JPH05503733A - メチルピロリジノンキトーサン、その生産方法および使用 - Google Patents
メチルピロリジノンキトーサン、その生産方法および使用Info
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- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0023—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
メチルピロリジノンキト−サン、その生産方法および使用
l豆立JEJ
本発明の目的は、キト−サンに由来する新規の水溶性の修飾された多糖類を提供
することにあり、このキト−サンはグルカン鎖の2位に5−メチルピロリジノン
付属基を有する5−メチルピロリジノンキト−サンとして表される。5−メチル
ピロリジノンキト−サンの重要な特徴的性質は、リゾチームによる解重合に対す
るそれらの高感受性である。5−メチルピロリジノンキト−サンをインビボで創
傷に適用すると、この特徴によって、マクロファージおよび膵臓細胞の刺激およ
びコラーゲンの整然とした沈着を促進する効果的な方法が提供され、一方で、ヒ
アルロン酸およびグリコサミノグリカンの生合成経路にグルコサミンおよびN−
アセチル、グルコサミンモノマーが提供される。このきわめて好ましい生化学的
な特徴によって、5−メチルピロリジノンキト−サンは骨および関節間軟骨組織
のような他では治癒が困難または不可能である結合組織の創傷の治癒が可能にな
る。したがって、本発明のさらなる目的は、ヒト組織で優れた治療効果を示す5
−メチルピロリジノンキト−サンからなる医療用品を提供することである。上記
の特徴によって、5−メチルピロリジノンキト−サンは化粧用適用においてもき
わめて有用である。
したがって、本発明のさらなる目的は、5−メチルピロリジノンキト−サンから
なるまたはそれらを含む化粧用品を提供することにある。
l1立1遣
創傷包帯剤材料の現在の使用は、はとんどは、治癒プロセスの真の科学的な理解
よりもむしろ経験的な知識に基づいている。創傷包帯剤に適する材料のいくつか
の特徴的な性質が明らかにされてきた。すなわち、滲出液や毒性成分の除去を促
進できること、創傷組織と包帯剤の接触面における湿度を保持できること、空気
の流通および温度遮蔽が可能であること、二次感染に対する防御、新たに形成さ
れた組織を損傷せずに創傷から容易に除去されることなどである。
ここ二、三年の間に、多糖類を基礎とした材料が創傷処置および一般薬剤に用い
得るようになった。それらは上記の特徴のほとんどを有しており、さらに特殊な
性質も保持している。主要な市販の製品としては、架橋結合したデキストラン(
デブリサン(DebrisanR)、ファルマシア社製)、ポリアクリルアミド
寒天(ゼリパーム(GelipermR)、ゲイストリッヒ社製)、カルボキン
メチルセルロース(ComfeelR) )、ヒアルロン酸(コネティビナ(C
onnettivinaR、フィディア社製)などがある。
多糖類を基礎としたこれら薬剤については、臨床的データは豊富で、物理化学的
な情報はよく知られているが、その効果は組織学的レベルにおいてほとんど知ら
れていない。しかし、これら包帯剤のいずれについても、真の生物学的意義は示
されていない。キチンを基礎とした創傷包帯剤に関しては、日本においてひとつ
の製品が市販されている(ベスキチンR、ユニチカ社製)があり、これはキチン
繊条から製造された不織布である。今までのところ、キト−サンを基礎とした医
療用品に関 ゛する商業的利用はなくて、きわめて限られた研究がそのような分
野で行われてきた。
キチン した に ′ の
Ba1assa (DE 1.906.155およびDE 1,906.159
(1969);GB 1,252,373 (1971))は、傷跡組織の物
理的抵抗性に関連する観察に基づいて、微粉状にしたキチンが創傷治癒を促進す
ることを示した。同著者(U、S 3.63.754(1972))は、キチン
を「創傷治癒促進剤」として示した「創傷治癒を促進する方法」を特許請求した
( U、 S。
3.914,413 (1975)も)参照されたい)。これより先(Am。
J、 Surgery、 119.560−564 (1970))、キチンが
リゾチーム作用の結果として「生理学的に可溶」であることを彼は示した。組織
学的なデータが存在しなくてさえも、コラーゲンの配向および架橋結合のために
N−アセチルグルサミンが重要であることおよびウリジンニ燐酸N−アセチルグ
ルコサミンがヒアルロン酸の生合成における鍵となる化合物であることが示唆さ
れた。
fidra (EP O,089,152(1983))および官印ら(日本公
開特許公報(JP86.141.373 (+986))は、フィルムのかたち
で創傷に適用するためのキト−サンおよびケラチンまたはコラーゲンの会合物に
ついて記述した。これらの発明の目的は上記基準に対応する医療用品を提供する
ことにあった。しかし、彼らはキト−サンの組織成分に及ぼす生物学的および組
織学的効果は発見しなかった。
矢野ら(Mie Med、 J、、35.53−56 (1985))はより大
きなコラーゲン生産におけるキチンの推定された作用に疑問を持ち、キチンは対
照と比較して牽引抵抗を増すが、治癒組織におけるコラーゲンの量を増加させな
いことを示した。
大島ら(Eur、 J、 Plastic Surg、、10.66J9 (1
