Poly-[N-(2-hydroxyethyl)-DL-asparamid]. Synthetisches anti-fibrinolytisches Hexadimethrindibromid (Polybren) können ebenfalls in diese Gruppe eingeschlossen werden.
2. Natürliche oder halbsynthetische Peptide, wie Gelatine, Protamin oder Fibrinopeptide oder ihre Derivate.
3. Natürliche Aminoglucane, wie fraktioniertes Chitin und sein deacetyliertes Derivat Chitosan bakteriellen Ursprungs oder aus den Hüllen von Gliederfüßlern, wie Krabben, isoliert.

Bei der Herstellung von IMCs auf der Basis von PAGA nach der Erfindung können diese drei Substanzgruppen kombiniert werden, um die erforderlichen Eigenschaften des Endprodukts zu erhalten.
Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass IMCs unter Verwendung von Substanzen aus 1a und 1b bevorzugt dafür verwendet werden, um verschiedene Typen von hochabsorbierenden biokompatiblen Verbandsmaterialien in Form von Vliesen, Filmen, Pflastern und Pads herzustellen.
IMCs unter Verwendung der Substanzen von 2 und 3 können als effiziente hämostatische Mittel für innere Anwendungen in Mikrofibrillenform, in der monodispergierten Form als Staubpulver, in der Form von Filmen, Granulae, Tabletten oder nicht-gewebten textilähnlichen Strukturen dienen. Diese Präparate zeigen ebenfalls Antihafteigenschaften.
Es ist ebenfalls festgestellt worden, dass in Form von filmähnlichen Zellkulturmatrices die letztgenannten IMCs mit PAGA und Salze davon, die nach der WO-A-98/33822 hergestellt sind, einen günstigen Effekt auf das Wachstum von Fibroblasten und Keratinocyten aufweist.
Während es ebenfalls möglich ist, IMCs unter Verwendung von Strukturskleroproteinen vom Collagentyp, wie in der WO 9800180A beschrieben, herzustellen, ist es bevorzugt, die oben erwähnten Gruppen von Substanzen wegen der Möglichkeit der Kontaminiation des Endprodukts durch Telopeptide, Viren oder Pyrogene, zu verwenden. Das Collagen kann in unkontrollierter Weise die Immunantwort des Organismus beeinträchtigen, weil die Bildung von Antikörpern durch irgendeinen Bereich der Collagenstruktur hervorgerufen werden kann, sogar wenn die Hauptdeterminanten in den Endbereichen des Collagenmakro-moleküls auftreten. Die Entfernung der Telopeptide löst nur teilweise das Antigenizitätsproblem (Michaeli et al: Science, 1969, 166, 1522).
Durch die Herstellung der erfindungsgemäßen IMCs ist es möglich, die Eigenschaften der ursprünglich hergestellten Glucuronoglucane, wie 1,4-β-PAGA wesentlich zu verstärken. Beispielsweise kann ein intermolekulares Komplexsalz von PAGA und Gelatine in einem einzigen Herstellungsschritt verwendet werden, um die Endprodukte in Form eines Vlieses, Films, von mikrodispergierten Granulae oder Dispersionen herzustellen. Im Gegensatz zu Collagen wird eine geeignet hydrolysierte Gelatine gut toleriert, sie weist keine Toxizität oder Nebenwirkungen auf und stellt ein viel weniger kostenintensives Rohmaterial dar. Wir haben festgestellt, dass dieser Komplex sehr gute hämostatische Eigenschaften aufweist, die etwa 40% höher als das ursprüngliche PAGA-Calcium-Natrium-Salz sind. Dieses ist trotz der Tatsache so, dass die Gelatine nur eine hämostatische Wirkung nach der Zugabe von Thrombin zeigt [Schwartz S. I. et al.: Principles of Surgery, St. Lois: McGraw Hill Co., 1979, S. 122–1231. In diesem Fall kann die Absorption im Organismus gesteuert werden, indem die Zusammensetzung des Komplexes innerhalb eines Bereichs von Stunden im Zehnerbereich bis einige Monate verändert wird. Dieser Komplex hat eine höhere hämostatische Effizienz und kann als Embolisations- oder Mikroembolisationsprodukt verwendet werden. Es kann ebenfalls dafür verwendet werden, hämostatische Schichten von hochabsorbierenden Filmschichtenverbänden oder resorbierbaren Pflastern herzustellen, wobei auch das kostenintensivere Polybren oder Protamine angewendet werden könnten.
Ein wichtiger Vorteil dieser IMCs ist Tatsache, dass die Verbindungen innerhalb eines einzigen Herstellungsvorgangs unter Anwendung des Hydrolyseprozesses, das in der WO-A-98/33822 beschrieben ist, hergestellt werden können, was diese Produkte kosteneffektiv macht.
Diese IMCs können weiterhin durch biologisch aktive und/oder biologisch annehmbare Substanzen modifiziert sein. Da die mit der vorliegenden Prozedur hergestellten IMCs entweder monodispergierter oder mikrofibrilärer Struktur sind, neigen die aktiven Substanzen dazu, dass sie gleichmäßig gebunden werden und ebenfalls gleichmäßig im Organismus freigesetzt werden, ohne dass andere Adjuvantien, wie mikrokristalline Wachse oder Stearate, notwendig sind. Allerdings ist die Zugabe dieser Adjuvantien nicht ausgeschlossen.
Biologisch aktive Substanzen, die in dem IMCs enthalten sein können, können beispielsweise Antibiotika, die mindestens eine schwache positive Ladung im Molekül, wie Cephalosporine (Cephotaxin), Aminoglycoside (Neomycin, Gentamycin, Amikacin), Penicillin (Tikarcilin) oder Macrolide (Erythromycin, Clarithromycin) und dergleichen, tragen, umfassen.
Wenn das Calcium/Natrium-Salz von PAGA oder seine IMC-Komplexe nach der Erfindung als Mikroembolisations- oder Embolisationsmittel in der regionalen Chemotherapie von malignen Tumoren verwendet werden, können geeignete Arten von Cytostatika, wie Adriamycin oder Derivate von 1,4-Diaminoanthrachinon inkorporiert werden. Es ist ebenfalls möglich, die IMCs als Ablöseliganden für Platin(II)-basierende Cytostatika zu verwenden.
Biologisch akzeptable Substanzen für die Modifikation der IMCs umfassen beispielsweise Glyzerin und seine Polymere (Polyglyzerole); Mono-, Diglyzeride und andere bestimmte; Polyethylenglykole; Monopropylenglykol; Blockcopolymere von Polyethylenoxiden und Polypropylenoxiden (Pluronic); Stärken, Cyclodextrine; Polyvinylalkohole; Cellulose und seine Derivate; im Allgemeinen Substanzen, die in den verwendeten Konzentrationen nicht irritierend oder toxisch für den lebenden Organismus sind, während sie allerdings in der Lage sind, weiterhin die physiko-mechanischen Eigenschaften des Endprodukts, das auf den erfindungsgemäßen IMCs basiert, zu optimieren.
Die Erfindung wird nun aus den folgenden Beispielen für die Polymerkomplexe aus den Glucuronoglucanen deutlicher verstanden.
Beispiel 1
Material

Langfaserbaumwolle – medizinische Baumwolle, oxidiert durch N_xO_y (Eigentum)
C₆OOH 18,8% b/w
Aschegehalt < 0,1% b/w
Σ C=O 0,6% b/w
20%ige Lösung von Na₂CO₃ (Lachema, a. s. Neratovice)
CaCl₂·6H₂O analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Entmineralisiertes Wasser 2 μS
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Essigsäure, analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
N-HANCE 3000 Guargummi-Hydroxypropyltriammoniumchlorid (Aqualon-Hercules)

Ausrüstung

Mischer: Bodenrührung, 150 Liter (Duplikator), rostfreier Stahl EXTRA S
Schwingsieb: rostfreier Stahl, 150 Maschenzahl
Rotationsluftpumpe: Rotordurchmesser 150 mm
Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Becher: 5 Liter
pH-Meter PICCOLO
Thermoelement-Thermometer

Prozedur
30 g N-HANCE 3000 wurden in einen Becher gegeben, und es wurden 3 l entmineralisiertes Wasser 2 μS hinzugegeben. Der Inhalt des Bechers wurde für 30 Minuten intensiv gerührt. Der pH-Wert wurde auf weniger als 4,5 durch die Zugabe einer Essigsäurelösung eingestellt, was zu einem Viskositätsanstieg führte.
60 l entmineralisiertes Wasser 2 μS wurden in einen Mischer gegeben. 3 kg CaCl₂·6H₂O vom analytischen Grad wurden hinzugegeben und der Inhalt bis zu einer Temperatur von 50°C unter Rühren erhitzt. Bei der Lösung des Calciumchlorids wurde das Rühren unterbrochen, und es wurden 2,7 kg der oxidierten Rohbaumwolle hinzugegeben. Der Mischer wurde verschlossen und der Inhalt wurde für 120 Sekunden gerührt. Der pH-Wert des Inhalts wurde durch Zugabe einer 20%igen Na₂CO₃-Lösung auf 6– 6,5 eingestellt, und es wurden 13 kg 30%iges H₂O₂ eingegeben. Die Fasersuspension wurde langsam für 10 Minuten bewegt. Dann wurde der pH-Wert wieder auf 4,5–5,0 eingestellt, und die hergestellte Viskose N-HANCE 3000-Lösung wurde eingegeben. Der Inhalt des Mischers wurde intensiv für 30 Sekunden gerührt. Danach wurden 60 1 synthetisches rektifiziertes Ethanol in einer Konzentration 98% in den Mischer gegeben. 15 Sekunden nach der Zugabe des Ethanols wurde der Inhalt des Mischers auf ein Schwingsieb übertragen, und die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert. Der Filtrationskuchen wurde im Mischer in 60 l einer Mischung aus 18 l synthetischem rektifizierten Alkohol in einer Konzentration von 98% und 42 l entmineralisiertem Wasser 2 μS wieder dispergiert. Die Faserdispersion wurde wieder auf dem Schwingsieb filtriert.
Das in dieser Weise hergestellte isolierte Material kann weiterhin dafür verwendet werden, Endprodukte vom Typ Vlies über ein Nass- oder Trockenverfahren herzustellen. Analyse

Ca-Gehalt 4,0% b/w

Na-Gehalt 1,8% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 20,7% b/w
Beispiel 2
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
20%ige Lösung von Na₂CO₃ (Lachema, a. s. Neratovice)
CaCl₂·6H₂O analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Gelatine (PhBs 1997)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 1 Liter
Heizelement 1,5 kW
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Temperiertes Wasserbad
pH-Meter PICCOLO
Glasthermometer
Drehvakuumtrockner oder Heißlufttrockner

Prozedur
In einen 1 l Suphierkolben, der mit einem Turborührer und einem Heizelement ausgestattet war, wurden 400 ml redestilliertes H₂O gegeben, es wurden 15,73 g CaCl₂·6H₂O hinzugegeben und während der Lösung wurden 40 g einer 20%igen Na₂CO₃-Lösung unter Rühren hinzugegeben. Danach wurden 50 g oxidierte Linters zu der gebildeten weißen Emulsion gegeben, und der Gehalt wurde auf 95°C unter einer Rührintensität, die auf das Maximum eingestellt war, erhitzt. Nach 10 Minuten wurden 30 g 30%iges H₂O₂ in den Kolben gegeben, und die Hydrolyse wurde für weitere 10 Minuten fortgeführt. Der Inhalt wurde dann auf 60°C in einem Wasserbad heruntergekühlt, und der pH des Systems wurde auf einen Wert von 4,5–5,0 durch Zugabe einer 20%igen Lösung Na₂CO₃ eingestellt. Eine Gelatinelösung (10 g Gelatine in 70 g redestilliertem H₂O), die auf 50°C erwärmt war, wurde hinzugegeben, und man ließ für weitere 20 Minuten reagieren. Der Kolbeninhalt wurde dann auf 30°C in einem Wasserbad abgekühlt, und es wurden 626 ml synthetisch rektifizierter Ethanol in einer Konzentration von 98% allmählich unter intensivem Rühren hinzugegeben. Die in dieser Weise gebildete IMC-Suspension wurde unter Verwendung einer Laborzentrifuge isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert, und der Kuchen wurde in 250 ml 50%igen Alkohol wieder dispergiert. Das System würde wieder zentrifugiert und nach der Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde der IMC in 250 ml synthetisch rektifiziertem Ethanol in einer Konzentration von 98% wieder dispergiert, und man ließ für 4 Stunden stehen.
Dieses wurde dann wieder zentrifugiert, in 99,9% Isopropanol wieder dispergiert und für minimal 10 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Das gebildete Gel wurde zentrifugiert, und das Produkt wurde in einem Drehvakuumtrockner oder Heißlufttrockner getrocknet.
Das Produkt kann beispielsweise für die Mikroembolisation, für die Herstellung von hämostatischen Staubpulvern, für die Herstellung von Polymerarzneimitteln, z. B. auf der Basis von Cytostatika, oder für die Herstellung von kugelförmigen Teilchen für die Makroembolisation verwendet werden. Analyse

Gehalt Ca 4,4% b/w

Gehalt Na 2,7% b/w

Gehalt Σ C=O 0,0% b/w

Gehalt COOH 20,5% b/w

Gehalt N 1,8% b/w
Beispiel 3
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
NaOH analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Gelatine (PhBs 1997)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 1 Liter
Heizelement 1,5 kW
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Wasserbadthermostat
pH-Meter PICCOLO
Glasthermometer
Drehvakuumtrockner oder Heißlufttrockner

Prozedur
In einen 1 l Sulphierkolben, der mit einem Turborührer und einem Heizelement ausgestattet war, wurden 400 ml redestilliertes H₂O gegeben, und es wurden 8 g NaOH hinzugefügt. Während der Auflösung wurden 50 g oxidierte Linters hinzugegeben, der Inhalt wurde auf 70°C erhitzt und die Rührintensität auf ein Maximum eingestellt. Nach 20 Minuten wurden 40 g 30%iges H₂O₂ in den Kolben gegeben, die Temperatur wurde auf 85°C erhöht und für weitere 10 Minuten gehalten. Der Inhalt wurde dann auf 50°C auf einem Wasserbad gekühlt, und es wurde eine Gelatinelösung (10 g Gelatine) in 70 g redestilliertem H₂O, die auf 50°C erwärmt war, in das Hydrolysat gegeben. Die Temperatur wurde auf 25–30°C erniedrigt, und der pH des Systems wurde überprüft und auf einen Wert von 6,0–6,5 eingestellt. Danach wurden 626 ml synthetisch rektifizierter Alkohol in einer Konzentration von 98°C allmählich unter intensivem Rühren hinzugegeben. Die auf diese Weise gebildete IMC-Suspension wurde unter Verwendung einer Laborzentrifuge isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert und der Kuchen wurde in 250 ml 50%igem Ethanol wieder dispergiert. Das System wurde zentrifugiert und nach der Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde der IMC in 250 ml synthetisch rektifiziertem Ethanol in einer Konzentration von 98% wieder dispergiert und für 4 Stunden stehen gelassen. Dieses wurde dann zentrifugiert, in 99,9 Isopropanol wieder dispergiert und für wenigstens 10 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Das gebildete Gel wurde zentrifugiert und das Produkt in einem Drehvakuumtrockner oder einem Heißlufttrockner getrocknet.
Das Produkt kann beispielsweise für die Mikroembolisation, für die Herstellung von hämostatischen Staubpulvern, für die Herstellung von Polymerarzneimitteln, beispielsweise auf der Basis von Cytostatika, oder für die Herstellung kugelförmiger Teilchen für die Makroembolisation verwendet werden. Analyse

Na-Gehalt 3,8% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 21,5% b/w

N-Gehalt 2,7% b/w
Beispiel 4
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
20%ige Na₂CH₃-Lösung (Lachema, a. s. Neratovice)
CaCl₂·6H₂O analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetische rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Chitosan, Desacylierungsgrad 92% (Henkel)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 1 Liter
Heizelement 1,5 kW
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Wasserbadthermostat
pH-Meter PICCOLO
Glasthermometer
Rotationsvakuumtrockner oder Heißlufttrockner

Prozedur
In einen Sulphierkolben wurden 250 ml redestilliertes H₂O gegeben, und es wurden 5 g NaOH hinzugefügt. Während der Lösung wurden 25 g oxidierte Linters hinzugegeben, die Temperatur wurde auf 70°C erhitzt und die Rührintensität auf ein Maximum eingestellt. Nach der Hydrolyse für 15 Minuten wurden 35 g 30 %iges H₂O₂ allmählich in das System gegeben, und die Temperatur wurde bei 50°C erhöht und für weitere 20 Minuten gehalten. Der Inhalt wurde auf 30°C abgekühlt, und es wurden 400 g einer hochviskosen 5%igen Chitosanlösung hinzugegeben. Der Flascheninhalt wurde dann intensiv für weitere 10 Minuten gerührt, und der pH des Systems wurde durch Zugabe von NaOH auf einen Wert von 7,0 eingestellt. Danach wurden 300 ml synthetisch rektifizierter Ethanol in einer Konzentration von 98% unter Rühren hinzugegeben. Die auf diese Weise gebildete IMC-Suspension wurde unter Verwendung einer Laborzentrifuge isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert, und der Kuchen wurde in 250 ml 50%igem Ethanol wieder dispergiert.
Das System wurde zentrifugiert, und nach der Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit, wurde der IMC in 250 ml synthetisch rektifiziertem Ethanol in einer Konzentration von 98% wieder dispergiert und für 4 Stunden stehen gelassen. Dieses wurde dann wieder zentrifugiert, in 99,9% Isopropanol wieder dispergiert und für wenigstens 10 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Das gebildete Gel wurde zentrifugiert, und das Produkt wurde in einem Drehvakuumtrockner oder einem Heißlufttrockner getrocknet.
Das Produkt kann beispielsweise für die Mikroembolisation, für die Herstellung von hämostatischen Staubpulvern, für die Herstellung von Polymerarzneimitteln, beispielsweise auf der Basis von Cytostatika, oder für die Herstellung kugelförmiger Teilchen für die Makroembolisation verwendet werden. Analyse

Na-Gehalt 1,8% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 10,4% b/w

N-Gehalt 2,8% b/w
Beispiel 5
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
NaOH analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
HCl 39% analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Gelatine (PhBs 1997)
Ambroxol (H. Mack, Germany)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 2 Liter
Heizelement 1,5 kW
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Laborstiftmühle ALPINE (35.000 Upm)
Wasserbadthermostat
pH-Meter PICCOLO
Glasthermometer
Drehvakuumtrockner oder Heißlufttrockner