987))は、有機溶液を紡いで得たキチン繊維で作った創傷包帯剤を91人の
患者に用いて、それが痛みの軽減、創傷への結着および液体の除去の点できわめ
て良好であることを見出だしたことを報告した。同様に(日本公開特許公報JP
57.143,508 (1981))、キチン繊維で作ったガーゼが提案さ
れたが、これについては物理学的な特徴のみが提供された。同出願者(日本公開
特許公報JP82、IL258 (1982))によると、これらはまた異なる
性質の繊維の結合剤としても有用である。
MaletteおよびQuigley (U、S、 4.532.134 (1
985))は、創傷の治癒にキト−サンの酢酸塩を用いた。彼らは、フィブリン
凝血形成が阻止されれば繊維芽細胞が刺激されず、細胞が欠失組織を複製して傷
跡組織の厚さを減らすことができるのではないかと考えた。彼らはまた、イヌの
骨の治癒における仮置の低減を観察した。
上記の文献および今までになされた関連する科学的証明の研究から、修飾された
キト−サンは、ガーゼ、膜、フィルム、不織布、パッド、ウェーブ状シート、ゲ
ルなどの種々の可能なかたちで、修飾されたキト−サン単独からなるものだけで
な(、修飾されたキト−サンと他の適当な材料との組み合わせを含んだものとし
て、創傷、火傷および他の傷害の手当のために用いることはまだ考えらでいなか
った。また、修飾されたキト−サンが患者に使用されたことがないのは明かであ
る。
したがって、従来技術には、人体に施された無定形キチンの生物分解性をいかに
改善するか、また、キチンおよびキト−サンだけでなくいままで推奨されたほと
んどの薬剤や療法で治癒が試みられた骨や関節間軟骨のような結合組織をいかに
治癒するかを開示したものはない。従来技術は、創傷治癒能力を制限する全身性
疾磨にもかかっている高齢患者において創傷あるいは感染組織をいかに治癒する
かを開示していない。
修飾されたキト−サンの人体への使用についての研究がない理由は、生理的pH
範囲における修飾されたキト−サンの非溶解性、およびそれらのほとんどがゲル
形成能を有していないことで説明できるが、これらの因子は創傷包帯剤における
これらの使用を限定する新たな要因となる。例えば、カニのキチンからのN−カ
ルボキンメチルキト−サンおよびグルタミン酸グルカン(Muzzarel l
iおよびZattoniSIntl、 J、 Biol。
Macromol、、 8.137−143 ((1986): Muzzar
elli、 U、S。
4.835,265 (1986))および、カルボキシル官能基を有し、有機
無水物から得られた単一!換されたアミドのかたちの他の修飾されたキト−サン
(Muzzarel l iら、Chitin in Nature and
Technology、 PlenumlNew York。
1986)は非溶解性である。同じことは、N−ステアロイルおよびN−デカノ
イルキト−サンなどの非−官能基化アミドについても言える( Hiranoお
よびTokura。
Chitin and Chitosan、 P、 71、Jpn、 Sac、
Chitin、札幌、1982)。糖部分を有するキト−サン誘導体は、連鎖
会合によって、はとんどは水素結合形成によってまだゲルを生じる(Yalpa
ni ら、Macromolecules、 17.272−281 (198
4))。研究されたN−アルキルキト−サン(第二級アミン)の全てはゲルであ
って(Muzzarell iら、J、 Me+++br、 Sci、、16.
295−308 (1983))、N−アルキリデンキト−サン(6〜12炭素
原子)は非溶解性である( Kurita ら、Intl、J、 Biol、
Macromol、10.124−125 (1988))。
これまでに報告された唯一の水溶性修飾キト−サンは、キト−サンおよびレビュ
リン酸から得られたN−カルポキシブチルキトーサンである( Muzzare
lliら、Carbohydr、 Polymers%11.307−320
(1989))。しかし、これの著者らは、N−カルボキシブチルキト−サンの
医療目的として人体への適用については教示しなかった。
一方、ある新規の機能をキト−サンへ導入することによってキト−サンの望まし
い特徴が失われる。例えば、キト−サン硫酸エステルなどのキト−サンの無機エ
ステルは、非修飾キト−サンの特徴的な性質として評価されていて医療用材料と
して用いられる修飾キト−サンの望ましい性質である皮膜形成能および静菌作用
を失っている(Muzzarelliら、Carbohydr、 Res、、1
26.225−231 (1984))。
ピロlジ ン が 0におい いこ
1工l羞
医療用材料においてピロリジノン基の存在が望ましいとする諸点は以下の通りで
あり、これらは広範に用いられる製品であるポリ(ビニルピロリドン)の情報か
ら主に得られるものである。
a)ピロリドンは、ゼラチンのモノマー単位であるプロリンおよびヒドロキシプ
ロリンと同じ環を宵している。ポリマーにおいて、これは環窒素上の水素原子を
失っている。ピロリドン部分を有するモノマー単位は、したがって、水素結合を
形成できず、ピロリドンポリマーはその性質がゼラチンよりも優れている。ポリ
(ビニルピロリドン)は、事実、粘稠液(ゲルではない)として存在し、親水性
を示す。水素結合が存在しないことから、水自体の溶媒能に作用する=N−C(
R)=O官能基を水に暴露することができる(Ling、rsearch of