Prozedur
In einen Sulphierkolben wurden 400 ml redestilliertes H₂O gegeben, und es wurden 8 g NaOH hinzugefügt. Während der Lösung wurden 50 g oxidierte Linters unter Rühren hinzugegeben, die Temperatur wurde auf 70°C erhitzt und die Rührintensität auf ein Maximum eingestellt. Nach der Hydrolyse für 20 Minuten wurden 40 g 30%iges H₂O₂ allmählich in das System gegeben, und die Temperatur wurde auf 85°C für weitere 10 Minuten erhöht und dabei gehalten. Der Inhalt wurde auf 50°C in einem Wasserbad abgekühlt, und es wurde eine Gelatinelösung (2 g Gelatine) in 70 g redestilliertem H₂O), die auf 50°C erwärmt war, in das Hydrolysat gegeben. Die Temperatur wurde auf 25–30°C herabgesetzt, und der pH des Systems wurde überprüft und auf einen Wert von 1,6–1,8 durch Zugabe von 39%iger HCl eingestellt. Unter intensivem Rühren wurde eine Lösung aus Ambroxol (25 g Ambroxoliumhydrochlorid in 500 ml redestilliertem H₂O) allmählich hinzugefügt. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde der pH-Wert durch Zugabe einer 5%igen NaOH-Lösung eingestellt, und es wurden 626 ml synthetisch rektifizierter Ethanol in einer Konzentration von 98% unter intensivem Rühren hinzugegeben. Die auf diese Weise gebildete Ambroxolsuspension, die den IMC enthielt, wurde unter Verwendung einer Laborzentrifuge isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert, und der Kuchen wurde danach in 800 ml 60%igen Ethanol und 250 ml 98%igen Ethanol redispergiert, worin er dann für wenigstens 10 Stunden stehen gelassen wurde. Das System wurde wieder zentrifugiert, und das Produkt wurde bei 40°C in einem Drehvakuumtrockner oder in einem Heißlufttrockner getrocknet. Ein weißes bis schwach gelbliches Pulver wurde erhalten und weiterhin in einer ALPINE-Stiftmühle desagglomeriert.
Das Produkt dient für die Herstellung eines schleimregulatorischen Arzneimittels mit verlängerter Wirkung. Analyse

Na-Gehalt 4,6% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 14,8% b/w

N-Gehalt 1,9% b/w
Beispiel 6
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
20%ige Na₂CO₃-Lösung (Lachema, a. s. Neratovice)
CaCl₂·6H₂O analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Gelatine (PhBs 1997)
Gentamycinsulphat (MERCK)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 2 Liter
Heizelement 1,5 kW
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Laborstiftmühle ALPINE (35.000 Upm)
Wasserbadthermostat
pH-Meter PICCOLO
Glasthermometer
Heißlufttrockner
Lyophilisator (Leibold Heraus, Germany)

Prozedur
In einen 2 l Sulphierkolben, der mit einem Turborührer und einem Heizelement ausgestattet war, wurden 400 ml redestilliertes H₂O gegeben, es wurden 15,73 g CaCl₂·6H₂O hinzugegeben, und während der Lösung, wurden 40,0 g einer 20 igen Na₂CO₃-Lösung unter Rühren hinzugefügt. Danach wurden 50 g oxidierte Linters in die gebildete weiße Emulsion unter Rühren hinzugegeben, und der Inhalt wurde auf 95°C erhitzt und die Rührintensität auf ein Maximum eingestellt. Nach 10 Minuten wurden 30 g 30%iges H₂O₂ in den Kolben gegeben, und die Hydrolyse wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Der Inhalt wurde dann auf 60°C in einem Wasserbad abgekühlt, und der pH des Systems wurde auf einen Wert von 4,5–5,0 durch Zugabe einer 20%igen Na₂CO₃-Lösung eingestellt. Eine Gelatinelösung (10 g Gelatine in 70 g redestilliertem H₂O), die auf 50°C aufgewärmt war, wurde hinzugegeben, und man ließ für weitere 20 Minuten reagieren. Der Flascheninhalt wurde dann auf 30°C in einem Wasserbad abgekühlt, und es wurden 40 g Gentamycinsulphat in 600 ml redestilliertem H₂O allmählich innerhalb von 10 Minuten hinzugefügt. Es wurden dann 626 ml synthetisch rektifizierter Ethanol in einer Konzentration von 98% unter intensivem Rühren in das Antibiotikum, das die gebildete IMC-Suspension enthielt, zugegeben. Die auf diese Weise gebildete IMC-Suspension wurde unter Verwendung einer Laborzentrifuge isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert, und der Kuchen wurde in 250 ml 50%igem Ethanol redispergiert. Das System wurde zentrifugiert und nach der Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde der IMC in 250 ml synthetisch rektifiziertem Ethanol in einer Konzentration von 98% redispergiert und für 4 Stunden stehen gelassen. Dieses wurde dann zentrifugiert, in 99,9%igen Isopropanol redispergiert und für wenigstens 10 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Das gebildete Gel wurde zentrifugiert, und das Produkt wurde in einem Rotationsvakuumtrockner oder in einem Heißlufttrockner getrocknet.
Das Produkt kann beispielsweise für die Herstellung eines Staubpulvers oder eines Pulversprays für die Behandlung von infizierten Wunden verwendet werden. Analyse

Ca-Gehalt 2,4% b/w

Na-Gehalt 1,6% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 9,6% b/w

N-Gehalt 2,7% b/w
Beispiel 7
Material

Langfaserbaumwolle – medizinische Baumwolle, oxidiert durch
N_xO_y (Eigentum)
C₆OOH 18,8% b/w
Aschegehalt < 0,1% b/w
Σ C=O 0,6% b/w
20%ige Na₂CO₃-Lösung (Lachema, a. s. Neratovice)
CaCl₂·6H₂O analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
entmineralisiertes Wasser 2 μS
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
Essigsäure, analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
N-HANCE 3000 Guargummi-Hydroxypropyltriammoniumchlorid (Aqualon – Hercules)
Polybren (Hexadimethrindibromid) (FLUKA)
Chlorhexidindigluconat

Ausrüstung

Mischer: Bodenrühren, 150 l (Duplikator), rostfreier Stahl EXTRA S
Schwingsieb: rostfreier Stahl, 150 Maschenweite
Drehluftpumpe: Rotordurchmesser, 150 mm
Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Becher: 5 l
pH- Meter PICCOLO
Thermoelement-Thermometer

Prozedur
30 g N-HANCE 3000 wurden in einen 5 l Becher gegeben und es wurden 3 1 entmineralisiertes Wasser 2 μS hinzugegeben. Der Inhalt des Bechers wurde intensiv für 30 Minuten gerührt. Der pH-Wert wurde auf weniger als 4,5 durch Zugabe einer Essigsäurelösung eingestellt, was zu einer Viskositätserhöhung führte.
60 l entmineralisiertes Wasser 2 μS wurden in einen Mischer gegeben. Dann wurden 3 kg CaCl₂·6H₂O, analytischer Grad, hinzugegeben und der Inhalt auf eine Temperatur von 50°C unter Rühren erhitzt. Während des Lösung des Calciumchlorids wurde das Rühren unterbrochen, und es wurden 2,7 g der oxidierten Rohbaumwolle hinzugefügt. Der Mischer wurde verschlossen, und der Inhalt wurde für 120 Sekunden bewegt. Dann wurde der pH-Wert des Inhalts durch Zugabe einer 20%igen Na₂CO₃-Lösung auf 6–6,5 eingestellt, und es wurden 13 kg 30%iges H₂O₂ hinzugegeben. Die Fasersuspension wurde langsam für 10 Minuten bewegt. Der pH-Wert wurde wieder auf 4,5–5,0 eingestellt, und die hergestellte Viskoselösung aus N-HANCE 3000 wurde hinzugegeben. Der Inhalt des Mischers wurde intensiv für 30 Sekunden gerührt. Eine Lösung aus 35 g Chlorhexidindiglukonat in 350 ml entmineralisiertem Wasser 2 μS wurde dann langsam innerhalb von 10 Minuten hinzugegeben. Innerhalb weiterer 10 Minuten wurde eine Lösung aus Polybren, die 120 g Polybren in 1.000 ml entmineralisiertem Wasser 2 μS enthielt, hinzugefügt. Danach wurden 60 ml synthetisch rektifizierter Ethanol in einer Konzentration von 98% in den Mischer gegeben. 15 Sekunden nach Zugabe des Ethanols wurde der Inhalt des Mischers auf ein Schwingsieb übertragen, und die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert. Der Filtrationskuchen wurde im Mischer in 60 Liter einer Mischung aus 18 Liter synthetisch rektifiziertem Ethanol in einer Konzentration von 98% und 42 Liter entmineralisiertem Wasser 2 μS dispergiert. Die Faserdispersion wurde wieder auf dem Schwingsieb filtriert.
Das auf diese Weise hergestellte isolierte Material kann weiterhin dazu dienen, über ein Nass- oder Trockenverfahren, Endprodukte vom Vliestyp mit verstärkter hämostatischer Aktivität und verstärkter Bakterizidwirkung herzustellen. Analyse