the Physical Ba5is of LifeJ、P、 176、
P1enu+i Press、 New York、 1984) 。
b)非イオン性ポリマーであるポリ(ビニルピロリドン)はウサギの角膜に適用
したときに炎症を起こさず、これが生物適合性であることが知られている(Ge
beleinおよびCarraherlBioactive Polymeri
c System、 p24、Plenum Press、 New York
、1985)。
C)ポリ(ビニルピロリドン)は、混合物としであるいは共重合体として膜を強
化するために用いられるフィルムに適した物質である(Gebeleinおよび
Carraher、Bioactive Po1y+*eric System
s、 P、144、Plenum Press。
New York、1985)。
d)ポリ(ビニルピロリドン)でつくられた被覆は、生物適合性を有し、したが
って、ポリ(ビニルピロリドン)は種々の薬剤と併用して患者に試された(Ch
ielliniおよびGiusti、 Polymers in Medici
ne、 P、 188、PlenumPress、 New York、 19
83)。
e)水−アルコール混合物はポリ(ビニルピロリドン)の溶媒で、シャンプーの
他、アイライン、マスカラ、口紅および他の化粧品において色素の結合剤として
用いられる。これはまた、毛髪ケアのためのスプレーの成分でもある。ピロリド
ン環を含むピログルタミン酸およびその塩およびエステルは、化粧品において広
く用いられる(Proserpio%Eccipienti、 Sinerga
、 Milano。
1985)。
しかし、従来の技術においては、ピロリジノンまたは置換されたピロリジノン環
を共有結合した側鎖として多糖体へ導入することおよびそのような産物を医療お
よび化粧品適用に用いることは開示されていない。
日の−を一日
したがって、本発明の目的は、下記の一般式11すの循環単位を有する修飾され
たキチンおよびキト−サンを提供することであり、
式中、Rは−N H2、−NHCOCH3およびR′を表し、ここでR′は少な
(とも30%の循環単位に存在し、少なくとも90%の割合でR′が下記の式I
I、す(式2)
であることを特徴とする。
さらに、本発明の目的は、上記のように特徴づけられた修飾されたキチンおよび
キト−サンの生産のだめの化学的方法を提供することである。
最後に、本発明の目的は、上記のように特徴づけられた修飾されたキチンおよび
キト−サンから作られるまたはそれらを含む医療および化粧用品を提供すること
にある。
本発明の利点は本質的に下記に基づく。
1)5−メチルピロリジノンキト−サンと称される5−メチルピロリジノン部分
を有する修飾されたキト−サンの新規合成経路。
2)リゾチームの加水分解作用への5−メチルピロリジノンキト−サンの高い感
受性。これによって、医療目的で人体の創傷部分に適用された場合に生物学的な
意義と効果が増強される。
3)化粧用目的で人体の健康な部分に適用された場合に機能的効果が増強される
。
5−メチルピロリジノンキ −サンの ・本発明によって、キト−サンとレブリ
ン酸との間の反応が、窒素原子がグルコサミンおよび5−メチルピロリジノンキ
ト−サン部分の双方で共通であるN−置換された無水グルコシド単位を形成する
ような方法で行われ得ることが驚いたことに見出された。これは従来技術によっ
て示されたものと大きく異なる実験条件を採用することによって達成することが
できる。すなわち、ずっと高いキト−サン濃度、例えば、高分子量キト−サンで
20g/リットル、中位分子量キト−サンで50g/リットル、水素添加段階中
のより高いpH値、例えば5,6、より高い水素原子濃度、例えば70g/リッ
トルの水素化ホウ素ナトリウム、または触媒的水素添加を水素ガスを用いて行う
こと、水素添加時間を、例えば少なくとも3時間に、延長することなどがある。
反応温度は20〜60℃、好ましくは約25℃、を選べばよい。適当な実験条件
下でケチミンとエナミン間の互変異性によって容認された窒素原子上での水素の
移動性のおかげで、カルボキシル基は水を除去し、その結果、アルファーベータ
位置における水素添加を促進するために適している安定したラクタムが生じる(
反応経路である経路1を参照されたい)。反応は本質的には同じ条件下で行えば
よいが、出発材料としてプソイドレブリン酸、アンゲリカラクトンまたはレブリ
ン酸エステルを用いる(反応経路である経路2を参照されたい)。
キト−サン粉末を溶解することができないレブリン酸エステルを用いる場合には
、粉末を好ましくは酢酸などの有機酸中に予め溶解しておく。
糺3を1
t
ネt%Z
キト−サンの二置換されたアミドへの修飾は、と(にレブリン酸がそのような目
的のために使用される場合に、本発明の新規な面である。本発明のさらなる新規
性は、5−メチルピロリジノンキト−サンの生産に必要な実験条件を正しい同時
的に組み合わせることである。レブリン酸に関する文献において、レブリン酸が
ピロリドン環形成とともにラクタムと同定される環状化合物を生産できること報
告されている(R,H,Leonard、Ind、 Engin、 Chew、
、48.1330−1341 (1956): M、 Kitan。
ら、CheIa、 Econ、、Engin、 Rev、、 7.25−29
(1975);W、L、 Shilling、 Tapppi、 47.105
A−108A (1965))。しかし、そのような報告では、キト−サンと反
応させたレブリン酸によるラクタム環形成の可能性、例えば、仮説は立てられる
が、何十年も多くの著者が技術的にも実験的にも見落としてきたような可能性、
については示されなかった。修飾されたキト−サンにおける5−メチルピロリジ
ノン部分の形成は実験条件の特別の組み合わせを採用することによって本発明の
中で達成されるが、これはN−カルボキシブチル基の形成に代わる新規の方法で
ある(R,Muzzarelliら、Carbohydr、 Polymers
ll、307−320 (1989); R,Muzzarelli、 U、S
、 Patent4.835.265 (1986))。事実、そような従来技
術はN−カルボキシブチルキト−サンを生産し、5−メチルピロリジノンキト−
サンの別の生産の示唆を提供することなくその同定をしている。上記出版物の最
初のものは、N−カルボキシブチル基の部分は5−メチルピロリジノンのかたち
で存在すると考えられたことを示したが、一方、正確な分析的研究は、このかた
ちは合成の反応条件によってきわめて低率、すなわち10%以下で生じたことを
示した。
上記の従来技術において記述されたように、N−カルボキシブチルキト−サンは
、低キト−サン濃度(6g/リットル)で、低いpH値(4,0)で得られ、さ
らに、水素添加段階は短くて、還元剤は穏やかなもの(シアノ水素化ホウ素ナト
リウム)が用いられた。これらの条件はラクタムが形成されるものとは著しく異
なっており、あるいは完全な置換もできず(すなわち30%以下)、N−カルボ
キシブチルキト−サンの反復単位の主要部分はまだ遊離のアミンのかたちで存在
する。
これに対して、本発明の方法で採用される条件は、環状(ラクタム)部分の形成
のみならず、少な(とも30%のより高度の置換を可能にする。したがって、本
発明によれば、反復単位中の炭素−2原子が−N Hz、−NHCOCH3およ
びR′を有する修飾されたキチンおよびキト−サンが得られる。ここでR′は反
復単位の少なくとも30%に存在し、R′は少な(とも90%の割合の5−メチ
ル−2−ピロリドン基を表すことを特徴とする。ここで報告された5−メチルピ
ロリジノンキト−サンは独特の新規の高分子化合物で、キト−サンのピコグルタ
ミン酸塩(Kytaa+erR,Amerchol)と混同されるべきではない
。後者はキト−サン(高分子)とピログルタミン酸く独立したモノマー)との単
なる混合物である。
5−メチルビロリンノンキト−サンの同定のための機器にとる立証は次のように
行われる。
a)金属イオンに対する作用
5−メチルピロリジノンキト−サンを水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで
滴定すると、理論的にはカルボキシル基とされるアルカリ金属イオンの化学量論
的な量のちょうど9%が5−メチルピロリジノンキト−サンと結合する。この事
実は、カルボキシル基が[−COOH]としてきわめて限られた範囲で存在する
ことを示す。カルボキシル基は、ナトリウム塩およびカルシウム塩を形成するこ
とができず、ラクタム環形成に関わるようである。確認として、Broussi
gnacによるアルカリ滴定法で、使用したキト−サンに対応するもの・ より
もずっと低いアミンタイターが得られる。遷移金属イオンに関しては、N−カル
ボキシブチルキト−サンが銅および鉛に対するキレート作用を有するのに対し、
5−メチルピロリジノンキト−サンは限定され、銅のみに対する特異的なキレー
ト能を示す。
b)プロトン核磁気共鳴スペクトル
中のメチルピロリジノンは、2.2および37のシグナルの他に1 】】3およ
び1 、144 ppHの二つの対のシグナルをスペクトル中に示す。真のレブ
リン酸のスペクトルではこのようなシグナルは見られずに、0〜2 ppmの領
域は平坦でひとつのシグナルを2 、176 ppmに、それに続いて約2.5
5および2.80を中心にしたふたつの三対のシグナルを示す。N−カルボキシ
ブチルキト−サンのスペクトルにおいては、レブリン酸のシグナルに対応するも
のは、キト−サンの広いシグナルに加えて見出だすことができる。一方、5−メ
チルピロリジノンキト−サンにおいては、スペクトルはメチルピロリジノンに対
応するシグナルで特徴づけられ、これらは、残存する未修飾第一アミンと塩を形
成していると思われるレブリン酸のより低いシグナルを伴っている。これはレブ
リン酸に関して発表されたデータ(Sunjicら、Ken、 Ind、(Za
greb)、33.599−602 (1984))と一致している。
C)13C核磁気共鳴スペクトル
5−メチルピロリジノンキト−サンのこれらスペクトルはレブリン酸とともに新
たに導入されたメチルおよびメチレン基に相当する20〜40ppmの間のシグ
ナルを示し、これは、ポリ (ビニルピロリドン)に関して報告されたデータ(
D、A、 Brant、 5olution Propertiesof Po
lysaccharides%P、 127、^C5,Washington、
1981)および真のレブリン酸に関する報告データ(V、 5uojicら9
、Kem、Ind、(Zagreb)、33.599−1302 (1984)
)と一致する。カルボキシル基のシグナルは、高さがバックグランドノイズの二
倍以下でほとんど見えない。一方、N−カルボキシブチルキト−サンでは、カル
ボキシル基は174および182 pl)01にくっきりとしたシグナルが認め
られる。メチレンシグナル間の異なる割合もまた、直側鎖における異なる化学的
環境を示す。