Ca-Gehalt 3,6% b/w

Na-Gehalt 1,9% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 1,8% b/w

N-Gehalt 035% b/w
Beispiel 8
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
20%ige Na₂CO₃-Lösung (Lachema, a. s. Neratovice)
CaCl₂·6H₂O analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Chitosan, Deacylierungsgrad 92% (Henkel)
Clarithromycin lactobionan (Abbott Laboratories, Italien)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 1 Liter
Heizelement 1,5 kW
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Temperiertes Wasserbad
pH-Meter PICCOLO
Glasthermometer
Drehvakuumtrockner oder Heißlufttrockner
Dialyseschlauch (regenerierte Cellulose)
Lyophilisator (Leybold Heraus, Germany)
Laborstabmühle APLINE (35.000 Upm)

Prozedur
In einen Sulphierkolben wurden 250 ml redestilliertes H₂O gegeben, und es wurden 5 g NaOH hinzugefügt. Während der Lösung wurden 25 g oxidierte Linters unter Rühren hinzugegeben, die Temperatur auf 50°C erhöht und die Rührintensität auf ein Maximum eingestellt. Nach der Hydrolyse für 15 Minuten wurden 35 g 30%iges H₂O₂ allmählich in das System gegeben, und die Temperatur wurde bei 50°C für weitere 20 Minuten gehalten. Der Inhalt wurde auf 30°C heruntergekühlt, und es wurden 400 g einer hoch-viskosen 2%igen Chitosanlösung mit einem pH-Wert von 3,5 hinzugegeben. Der Flascheninhalt wurde dann für weitere 5 Minuten intensiv gerührt, und der pH des Systems wurde eingestellt durch Zugabe von NaOH auf einen Wert von 7,0.
Während weiterer 10 Minuten wurde eine Clarithromycinlösung (44 g Clarithromycin in 456 ml redestilliertem H₂O) eingeleitet, und der pH des Systems wurde auf einen Wert von 7,0–7,5 eingestellt. Das Rühren wurde unterbrochen, der Flascheninhalt wurde in einen Dialyseschlauch übertragen und gegen Wasser für 48 Stunden dialysiert. Danach wurde das Produkt durch Zentrifugation isoliert, lyophilisiert und unter Verwendung der Laborstabmühle ALPINE zerkleinert.
Das Produkt kann beispielsweise dafür verwendet werden, Tabletten oder Granulae herzustellen, die gegenüber Helicobacter pylori, der im Magen-Darmtrakt vorkommt, wirksam sind. Analyse

Na-Gehalt 4,8% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 18,8% b/w

N-Gehalt 0,7% b/w
Beispiel 9
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
NaOH analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Gelatine (PhBs 1997)
Bi(NO₃)·5H₂O (MERCK)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 2 Liter
Heizelement 1,5 kW
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Temperiertes Wasserbad
pH-Meter PICCOLO
Glasthermometer
Drehvakuumtrockner oder Heißlufttrockner

Prozedur
In einen Sulphierkolben wurden 400 ml redestilliertes H₂O gegeben, und es wurden 8 g NaOH hinzugefügt. Während der Lösung wurden 50 g oxidierte Linters unter Rühren hinzugegeben, die Temperatur wurde auf 70°C erhitzt und die Rührintensität auf ein Maximum eingestellt. Nach der Hydrolyse für 20 Minuten wurden 40 g 30%iges H₂O₂ allmählich in das System gegeben, und die Temperatur wurde auf 85°C erhöht und dabei für weitere 10 Minuten belassen. Der Inhalt wurde auf 50°C in einem Wasserbad abgekühlt, und eine Gelatinelösung (0,5 g Gelatine in 50 ml redestilliertem H₂O), die auf 50°C erwärmt war, wurde in das Hydrolysat gegeben. Die Temperatur wurde auf 25–30°C herabgesetzt, und der pH des Systems wurde überprüft und auf einen Wert von 1,6–1,8 durch Zugabe von 39%iger HCl eingestellt. Eine frisch hergestellte BiO⁺-Lösung (54 g BiNO₃·5H₂O-Lösung in 746 ml Alkohol) wurde hinzugefügt und die Temperatur für weitere 15 Minuten gehalten. Die Temperatur wurde auf 25–30°C erniedrigt, und der pH des Systems wurde überprüft und wieder auf einen Wert von 5,5–6,0 eingestellt. 626 ml synthetisch rektifizierter Ethanol in einer Konzentration von 98% wurden allmählich unter intensiven Rührung hinzugegeben. Die in dieser Weise gebildete BiO⁺ enthaltende IMC-Suspension wurde unter Verwendung einer Laborzentrifuge isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abgefiltert, und der Kuchen wurde in 250 ml 50%igem Ethanol wieder dispergiert. Das System wurde wieder zentrifugiert und nach der Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde der IMC in 250 ml synthetisch rektifiziertem Ethanol in einer Konzentration von 98% redispergiert und für wenigstens 4 Stunden so gelassen. Er wurde dann wieder zentrifugiert, in 99,9 Isopropanol redispergiert und für wenigstens 10 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Die gebildete Suspension wurde dann wieder zentrifugiert, und das Produkt wurde in einem Drehvakuumtrockner oder Heißlufttrockner getrocknet.
Das Produkt kann beispielsweise dafür verwendet werden, Staubpulver für die Wundbehandlung oder Tabletten für die Behandlung von Magendarmtraktbeschwerden herzustellen. Analyse

Na-Gehalt 1,9% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 20,0% b/w

N-Gehalt < 0,3% b/w

Bi-Gehalt 4,7 b/w
Beispiel 10
Material

Oxidierte Kurzfaserbaumwolle (Linters – Temming) (Eigentum)
C₆OOH 16,8% b/w
Aschegehalt < 0,15% b/w
Σ C=O 2,6% b/w
20%ige Na₂CO₃-Lösung (Lachema, a. s. Neratovice)
CaCl₂·6H₂O analytischer Grad (Lachema, a. s. Neratovice)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Ethanol, synthetisch rektifiziert, Konzentration 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Isopropanol 99,9% (Neuberg Bretang)
H₂O₂ analytischer Grad 30% (Lachema, a. s. Neratovice)
Gelatine (PhBs 1997)
Cimitidinhydrochlorid (SPOFA)

Ausrüstung

Prozedur
In einen 1 l Sulphierkolben, der mit einem Turborührer und einem Heizelement ausgestattet war, wurden 400 ml redestilliertes H₂O gegeben. Es wurden 15,73 g CaCl₂·6H₂O hinzugegeben, und während der Lösung wurden 40,0 g einer 20%igen Na₂CO₃-Lösung unter Rühren hinzugegeben. 50 g oxidierte Linters wurden in die gebildete weiße Emulsion gegeben, und der Inhalt wurde auf 95°C erwärmt, und die Rührintensität wurde auf ein Maximum eingestellt. Nach 10 Minuten wurden 30 g 30%iges H₂O₂ in den Kolben gegeben, und die Hydrolyse wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Der Inhalt wurde dann auf 60°C auf einem Wasserbad heruntergekühlt, und der pH des Systems wurde auf einen Wert von 4,5–5,0 durch Zugabe einer 20%igen Na₂CO₃-Lösung eingestellt. Es wurde eine Gelatinelösung (10 g Gelatine in 70 g redistilliertem H₂O), die auf 50°C aufgewärmt war, hinzugegeben, und man ließ für weitere 20 Minuten reagieren.
Der Flascheninhalt wurde dann auf 30°C in einem Wasserbad abgekühlt, und es wurde eine Cimetidinlösung (36 g Cimetidinhydrochlorid in 400 ml redestilliertem H₂O) unter intensiven Rühren hinzugegeben. Der Gehalt wurde intensiv für 10 Minuten bewegt, und es wurden 800 ml synthetisch rektifizierter Ethanol in einer Konzentration von 98% hinzugegeben. Die auf diese Weise gebildete IMC-Suspension wurde unter Verwendung einer Laborzentrifuge isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert, und der Kuchen wurde in 250 ml 50%igem Ethanol redispergiert. Das System wurde zentrifugiert, und nach der Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde der IMC in 250 ml synthetisch rektifiziertem Ethanol in einer Konzentration von 98% redispergiert und für 4 Stunden stehen gelassen. Er wurde dann wieder zentrifugiert, in 99,9%igem Isopropanol redispergiert und für wenigstens 10 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Das gebildete Gel wurde wieder zentrifugiert, und das Produkt wurde in einem Drehvakuumtrockner oder einem Heißlufttrockner getrocknet.
Das Produkt kann beispielsweise dafür verwendet werden, Tabletten oder Granulate für die Behandlung des Magen-Darm-Traktes oder anderen nicht malignen Geschwürbildungen herzustellen. Analyse

Ca-Gehalt: 4,4% b/w

Na-Gehalt 2,7% b/w

Σ C=O-Gehalt 0,0% b/w

COOH-Gehalt 20,5% b/w

N-Gehalt 2,1% b/w
Beispiel 11
Material

IMC-mikrodispergierter oxidierter Cellulosekomplex (MDOC) (wie im obigen Beispiel 2)
[(2S;2R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutenoyl]-L-leucin (Bestatin) (Boehringer Mannheim, Germany)
Redestilliertes Wasser (PhBs 1997)
Methanol, Konzentration analytischer Grad (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Diethylether (Lachema, a. s. Neratovice)

Ausrüstung

Turborührer: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
Sulphierkolben 2 Liter
Laborzentrifuge: 4.000 Upm
Heißlufttrockner

Prozedur
Der wie in Beispiel 2 oben hergestellte IMC-MDOC-Komplex wurde in redestilliertem Wasser in einem Sulphierkolben unter Verwendung eines Turborührers redispergiert. Eine Lösung aus Bestatin in Methanol wurde in die Flasche in einer Menge gegeben, die ausreicht, um eine 10% b/w-Bestatinkonzentration im erhaltenen Bestatin-Gelatine-MDOC-Komplex zu erhalten. Nach sorgfältiger Homogenisierung wurde die gebildete Suspension durch Zentrifugation isoliert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abfiltriert, und der Filtrationskuchen wurde in konzentriertem Methanol redispergiert, zentrifugiert, in Diethylether redispergiert, und nach dem Stehenlassen für 1 Stunde wurde er in einem Heißlufttrockner getrocknet.
Das Produkt, eine monodispergierte Form eines Bestatin-Gelatine-MDOC-Komplexes, kann beispielsweise dafür verwendet werden, Mikroembolisationsmittel herzustellen, die in der regionalen Chemotherapie von malignen Tumoren oder als Flachverbandstrukturen für die Wundbehandlung verwendet werden.