d)フーリエ変換赤外線スペクトル
pH6,0で調製したフィルムのかたちで調べた5−。
メチルピロリジノンキト−サン試料では、メチレンおよびメチル基の1400c
m−1、ラクタムの1690およびアミドカルボニルの1700のバンドによっ
て、多糖類の変化した構造が明らかにされた。さらに、1590の遊離アミンの
バンドは弱められる(A、 Wochovicsら、ActaPolym、(V
arsavia)、38.194−189 (1987)を参照されたい)。こ
のスペクトルを環状側部構造を確実に欠くN−カルボキンメチルキト−サン(R
,Muzzarelli ら、Carbohydr、 Res、、107.19
9−214 (1982)、第3図)のものと比較することによって、主要な違
いは確かに5−メチルピロリジノンキト−サンのラクタムバンドの突出を表す1
500〜1600cm”領域にあることが明らかにされた。また、5−メチルピ
ロリジノンキト−サンのプロトン化された薄いフィルムでは% 1730cm−
1バンドの欠落によってプロトン化されたカルボキシル基が存在しないことが示
された。
e)リゾチームによる生物分解性
ニワトリ卵白リゾチームによる5−メチルピロリジノンキト−サンの加水分解的
解重合はインビボで研究された。三つの温度域(25,37および50℃)およ
び五つの5−メチルピロリジノンキト−サン濃度(9〜27゜3g/リットル)
における粘度測定によって、ミバエリス定数1 x 10−’mmol/リット
ルを含む動力学的データが得られた。1ogK、を1/Tに対してプロットして
直線性が認められた。50分間にわたる粘度減少は温度の比例関数であって、基
質初濃度に依存しない。したがって、5−メチルピロリジノンキト−サンはりゾ
チームの加水分解作用に高い感受性を示し、その初期の高い平均分子量(約70
0 x 10 ダルトン)は10X 103ダルトン近くまで減少した。本発明
によると、キト−サンと比較して、5−メチルピロリジノンキト−サンはりゾチ
ーム作用にはるかに感受性が高いということが驚くべきことに見出だされた。事
実、平均分子量166〜191×103を有するキト−サンは、リゾチームによ
って30時間後に19〜79×lO3ダルトンにまで分解され(Yomotaら
、薬学雑誌、110.442−446 (1990))、50分内の粘度減少は
30〜35%で、同程度の脱アセチル化キト−サンの範囲にちょうどあった。完
全に脱アセチル化されたキト−サンは、生理学的pHではりゾチームによって加
水分解されないことが見出だされた。5−メチルピロリジノンキト−サンのりゾ
チームによる解重合に対する特別に高い感受性は、ここで最初に記述されるもの
で、創傷治癒における驚異的に好ましい結果の重要な鍵となる。
11主ムヱ1
本発明の5−メチルピロリジノンキト−サンがヒト組織上で示す最も重要で驚く
べき生物学的活性は、ここで初めて記述されるが、その主なものを次にあげると
、軟骨間関節創傷の治癒、褥癒性潰瘍の治癒、義肢周辺の線維性組織形成の抑制
、傷跡形成および治癒中の退縮の制限、および骨伝導がある。それぞれの詳細に
ついては、下記の実施例に記述される。
5−メチルピロリジノンキト−サンを用いる理由は、主にその驚異的に高く比類
のないリゾチーム加水分解作用への感受性に基づいている。創傷に一旦適用され
ると、5−メチルピロリジノンキト−サンはりゾチームの作用で生産されるオリ
ゴマーのかたちで直ちに次の作用に供され得る。
a)マクロファージおよび膵臓細胞を刺激する。
b)新たに形成された結合組織のグリコサミノグリカンへの取り込みのためのア
ミノ糖を提供する。
C)創傷組織と接触している境界領域における5−メチルピロリジノンキト−サ
ンのゲル形成能の点から、因子および他の化合物の拡散、細胞増殖および上皮細
胞移動を容易にする。
d)血管傷跡組織への退行を妨げる。
5−メチルピロリジノンキト−サンから生じたオリゴマーによるマクロファージ
活性化に関する限り、活性化とは線維芽細胞増殖を促進して整然としたコラーゲ
ン沈着をもたらすインターロイキン−1の産生を意味する。引用した従来技術(
MaletteおよびQuigley)からの教示はこの報告では紛られしく思
われる。
活性化されたマクロファージはまた、上記のオリゴマーをモノマーに加水分解す
ることができるN−アセチルグルコサミニダーゼのアイソエンチームのさらなる
産生のための好ましい状態を提供するインターフェロンおよび腫瘍壊死因子を分
泌する。後者は、これら巨大分子のよく知られた生合成経路を介してのヒアルロ
ン酸、硫酸ケラチンおよびコンドロイチン硫酸への取り込みに用い得るようにな
る。このように、一方で、5−メチルピロリジノンキト−サンは、無秩序な傷跡
組織沈着よりも整然としたコラーゲン線維形成の方に都合よく、これは修復組織
の機能回復には必須の条件であり、そして他方ではアミノ糖、すなわち細胞外マ
トリックスに存在する多糖類の構築ブロックが利用できるような生化学的な条件
をつくり出す。本発明の5−メチルピロリジノンキト−サンに独特のこれら二つ
の作用の組合せによって、創傷治療における5−メチルピロリジノンキト−サン
の効果および有用性が説明される。また、創傷部位における上記の化合物の存在
によって、脈管形成作用および無炎症が説明される。
5−メチルピロリジノンキト−サンの好ましい性質によると、この材料は創傷包
帯剤材料に有利に用いられる。これは例えば、凍結乾燥材料、粉末、フィルム、
不織布、接着テープ、絆創膏、皮膜、溶液、ゼロゲル、ヒドロゲル、細糸、繊維
、薄織物、ローション、クリームなどのかたちで用いられる。そのような創傷包
帯剤は熱や太陽光線による火傷、外科的および外傷性創傷および感染症および褥
瘉性潰瘍を治癒するために、内用および外用に用いられる。
同じ理由で、これは凍結乾燥材料、粉末、フィルム、皮膜、溶液およびゲルなど
のかたちで化粧用成分としても用いられる。これら化粧用成分は、顔面マスクを
形成したり、化粧品アプリケーターとして用いることに適しており、また、エマ
ルジョン、シャンプー、毛髪ケア調製物、ゲル、液晶組成物、リポソームなどに
調製され、主に最終調製物に機能的性賀を与えるために、あるいはより単純にそ
れらのレオロジーを修飾したりリポソームやミクロエマルジョンなどの系を安定
化するために用いられる。
さらに、これはシリコーン、ポリウレタン、ヒドロキシアパタイトおよび他の生
物材料を用いて製造される義肢や整形外科用具などのためのコーティングに適用
してもよい。これらコーティングは主に医療用品に生物適合性を付与することお
よび後者がインブラントされた場合に組織反応を阻止することを目的としている
。
最後に、これは凍結乾燥材料、粉末、フィルム、皮膜、溶液、ゲル、細糸、繊維
、薄織物、ローノヨン、クリーム、錠剤などのかたちで薬剤の放出を遅延させる
ための支持体に適用される。遅延放出のためのこれら賦形剤は、難溶性薬剤の水
溶性の促進したり、そのような薬剤を投与後に長時間にわたって生体が利用でき
るようにすることを主に意図するものである。
5−メチルピロリジノンキト−サンがN−カルボキンブチルキト−サンよりも優
れている点を次にあげる。
5−メチルピロリジノンキト−サンは遊離のカルボキシル基を有しないのでN−
カルボキシブチルキト−サンのような両性的挙動はせず、したがって、性質とし
てはより陽性で、それはより優れた抗微生物作用をもたらす。N−カルボキンブ
チルキト−サンは可溶ではないのに対して、5−メチルピロリジノンキト−サン
におけるラクタム環は水素結合会合を阻止することができるので5−メチルピロ
リジノンキト−サンはアルカリpH値でも可溶である。ラクタム環の安定性の点
では、5−メチルビロリジノンキトーサンは経時的により安定である。
本発明の態様を構成する化学的および技術的プロセスおよび臨床的および組織学
的効果は、以下の実施例において説明される通りであるが、これらは本発明の適
用範囲を限定するものではない。
[実施例コ
実施例15−メチルピロリジノンキト−サンの調製甲殻類のキト−サン粉末(9
g)を水(500g)に懸濁させて、少なくとも1時間撹拌を続けた。次いで、
レブリン酸(9,7g)を反応容器に入れた。pHは一般にシフ反応が起きるの
に都合がよい4.3に25℃でなった。水素化ホウ素ナトリウム溶液(20ml
、70g/リットル)を少なくとも3時間にわたって加えて、pHを5.6にし
た。得られた溶液を蒸留水に対して3日間(3回取り替え)透析して、実施例2
による調製物に用いた。
中位分子量のキト−サン(50〜100X 103ダルトン)の場合には、初期
濃度は上記のものよりも高く、例えば50g/リットルであった。本実施例に示
したキト−サン濃度、pH値および水素添加時間は、5−メチルピロリジノンキ
ト−サンの満足すべき調製のための決定的パラメターである。生産物の一部分を
赤外線スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルを用いる上述の基準および方法に
よって分析し、5−メチルピロリジノンキト−サンの構造に相当することを見出
だした。
実施例2 鉛に対するキレート能の欠如紫外線領域における吸収スペクトルを、
他の吸収物の干渉なしにキレートスペクトルを記録することができるツインセル
法を用いてパリアン分光機を使って記録した。これを5−メチルピロリジノンキ
ト−サンまたはN−カルボキシブチルキト−サン(5mmol/リットル)のい
ずれかと混合した0、06mol/リットルの濃度の過塩素酸鉛溶液に関して行
った。後者の場合、227nmを中心とした吸収バンドが記録されて、それらの
高さは鉛イオンと糖単位間のモル比に比例した。これに対して、5−メチルピロ
リジノンキト−サンの場合は、吸収バンドの欠如した平たいスペクトルが記録さ
れ、これによって5−メチルピロリジノンキト−サン中のラクタムの存在による
金属イオンへの異なる挙動が明白にされた。
実施例3 創傷包帯剤の調製
5−メチルピロリジノンキト−サンを含む水溶液はエタノールおよび2−プロパ
ツールを含むアルコールで希釈することができる。これらは、ゼラチン、ポリ(
ビニルアルコール)、ポリ (ビニルピロリドン)およびヒアルロン酸を含む他
のポリマー溶液と相溶性がある。創傷包帯剤材料の好ましい調製のために、中性
に近いpH値、好ましくは6、の水溶液を透析して、その後に凍結乾燥して羊毛
状薄シートにした。後者をステンレススチール板間で任意に薄(して厚さを1〜
2mmに減らして、二重プラスチック袋に封入した後に1 、4 Mradの6
0コバルトガンマ線照射に供した。得られた柔らかい滅菌材料はいかなる外科的
または外傷的創傷にも適用することができた。凍結乾燥の代わりに、熱乾燥も用
いた。すなわち、5−メチルピロリジノンキト−サン溶液をプラスチックまたは
ガラス板上で好ましくは50℃で蒸発させた。両工程とも整形外科用品の被覆に
用いられた。
実施例4 形成外科における使用
形成外科手術を受ける患者において、整然とした組織再生を促進するために供与