Die folgenden sind Anwendungsbeispiele, die einige der Anwendungen der in den Beispielen 1 bis 11 hergestellten Produkten erläutern. Beispiel A Herstellung von Tabellen und Pellets aus einem IMC-MDOC-Komplex

MDOC =	mikrodispergierte oxidierte Cellulose
Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 2 Magnesiumstearat (SIGMA) Ascorbinsäure (MERCK) α-Tocoferolacetat (Slovakafarma Hlohovec) Ethanol, synthetisch rektifiziert (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Ausrüstung:	Tablettiermaschine (KORSCH EK 0, Berlin) Mischer (Nautamix 300) Gegenstromtrockner BINDER

Prozedur
10 kg des IMC-MDOC-Komplexes der Zusammensetzung nach Beispiel 2 wurden in den Mischer gegeben, und es wurden 660 g mikronisierte Ascorbinsäure, 1660 g α-Tocoferolacetat, in 2500 ml Ethanol emulgiert, und 1000 g Magnesiumstearat hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden homogenisiert. Sie wurde dann in einen Gegenstromtrockner bei einer Temperatur von 50°C getrocknet, bis der Ethanol entfernt war.
100 g des erhaltenen trockenen Pulvers wurden in die Tablettiermaschine eingegeben, und die Tablettierkraft wurde auf einen Wert von 7 kN eingestellt.
Ergebnis
Die hergestellten Tabletten waren glatt und gut zusammengepresst und wiesen ein Gewicht von 0,5 g auf. Die Auflösungsrate der Tablette in einer Salzlösung F1/1 betrug 17 Minuten bei 20°C und 8 Minuten bei 37°C.
Anwendungsbeispiel

Ein Patient im Alter von 57 Jahren, der einen erhöhten Cholesteringehalt im Blut aufwies, wurde mit den MDOC-Tabletten behandelt, die oral für 50 Tage, bei einer Dosis von 6 Tabletten täglich, verabreicht wurden. Nach der Behandlung waren sowohl der LDL-Gehalt als auch der Gesamtcholesterinbehalt signifikant reduziert.

Beispiel B Herstellung von Tabletten und Pellets mit einem IMC-MDOC-Komplex, der Clarithromycin enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 8 MDOC, Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m², COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w BiO⁺ enthaltender IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 9
Ausrüstung:	Labormischer, bodengerührt, 4000 Upm Tablettiermaschine (KORSCH EK 0, Berlin)

Prozedur
9,5 g IMC-MDOC, der Clarithromycin enthielt, wurden in den Mischer gegeben, und es wurden 12,0 g des BiO⁺-Salzes und 78,5 g MDOC hinzugegeben. Der Behälter wurde verschlossen, die Bewegung angestellt, und der Inhalt wurde für 60 Sekunden homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wurde dann in den Aufbewahrungsbehälter der Tablettiermaschine übertragen, und die Tablettierkraft wurden auf einen Wert von 7,5 kN eingestellt.
Ergebnis
Die hergestellten Tabletten waren glatt und gut kohärent und wiesen ein Gewicht von 0,5 g auf. Die Auflösungsrate der Tabletten in einer Salzlösung F1/1 betrug 12 Minuten bei 20°C und 5 Minuten bei 37°C.
Indikation

Die Tabletten sind für die Behandlung von Magengeschwüren indiziert. MDOC unterdrückt die Bildung von Magensäure, stellt den pH-Wert der Umgebung ein und schützt die Schleimhäute durch Bildung einer Gelschicht. BiO⁺ wirkt als mildes Astringens. Clarithromycin unterdrückt das Wachstum von Helicobacter pylori jenseits pathologischer Grenzen. Beispiel C Herstellung von Tabletten und Pellets mit einem IMC-MDOC-Komplex, der Ambroxol enthält

Material:	MDOC, Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m², COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w IMC-MDOC-Komplex, der Ambroxol enthält – siehe Beispiel 5 Mikrokristalline Cellulose (SIGMA) Hydroxypropylcellulose (Natrosol HHR 250) Magnesiumstearat (SIGMA) Macrogol 400 (SIGMA)
Ausrüstung:	Labormischer, bodengerührt, 4000 Upm Tablettiermaschine (KORSCH EK 0, Berlin)

Prozedur
43,0 g MDOC, 42,0 g IMC-MDOC, der Ambroxol enthält, 10,0 g mikrokristalline Cellulose, 2,0 g Magnesiumstearat, 1,0 g Macrogolu 400 und 2,0 g Natrosol HHR250 wurden in den Mischer eingegeben. Der Behälter wurde verschlossen, die Bewegung (4000 Upm) gestartet, und der Inhalt wurde für 120 Sekunden homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wurde dann in den Aufbewahrungsbehälter der Tablettiermaschine übertragen, und die Tablettierkraft wurde auf einen Wert von 5,0 kN eingestellt.
Ergebnis
Die hergestellten Tabletten waren glatt und kohärent und wiesen ein Gewicht von 0,5 g auf. Die Auflösungsrate der Tabletten in einer Salzlösung F1/1 betrug 10 Minuten bei 20°C und 6 Minuten bei 37°C.
Indikation

Akute und chronische Atmungserkrankungen mit der Bildung eines dichten Schleims (akute Bronchitis, Bronchialasthma), mit guter Schleimauflösung bei Rhinofaryngitis. Im Test mit Freiwilligen bei einer Dosisrate von 3 Tabletten pro Tag, konnte das Ambroxol noch im Urin am Tag acht nach Verabreichung nachgewiesen werden. Beispiel D Herstellung von Tabletten und Pellets mit einem IMC-MDOC-Komplex, der Cimetidin enthält

Material:	MDOC, Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m², COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w IMC-MDOC-Komplex, der Cimetidin enthält – siehe Beispiel 10 Macrogol (SIGMA)
Ausrüstung:	Labormischer, bodengerührt, 4000 Upm Tablettiermaschine (KORSCH EK 0, Berlin)

Prozedur
63,0 g IMC-MDOC, der Cimetidin enthält, 32,0 g MDOC und 5,0 g Macrogolu 400 wurden in den Mischer gegeben. Der Behälter wurde geschlossen, das Rühren eingestellt, und der Inhalt wurde für 60 Sekunden homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wurde dann in den Vorratsbehälter der Tablettiermaschine übertragen, und die Tablettierkraft wurde auf einen Wert von 7,5 kN eingestellt.
Ergebnis
Die hergestellten Tabletten waren glatt und gut kohärent und wiesen ein Gewicht von 1,0 g auf. Die Auflösungsrate der Tabletten in einer Salzlösung F1/1 betrug 8 Minuten bei 20°C und 6 Minuten bei 37°C.
Indikation

Die Tabletten sind für die Behandlung von Magengeschwüren indiziert. MDOC unterdrückt die Bildung von Magensäure, stellt den pH-Wert der Umgebung ein und schützt die Schleimhäute durch die Bildung einer Gelschicht. BiO⁺ wirkt als mildes Astringens. Cimetidin unterdrückt sowohl die basale als auch die simulierte Sekretion der Magensäure. Beispiel E Herstellung von rektalen Suppositorien aus einem IMC-MDOC-BiO⁺-Komplex, der Aminophenazon und Allobarbital enthält

Material:	Adeps neutralis (WERBA) Oleum cacao (WERBA) IMC-MDOC-Komplex, der BiO⁺ enthält – siehe Beispiel 9 Aminophenazonum (SPOFA) Allobarbitalum (SPOFA)
Ausrüstung:	rostfreier Schmelzbehälter, bewegt, Volumen 1000 ml, Eingabeleistung 600 W beweglicher Ständer, der eine geformte Blisterfolie trägt

Prozedur
282,6 g Adeps neutralis und 122,6 g Oleum cacao wurden in den Schmelztank gegeben. Der Inhalt wurde auf eine Temperatur von 75°C geheizt. Beim Schmelzen wurden 16 g Allobarbitalum, 117,3 g Aminophenozonum und 61,33 g IMC-MDOC-Komplex, der BiO⁺ enthielt, allmählich unter permanentem Rühren hinzugegeben. Nach geeigneter Homogenisierung wurde die Masche in eine geformte Blisterfolie gegossen, die beim Abkühlen als Suppositoriumverpackung dient.
Ergebnis
Suppositorium mit einem Durchmesser von 8 ml, einer Länge von 20 ml, konische Form, Gewicht 2,25 g.
Indikation