者側の右脚前部を凍結乾燥した5−メチルピロリジノンキト−サンの羊毛状薄シ
ートで治療した。対照(同一患者の左脚)と比較すると、より良好な組織構築的
秩序、より良好な血管新生および炎症細胞の不在が真皮レベルで観察され、上皮
レベルにおいてマルビーギ層の増殖についての報告はほとんどなかった。
創傷治癒の通常のプロセスの後期において、コラーゲン合成が終わりに近づいて
高酸素圧の必要がなくなると、多(の新たな血管等導管が退行する。通常、創傷
は無血管化して、組織伸縮性の限られた傷跡に変化する。5−メチルピロリジノ
ンキト−サンの投与を中止するかそれが吸収されてしまうと、脈管新生の退行が
すべての場合に直ちに起きた。それにも関わらず、得られる結合組織は整然と構
成されているようであり、良好に機能した。5−メチルピロリジノンキト−サン
は上皮細胞移動に都合のよい三次元支持格子を提供し、いずれにしても、再上皮
形成を促進した。
実施例5 エキスパンダーの挿入を伴う形成外科手術における使用
形成外科における重要点は、外来性物体周辺の被膜形成である。合成と崩壊との
間の動的平衡が変わると結合組織の異常な沈着が起き、線維形成すなわち、コラ
ーゲンの遍在的、非特異的、無秩序なコラーゲン増加が引き起こされる。組織エ
キスパンダーの皮下へインブラントの後に形成される線維性被膜は、そのような
修復プロセスが肉眼でみえる部分である。コラーゲン格子の構成の原因となる結
合組繊細胞成分は、方向付けされた分力を加えることによってそのような構造を
決定づける。被膜構造に至る段階を以下に示す。
1)開先組織成分が誘い寄せられて濃縮される。引き付は力はより強くなって濃
度が増す。
2)細胞外線維束の主要軸に沿って整列した繊維芽細胞は軸に沿って線維を一定
方向に向ける傾向にあり、このようにして構造的配置方向が拡大される。
5−メチルピロリジノンキト−サンで被覆されたシリコンエキスパンダーを手術
による創傷に挿入し、被膜組織の形成を電子顕微鏡で観察した。被膜構成の全段
階で、5−メチルピロリジノンキト−サンは正しい増殖および組織化を継続し、
生理学的に組織修復プロセスを刺激した。また、脈管新生が促進され、一方、線
維崩壊が抑制された。
豊富な開先組織成分および低減したコラーゲン成分を有する血管化した結合組織
の形成によって、5−メチルピロリジノンキト−サンが新たに形成された組織を
栄養機能および緩やかな状態に保持することを支援することができることが示さ
れ、これらは好ましい生理学的特徴である。5−メチルピロリジノンキト−サン
はエキスパンダー付近の真皮領域における線維間然定形物質を増加させ、外来性
物体によって生じる傷害を軽減した。そこで形成された緩やかな被膜組織は、成
熟中、より収縮しにくかった。
実施例6 整形外科における使用
関節間軟骨の自然修復を達成することの難しさはよく知られており、軟骨組織の
誘導修復の促進を意図する生物材料の使用は真のチャレンジである。
5−メチルピロリジノンキト−サンの脈管新生的性質は、関節間軟骨の修復プロ
セスにとくに重要であると考えられた。事実、5−メチルピロリジノンキト−サ
ンが隣接する被膜構造から伸びてくることができるような修復は担体の存在によ
って条件づけされる。その結果、5−メチルピロリジノンキト−サンは関節−滑
層レベルで充分に許容性があることが示された。これはまた、関節間軟骨では自
然に起きない修復プロセスに好ましく、促進的であった。
形態学的データで示されるように、滑層内層に近い関節間軟骨領域では、5−メ
チルピロリジノンキト−サンによって提供された脈管形成刺激によって関節間軟
骨傷害のさらなる修復プロセスが起きた。外科的傷害が関節管軟骨−滑膜接合部
の脈管構造から極端に離れている場合には、修復は起きなかった。5−メチルピ
ロリジノンキト−サンの適用後45日目の滑層観察によって、滑層が開先組繊細
胞や脈管構造が見える密に詰まったコラーゲン線維を示す脈間内膜下間質組織上
に層状になった細胞を有することが認められた。同日数の後、関節間軟骨組織は
、軟骨組織に発達する不規則に分布したコラーゲン束を伴う構造的修復によって
特徴づけられた。微小血管もまた存在した。結論として、5−メチルピロリジノ
ンキト−サンは関節間軟骨傷害の治癒に適していることが見出だされた。
実施例7 歯科手術における使用
骨誘導は、毛細血管、血管周囲の組織および骨生成細胞の増殖につながる現象で
、歯槽床の底部から始まり、5−メチルピロリジノンキト−サンによって占めら
れたほとんどの空間に進行する。感染した歯の根尖部分を除去したためまたは智
歯を除去したために生じた外科的創傷を凍結乾燥した5−メチルピロリジノンキ
ト−サンで充填した。手術後1力月のX線検査によって、治療した患者6人すべ
てに明かな自然骨形成が認められた。手術後4力月に2人の患者から採取した生
検試料の電子顕微鏡検査によって、歯槽領域における骨組織の生成が確認され、
これは5−メチルピロリジノンキト−サンで占められた空間を満たしていた。そ
の結果、従来の方法で治療した対照患者と比較して、同じ歯(根尖切除術)およ
び隣接する歯(智歯抜歯術)の機能性が著しく改善された。対照の通常の炎症の
程度を越えるような炎症はどの患者にも起きなかった。
実施例8 老年医学における使用
老化している皮膚では、コラーゲンは架橋反応を起こして物理化学的に変化し、
一般にプロテオグリカンが減少し、それらの百分率が変化する。血管壁が肥厚し
、皮膚組織へ達する酸素量が減少し、これは潰瘍や火傷の場合には好ましくない