Die Suppositorien haben kombinierte antihämorroidale und analgetische/antipyretische Wirkungen. Beispiel F Herstellung von Vaginalsuppositorien aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Gelatine, Nitrofurantoin und Chlorhexidin enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 2 Gelatine animalis (SIGMA) 1,2-Monopropylenglykol (SIGMA) Glycerin, medizinisch (MERCK) Nitrofurantonium (SPOFA), anti-mikrobielle und entzündungshemmende Eigenschaften im Breitbandspektrum Chlorhexidindigluconat (FEROSAN) – lokales Bakteriocid Redestilliertes H₂O
Ausrüstung:	rostfreier Schmelzbehälter, gerührt, Volumen 1000 ml, Eingabeleistung 600 W beweglicher Ständer, der eine geformte Blisterfolie trägt

Prozedur
78 g redestilliertes H₂O, 240 g medizinisches Glycerin, 30 g 1,2-MPG wurden in den Schmelztank eingegeben, und die Mischung wurde auf eine Temperatur von 75°C erhitzt, es wurden 30 g Nitrofurantoinum und 30 g Chlorhexidin allmählich unter Rühren hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 15 Minuten bewegt. Danach wurden 102 Gelatine animalis eingegeben und nach geeigneter Homogenisierung wurden 90 g IMC-MDOC hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde für weitere 15 Minuten gerührt und dann wurde die Masse in eine geformte Blisterfolie gegossen, die beim Abkühlen als Suppositoriumverpackung dient.
Ergebnis
Suppositorium mit einem Durchmesser von 8 mm, einer Länge von 17 mm, cylindrische Form, Gewicht 2,0 g.
Indikation

Vaginalsuppositorien für die Verwendung bei der Behandlung von Harntraktinfektionen aufgrund grammpositiver und grammnegativer Bakterien, wobei eine verlängerte Wirkung zutage trat. Der IMC-MDOC dient hier dazu, dass Vaginalschleimhautgewebe zu schützen und eine natürliche Mikroumgebung, die der Wirkung von Milchsäure ähnlich ist, zu schaffen. Beispiel G Herstellung von Dentalstäbchen aus einem IMC-MDOC-Komplex, der ein bakterizides Mittel enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 2 Chlorhexidindigluconat (FEROSAN) Ethanol, synthetisch rektifiziert, 98%
Ausrüstung:	Labormischer 4000 Upm Tablettiermaschine (KORSCH EK 0, Berlin)

Prozedur
100 g des IMC-MDOC-Komplexes, der nach Beispiel 2 hergestellt war, wurden in den Mischer gegeben, und es wurde eine Lösung aus 1,6 g Clorhexidindigluconat in 20 g Ethanol unter Rühren hinzugegeben. Die Mischung wurde für 120 Sekunden homogenisiert und dann in die Tablettiermaschine, die mit einem Satz speziell geformter Formen ausgestattet war, übertragen, und die Tablettierkraft wurde auf einen Wert von 5 kN eingestellt.
Ergebnis
Dentalstäbchen in Form eines konischen Kegelstumpfes, mit einer Höhe von 15 mm und einem Basisdurchmesser von 7 mm, mit Lateralrillen, um das Fassen des Stäbchens mit einer Pinzette zu erleichtern.
Indikation

Behandlung von massiver postextraktioneller Blutung mit gleichzeitiger Verabreichung eines bakteriziden Mittels. Beispiel H Herstellung von Dentalstäbchen aus einem IMC-MDOC-Komplex mit einem antimikrobiellen Mittel

Material:	IMC-MDOC-Komplex, der Chitosan enthält – siehe Beispiel 4 MDOC, Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m²/g, COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex PVP-I-mikronisiert (ISP-USA)
Ausrüstung:	Labormischer, 4000 Upm Tablettiermaschine (KORSCH EK 0, Berlin)

Prozedur
50 g IMC-MDOC-Komplex, 49 g MDOC und 1 g PVP-I-Komplex wurden in den Mischer gegeben. Die Mischung wurde für 120 Sekunden homogenisiert und dann in die Tablettiermaschine, die mit einem Satz sphärisch geformter Formen ausgestattet war, eingegeben, und die Tablettierkraft wurde auf einen Wert von 5 kN eingestellt.
Ergebnis
Dentalstäbchen in Form eines konischen Kegelstumpfes, mit einer Höhe von 15 mm und einem Basisdurchmesser von 7 mm, mit Lateralrillen, um das Fassen des Stäbchen mit einer Pinzette zu erleichtern.
Indikation

Behandlung von massivem postextraktionellen Bluten mit gleichzeitiger Verabreichung eines antimikrobiellen Mittels. Beispiel I Herstellung von Granulae aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Clarithromycin enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 8 MDOC, Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m²/g, COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w IMC-MDOC-Komplex, der BiO⁺ enthält – siehe Beispiel 9 Ethanol, synthetisch rektifiziert 98% Redestilliertes H₂O
Ausrüstung:	Satz von Schwingsieben mit den Maschenzahlen 100, 150, 200, 250, 350, 500 μm Mischer, bodengerührt, Behältergröße 1000 ml, 8000 Upm, ausgerüstet mit einer Düse zum Einlassen des Granulierungsmediums Gegenstromtrockner BINDER

Prozedur
100 g MDOC wurden in den Mischer gegeben, der Mischer wurde verschlossen und das Rühren wurde begonnen. Ein Nebel aus einer 88%igen wässrigen Lösung aus Ethanol wurde allmählich in den Mischer bei einer Rate von 10 g/45 Sekunden eingespritzt. Das gebildete Granulat wurde in den Gegenstromtrockner übertragen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unterhalb von 6% b/w reduziert war. Die getrockneten Granulae wurden unter Verwendung des Satzes aus den Schwingsieben gesiebt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Glasröhrchen in Mengen von 0,5–2,0 g, jeweils nach Bedarf, verpackt. Das Präparat wurde durch γ-Strahlung mit einer Dosis von 25 kGy sterilisiert.
Indikation

Die Granulae können für die Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. MDOC unterdrückt die Bildung der Magensäure, stellt den pH-Wert der Umgebung ein und schützt die Schleimhäute durch Bildung einer Gelschicht. BiO⁺ wirkt als mildes Astringens. Das Clarithromycin unterdrückt das Wachstum von Helicobakter pylori jenseits pathologischer Grenzen. Beispiel J Herstellung von Granulae aus einem IMC-MDOC-Komplex

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 2
Ausrüstung:	Satz mit Schwingsieben mit den Maschengrößen 100, 150, 200, 250, 350, 500 μm Mischer, bodengerührt, Behältergröße 1000 ml, 8000 Upm, ausgerüstet mit einer Düse für den Einlass des Granulierungsmediums Gegenstromtrockner BINDER

Prozedur
100 g MDOC wurden in den Mischer gegeben, der Mischer wurde geschlossen und es wurde mit dem Rühren begonnen. Es wurde gesättigter Wasserdampf allmählich in den Mischer bei einer Rate von 10 g/45 Sekunden eingespritzt. Das gebildete Granulat wurde in den Gegenstromtrockner übertragen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unterhalb von 6% b/w reduziert war. Die getrockneten Granulae wurden unter Verwendung des Satzes mit den Schwingsieben gesiebt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Glasröhrchen in Mengen von 0,5–2,0 g, jeweils nach Bedarf, verpackt. Das Präparat wurde durch γ-Bestrahlung mit einer Dosis von 25 kGy sterilisiert.
Indikation

Das Produkt kann als a) Embolisierungsmittel oder b) Antilipemicum verwendet werden. Beispiel K Herstellung von Granulae aus einem IMC-MDOC-Komplex, der ein mikrobielles Mittel enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 2 Polyvinylpyrrolidon-Jod, PVP-I-Komplex, mikronisiert (ISP-USA) 1,2-Monopropylenglykol (MERCK) redestilliertes H₂O Ethanol, synthetisch rektifiziert, 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.)
Ausrüstung:	Satz mit Schwingsieben mit den Maschengrößen 100, 150, 200, 250, 350, 500 μm Mischer, bodengerührt, Behältergröße 1000 ml, 8000 Upm, ausgerüstet mit einer Düse für den Einlass des Granulierungsmediums Gegenstromtrockner BINDER

Prozedur
90 g IMC-MDOC-Komplex, 5 g PVP-I-Komplex und 5 g 1,2-MPG wurden in den Mischer gegeben, der Mischer wurde verschlossen, und es wurde mit dem Rühren begonnen. Ein Nebel aus einer 88%igen wässrigen Lösung aus Ethanol wurde allmählich in den Mischer bei einer Rate von 10 g/50 Sekunden eingespritzt. Das gebildete Granulat wurde in den Gegenstromtrockner übertragen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unterhalb von 6% b/w reduziert war. Die getrockneten Granulae wurden unter Verwendung des Satzes mit den Sieben gesiebt. Die Fraktion unterhalb von 100 μm wurde dafür verwendet, ein Staubpulver herzustellen. Die höheren Fraktionen wurden in Glasröhrchen in Mengen von 0,5–2,0 g, jeweils nach Bedarf, verpackt.
Indikation

Hämostatisches Präparat mit antimikrobieller und antiviraler Wirkung (Pulverspray, Staubpulver). Beispiel L Herstellung von Mikrokügelchen aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Mitoxanthron enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 3 1,4-Bis-2-(-2-hydroxyethylaminoethylamino)5,8-dihydroxyantrachinon (Mitoxanthron) (Aliachem a. s.) Ethanol, syhtetisch rektifiziert, 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.) redestilliertes H₂O
Ausrüstung:	Turborührer ULTRA TURAX (Janke-Kunkel) Sulphierkolben 1 l Becher 250 ml Satz mit Schwingsieben mit den Maschengrößen 100, 150, 200, 250, 350, 500 μm Gegenstromtrockner BINDER Röhrchen 10 ml Injektionsspritze 25 ml

Prozedur
80 g redestilliertes Wasser und 20 g IMC-MDOC-Komplex wurden in den Becher gegeben, und der Komplex wurde unter Verwendung des Turborührers dispergiert, um eine kolloidale Lösung daraus zu erhalten.
495 ml 98%iger Ethanol wurden in den Sulphierkolben gegeben. 1,0 g Mitoxanthronhydrochlorid wurden in das 10 ml Röhrchen gegeben und in 5 g redestilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann in den Sulphierkolben mit Ethanol unter Rühren übertragen.
Die kolloidale Lösung aus dem IMC-MDOC-Komplex wurde dann allmählich in die Mitoxanthronlösung unter Eintropfen, über die Injektionsspritze, bei einer Rate von 20 Tropfen pro Minute in den Sulphierkolben gegeben. Die Mikrokügelchen wurden durch Filtration aus der überstehenden Flüssigkeit isoliert, vorsichtig in 250 ml 80% Ethanol redispergiert und für 4 Stunden stehen gelassen. Der Ethanol wurde dann durch Filtration entfernt, und die Mikrokügelchen wurden in dem Gegenstromtrockner bei einer Temperatur von 40°C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unterhalb von 3% b/w reduziert war. Die trocknen Mikrokügelchen, die 50 mg Mitoxanthron pro 1 g enthielten, wurden unter Verwendung des Satzes mit den Schwingsieben gesiebt und in die Glasröhrchen in Mengen von jeweils 0,5 g verpackt.
Indikation

Intraarterielle (regionale) Chemotherapie von malignen Tumoren, wo Mitoxanthron indiziert ist. Beispiel M Herstellung von Mikrokügelchen aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Mitoxanthron enthält

Material:	MDOC (Ca/Na-Salz von PAGA), Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m²/g, COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w Ethanol, synthetisch rektifiziert, 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.) Redestilliertes Wasser H₂O 1,2-Monopropylenglykol (Sigma) Sorbit (Sigma) Isopropanol (Sigma)
Ausrüstung:	Flügelrührer 50 Upm Sulphierkolben 1 l Becher 250 ml Satz mit Schwingsieben mit den Maschengrößen 100, 150, 200, 250, 350, 500 μm Gegenstromtrockner BINDER Injektionsspritze 25 ml

Prozedur
10 g MDOC Ca/Na-Salz und 90 g redestilliertes H₂O wurden in den Becher gegeben und unter Verwendung des Flügelrührers dispergiert, wobei man eine kolloidale Lösung erhielt.
Eine Koagulationslösung wurde hergestellt, indem 25 g Sorbit und 25 g Monopropylenglykol in 450 ml 98% Ethanol in einem Sulphierkolben gelöst wurden. Es wurden 1,0 g Mitoxanthronhydrochlorid in das 10 ml Röhrchen gegeben und mit 5 g redestilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann in den Sulphierkolben mit Ethanol unter Rühren übertragen.
Die kolloidale MDOC-Lösung wurde dann allmählich in den Sulphierkolben unter Eintropfen, über die Injektionsspritze, bei einer Rate von 10 Tröpfchen pro Minute gegeben. Die Mikrokügelchen wurden aus dem Koagulationsbad durch Dekantieren isoliert, und es wurden 250 ml Isopropanol hinzugegeben, und man ließ die Mikrokügelchen für 8 Stunden stehen. Das Isopropanol wurde dann durch Filtration entfernt, und die Mikrokügelchen wurden in dem Gegenstromtrockner bei einer Temperatur von 40°C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt auf unterhalb 3% b/w reduziert war. Die trocknen Mikrokügelchen wurden unter Verwendung des Satzes mit den Schwingsieben gesiebt und in die Glasröhrchen in Mengen von jeweils 0,5 g verpackt.
Indikation

Mikroembolisationsmittel, um eine Gewebenekrotisierung zu erreichen, z. B. bei einer gynäkologischen Behandlung von nicht malignen Tumoren. Beispiel N Herstellung von steifen Schäumen aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Gelatine enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 3 1,2-Dihydroxypropan (Sigma) Gelatine, hydrolysiert (Infusia, a. s.) Glycerin, medizinisch (PhBs 1997) Redestilliertes H₂O
Ausrüstung:	Turborührer ULTRA TURAX (Janke-Kunkel) Sulphierkolben 1 l Becher 250 ml Lyophilisator

Prozedur
400 g IMC-MDOC-Komplex, 100 g Gelatine, 100 g 1,2-Dihydroxypropan, 500 ml redestilliertes Wasser und 100 g Glycerin wurden in den Sulphierkolben gegeben. Die Mischung wurde auf 70°C erhitzt und unter Verwendung des Flügelrührers homogenisiert. Danach wurde die Mischung in geeignet geformte Formen gespritzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Formen in den Lyophilisator gegeben, und die Masse wurde lyophilisiert. Man erhielt Tampons der gewünschten Größe in Form eines steifen flexiblen Schaums.
Indikation

Geeignet für die Verwendung als bioverträgliche und voll resorbierbare Nasaltampons. Beispiel O Herstellung von steifen Schäumen aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Chitosan enthält

Material:	IMC-MDOC-Komplex – siehe Beispiel 3 1,2-Dihydroxypropan (Sigma) Gelatine, hydrolysiert (Infusia, a. s.) Glutaraldehyd (Sigma) Chitosan, Deacylierungsgrad 92% (Henkel) Glycerin, medizinisch (PhBs 1997) Redestilliertes H₂O
Ausrüstung:	Turborührer ULTRA TURAX (Janke-Kunkel Sulphierkolben 1 l Becher 250 ml Lyophilisator

Prozedur
400 g IMC-MDOC-Komplex, 100 g Gelatine, 100 g 1,2-Dihydroxypropan, 500 ml redestilliertes Wasser und 100 Glyzerin wurden in den Sulphierkolben gegeben. Die Mischung wurde auf 70°C erhitzt und unter Verwendung des Flügelrührers homogenisiert. Danach wurden 20 g Chitosan hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 5 Minuten homogenisiert. Danach wurden 200 g Glutaraldehyd hinzugegeben, und die Mischung wurde auf 70°C gehalten, bis die Viskosität den Wert von 500 mPas erreicht hatte. Die Mischung wurde dann in geeignet geformte Formen eingespritzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Formen in den Lyophilisator gegeben, und die Mischung wurde lyophilisiert. Man erhielt geschäumte Folien der gewünschten Form, die aus einem unlöslichen, hoch-absorbierenden, vernetzten Schaum bestanden.
Indikation

Geeignet für die Verwendung als innere Absorptionsschichten aus bio-verträglichen Pads und Pflastern. Beispiel P Herstellung von Mikrokügelchen aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Platin(II)-Verbindungen enthält

Material:	MDOC (Ca/Na-Salz von PAGA), Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m²/g, COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w Ethanol, synthetisch rektifiziert 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.) Redestilliertes Wasser H₂O 1,2-Dihydroxypropan (Sigma) Polyacrylamid, 50%ige wässrige Lösung (Aldrich) Glycerin, medizinisch (PhBs 1997)
Ausrüstung:	Labormischer, bodengerührt, 4000 Upm Sulphierkolben 1 l Injektionsspritze 25 ml

Prozedur
Eine kolloidale wässrige Lösung aus einem MDOC-Chitosan-Polyacrylamid-Komplex, der 30% b/w MDOC Ca/Na-Salz enthält, wurde, über die Injektionsspritze, bei einer Rate von 10 Tropfen pro Minute in ein Ethanol/Glycerin/Wasser-System, das Salze von zweiwertigem Platin mit 2 Ammoniakliganden (NH₃) enthält, getropft. Die gebildeten Mikrokügelchen, die die (NH₃)₂Pt(II)-Gruppen enthielten, wurden aus dem Koagulierungsbad durch Dekantieren isoliert, mit konzentriertem Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet.
Indikation

Intraarterielle (regionale) Chemotherapie von malignen Tumoren, wo Diamoplatin(II)-Komplexe indiziert sind. Beispiel Q Herstellung eines steifen Schaums aus einem IMC-MDOC-Komplex, der Chitosan und Bestatin enthält

Material:	IMC-MDOC-Bestatin-Komplex – siehe Beispiel 11 Chitosan, Deacylierungsgrad 92% (Henkel) Polyacrylamid, 50%ige wässrige Lösung (Henkel) Glycerin, medizinisch (PhBs 1997) Redestilliertes Wasser H₂O
Ausrüstung:	Turborührer ULTRA TURAX (Janke-Kunkel) Sulphierkolben 1 l Laborheizer Gegenstromtrockner BINDER

Prozedur
Der Bestatin enthaltende IMC-MDOC-Komplex wurde nach Beispiel 11 hergestellt, und es wurden Glycerin, eine 25%ige wässrige Polyacrylamidlösung, eine 3% Chitosan-Lösung in Essigsäuresäurelösung und redestilliertes Wasser in den Sulphierkolben in Mengen gegeben, dass der Glyceringehalt im System 30% b/w erreicht und dass der IMC-MDOC-Komplex 0,1% b/w erreicht. Die Mischung wurde sorgfältig für 5 Minuten unter Verwendung des Turborührers homogenisiert, und es wurde n-Pentan in einer Menge von 3%, berechnet auf die Gesamtvolumenbasis, hinzugegeben und im System dispergiert. Danach wurde die Mischung in geeignet geformte Formen gespritzt und getrocknet, wobei man flexible Schaumfolien erhielt.
Indikation

Geeignet für die Verwendung bei der Herstellung von Embolisationsmitteln, Pflastern und ähnlichen Produkten. Beispiel R Herstellung von flachen textilähnlichen Strukturen, die MDOC und IMC-MDOC-Komplex mit Bestatin enthalten

Material:	Baumwollverbandpad MDOC (Ca/Na-Salz von PAGA), Teilchengröße 0,1–2,0 μm, spezifische Oberfläche 86 m²/g, COOH-Gruppengehalt 22,2% b/w, Ca-Gehalt 4,2% b/w, Na-Gehalt 3,8% b/w IMC-MDOC-Bestatin-Komplex – siehe Beispiel 11 Ethanol, synthetisch rektifiziert, 98% (Chemopetrol Litvinov, a. s.) Entmineralisiertes Wasser 2 μS
Ausrüstung:	Ausrüstung für eine kontinuierliche Sprühbeschichtung

Prozedur
Eine Dispersion aus MDOC Ca/Na, die 10% b/w IMC-MDOC-Bestatin-Komplex, hergestellt nach der Prozedur von Beispiel 11, enthielt, wurde in einer 88,5%igen wässrigen Lösung aus Ethanol innerhalb des Aufbewahrungsbehälters des Sprühbeschichters hergestellt. Die Dispersion wurde auf ein baumwollgewebtes Pad sprühbeschichtet, um eine Beschichtung innerhalb eines Bereichs von Bereichsgewichten zwischen 10 bis 500 g/m² zu erreichen. Man erhielt eine flache textilähnliche Struktur beim Verdampfen des wässrigen Ethanols.
Indikation
Geeignet für die Verwendung bei der Herstellung von Verbandsmaterialien, z. B. zum Bedecken von Hautläsionen nach der operativen Entfernung von Hautneoplasien.

Claims

Biokompatibler intermolekularer Polymerkomplex aus: einer anionischen Komponente, umfassend Polyanhydroglucuronsäure [PAGA], hergestellt durch teilweise oder vollständige Hydrolyse und Neutralisation in einer oxidativen Umgebung eines Polyanhydroglucuronsäure enthaltenden Materials; und einer kationischen Komponente, die ein Nichtprotein ist, umfassend ein lineares oder verzweigtes natürliches, semisynthetisches oder synthetisches Oligomer oder Polymer.
Komplex nach Anspruch 1, worin die kationische Komponente ein synthetisches, biokompatibles, Stickstoff enthaltendes Oligomer oder Polymer ist, das entweder eine positive Ladung trägt oder worin die positive Ladung durch Kontakt mit der anionischen Komponente, die ein Polysaccharid ist, induziert wird.
Komplex nach Anspruch 2, worin die kationische Komponente aus den Derivaten von Acrylamid, Methacrylamid und Copolymeren davon, bevorzugt Polyacrylamid, Copolymeren von Hydroxyethylmethacrylat und Hydroxypropylmethacrylamid, Copolymeren von Acrylamid, Butylacrylat, Maleinsäureanhydrid und/oder Methylmethacrylat ausgewählt ist.
Komplex nach Anspruch 1, worin die kationische Komponente ein kationisiertes natürliches Polysaccharid ist.
Komplex nach Anspruch 4, worin das Polysaccharid eine Stärke, Cellulose oder Gummi, bevorzugt Guargummi-Hydroxypropyl-triammoniumchlorid ist.
Komplex nach Anspruch 2, worin die kationische Komponente eine synthetische Polyaminosäure, bevorzugt Polylysin, Polyarginin oder á,â-Poly-[N-(2-hydroxyethyl)-DL-aspartamid] ist.
Komplex nach Anspruch 2, worin die kationische Komponente ein synthetisches Antifibrinolytikum, bevorzugt ein Hexadimethrindibromid (Polybren) ist.
Komplex nach Anspruch 1, worin die kationische Komponente ein natürliches oder semisynthetisches Peptid ist, das Peptid bevorzugt ein Protamin, eine hydrolysierte Gelatine, ein Fibrinopeptid oder Derivate davon ist.
Komplex nach Anspruch 1, worin die kationische Komponente ein Aminoglucan oder Derivate davon ist, das Aminoglucan bevorzugt fraktioniertes Chitin oder sein deacetyliertes Derivat Chitosan, bevorzugt von mikrobieller Herkunft oder isoliert aus den Schalen von Arthropoden, wie zum Beispiel Krebsen, ist.
Komplex nach Anspruch 1 oder 8, worin die kationische Komponente hydrolysierte Gelatine ist.
Komplex nach Anspruch 1 oder 9, worin die kationische Komponente Chitosan ist.
Biokompatibler intermolekularer Polymerkomplex aus: einer anionischen Komponente umfassend eine lineare oder verzweigte Polysaccharidkette, worin mindestens 5% der Grundstruktureinheiten Glucuronsäure sind; und einer kationischen Komponente, die ein Nichtprotein ist, ausgewählt aus: Derivaten von Acrylamid, Methacrylamid und Copolymeren davon; einem kationisierten natürlichen Polysaccharid; einer synthetischen Polyaminosäure; einem synthetischen Antifibrinolytikum; einem natürlichen oder semisynthetischen Peptid; und einem Aminoglucan oder Derivaten davon.
Komplex nach Anspruch 12, worin die kationische Komponente ausgewählt ist aus Polyacrylamid, Copolymeren von Hydroxyethylmethacrylat und Hydroxypropylmethacrylamid, Copolymeren von Acrylamid, Butylacrylat, Maleinsäureanhydrid oder Methylmethacrylat.
Komplex nach Anspruch 12, worin das Polysaccharid eine Stärke, Cellulose oder Gummi, bevorzugt Guargummi-Hydroxypropyl-triammoniumchlorid ist.
Komplex nach Anspruch 12, worin die Polyaminosäure Polylysin, Polyarginin oder á,â-Poly-[N-(2-hydroxyethyl)-DL-aspartamid] ist.
Komplex nach Anspruch 12, worin das synthetische Antifibrinolytikum ein Hexadimethrindibromid (Polybren) ist.
Komplex nach Anspruch 12, worin das natürliche oder semisynthetische Peptid ein Protamin, hydrolysierte Gelatine, Fibrinopeptid oder Derivate davon ist.
Komplex nach Anspruch 12, worin das Aminoglucan fraktioniertes Chitin oder sein deacetyliertes Derivat Chitosan, bevorzugt von mikrobieller Herkunft oder isoliert aus den Schalen von Arthropoden, wie zum Beispiel Krebsen, ist.
Komplex nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Polyanhydroglucuronsäure und Salze davon in ihrer Polymerkette von 8 bis 30 Gew.-% Carboxylgruppen, wobei mindestens 80 Gew.-% dieser Gruppen von dem Uronsäuretyp sind, höchstens 5 Gew.-% Carbonylgruppen und höchstens 0,5 Gew.-% gebundener Stickstoff enthalten.
Komplex nach Anspruch 19, worin die Polyanhydroglucuronsäure und Salze davon in ihren Polymerketten höchstens 0,2 Gew.-% gebundenen Stickstoff enthalten.
Komplex nach Anspruch 19 oder 20, worin die Molekülmasse der Polymerkette der anionischen Komponente von 1 × 10³ bis 3 × 10⁵ Dalton beträgt, die Molekülmasse der Polymerkette der anionischen Komponente bevorzugt von 5 × 10³ bis 1,5 × 10⁵ Dalton beträgt.
Komplex nach einem der Ansprüche 19 bis 21, worin der Gehalt der Carboxylgruppen im Bereich von 12 bis 26 Gew.-% liegt, wobei mindestens 95% dieser Gruppen vom Uronsäuretyp sind.
Komplex nach einem der Ansprüche 19 bis 22, worin die anionische Komponente höchstens 1 Gew.-% Carbonylgruppen enthält.
Komplex nach einem der Ansprüche 19 bis 23, worin die Carbonylgruppen intra- und intermolekulare 2,6- und 3,6-Halbacetale, 2,4-Halbacetale und C2-C3-Aldehyde sind.
Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, die mindestens einen biokompatiblen Komplex nach einem der vorangehenden Ansprüche einschließt.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, die mindestens eine biokompatible, biologisch aktive Substanz einschließt.
Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder 26, die mindestens ein biologisch verträgliches Adjuvans einschließt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 25 bis 27 in der Form eines biokompatiblen Verbandmaterials.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 25 bis 27 zur Verwendung als Hämostatika.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung peptischer Ulcera, die einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Formulierung mit protrahierter Wirkstofffreigabe, die einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Antilipidämische Zusammensetzung, die einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Suppositorium-Formulierung, die einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Tablette, die einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Pellet, das einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Granulum, das einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Mikrosphäre, die einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Flaches, flexibles Material, das einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Textilähnliches Gewebe, das einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Schaum, der einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.
Dentaler Stift, der einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 24 einschließt.