結果をもたらす。高血圧、浮腫、アテローム性動脈硬化症および糖尿病は、皮膚
組織に達する酸素、栄養および防御作用を有する細胞(白血球およびマクロファ
ージ)の量をさらに低下させる。
脚部潰瘍患者(10人、平均年齢62歳)を5−メチルピロリジノンキト−サン
羊毛状膜またはゲルを用いて30日まで治療した。対照と比較して、より迅速な
上皮細胞形成が著しかった(対照の15〜20日に対して7日)。いずれの症例
にも感染は認められず、良好な止血が観察された。形態学的な観点から、対照で
はコラーゲン線維の通富の不揃いの沈着が認められたが、5−メチルピロリジノ
ンキト−サンで治療した患者では再生された皮膚の正常な組織構造、とくに整然
とした組織および真皮の脈管形成が観察された。
実施例9 美顔用マスクの調製
美顔用マスクを、6−メチルピロリジノンキト−サンの新しく調製した溶液(4
00g、1.6g/リットル)を平らなポリスチレンまたはガラス表面(20x
30cm)に注いでから通気口付きオーブン中で50℃で12時間乾燥すること
によって調製した。また、5−メチルピロリジノンキト−サンマスクを、可塑剤
としてエトキシル化したひまし油(5%)を添加して調製した。このようにして
得られた透明なフィルムは水と接触させるとゲルを形成するという特有の性賀を
有した。したがって、湿した顔面皮膚と接触させると、美顔用マスクは接触面側
で部分ゲル化して皮膚に全面接着された。これらマスクの評価試験に参加した一
部の対象者(女性5人)の全員が、完全で持ちのよい接着、気持ちよくされやか
な感触および魅力的な透明性のために、適用は快適で心地よかったと報告した。
除去の後、良好な皮膚清浄効果および持ちのよい湿潤効果が報告された。コラー
ゲンマスクよりも優れている点は、透明性、全面接着性、ゲル形成能および効果
の長時間持続であった。
実施例10 化粧用クリームの調製
4.5gのキサリフイン(Xalifin) −15R(エトキシル化脂肪酸C
12〜18)、5.4gグルカメート(Glucamate)SS20R(ステ
アリン酸メチルゲルコンド、エトキシル化物)、3.6gグルカート(Gluc
ate) 5SR(ステアリン酸メチルグルコシド)、13.5gセチルアルコ
ール(n−エサデカノール(n−esadacanol) )、45.0gセチ
オール(CetiolR、オレイン酸オレイル)、9.0gカリテバター(Ka
rite butter)、315g水、1.25gグラム(Gram) −I
R(イミダゾリニル尿素)、0.75gカソン(Kathon) −CGR(塩
化インチアゾリノン)を含むオイル−イン−ウォーター乳濁液を調製した。この
調製物を標準物とした。水の一部(125g)を等量の5−メチルピロリジノン
キト−サン1%溶液で置き換えることによって、優れた肌触り、フィルム形成性
、水和能および皮膚保護作用を有するクリームが得られた。流動性は可塑系の特
徴を示した。5−メチルピロリジノンキト−サンの存在によって、クリームの形
くずれに対する感受性は変わらなかったが、物理的なストレスの後の再生が促進
された。紫外線照射による色の変化はきわめて僅かであ1m1l A−−T1+
+ N−ρCT/EP 91102168
Claims (7)
- 1.下記の一般式I、すなわち、 (式I) ▲数式、化学式、表等があります▼ の反復単位を有する修飾されたキチンおよびキト−サン。但し、上記式において Rは−NH2、−NHCOCH3およびR′を表し、その際、R′は少なくとも 30%の反復単位に存在し、Rが少なくとも90%の割合で下記のII、すなわ ち(式2) ▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする。
- 2.請求項1に記載の修飾されたキチンおよびキト−サンの生産のための化学的 方法であって、これはキチンおよびキト−サンのレブリン酸、プソイドレブリン 酸またはアンゲリカラクトンとの溶解およびシッフ反応およびそれに続く水素添 加に基づき、キチンまたはキト−サンが6g/リットル以上の濃度、好ましくは キチンまたはキト−サンが高分子量の場合は20g/リットルで中程度分子量の 場合は50g/リットル、で存在すること、および水素添加をpH値4以上、好 ましくは約5.6、で少なくとも3時間行うことを特徴とする、修飾されたキチ ンおよびキト−サンの生産のための化学的方法。
- 3.請求項1に記載の修飾されたキチンおよびキト−サンの生産のための化学的 方法であって、これは請求項2に記載の反応条件下でのキチンおよびキト−サン のレブリン酸エステルとの反応および5−メチル−2−ピロリジノンの還元に基 づき、レブリン酸エステルを有機酸、好ましくは酢酸、中に予め溶解することを 特徴とする、修飾されたキチンおよびキト−サンの生産のための化学的方法。
- 4.凍結乾燥材料、粉末、フィルム、不織布、接着テープ、絆創膏、膜、溶液、 ゼロゲル、ヒドロゲル、細糸、織物、薄織物、ローション、クリームのかたちの 、請求項1に記載の生産物の全部または一部を用いて作った創傷包帯剤材料。
- 5.シリコーン、ポリウレタン、ヒドロキシアパタイトおよび他の生物材料を用 いて製造した、補綴・人工装具および整形外科用装具のための、請求項1に記載 の生産物を用いる被覆物。
- 6.凍結乾燥材料、粉末、フィルム、膜、溶液、ゲル、細糸、織物、薄織物、ロ ーション、クリーム、錠剤のかたちの、請求項1に記載の生産物の全部または一 部を用いて作った、薬剤の遅延放出のための支持剤。
- 7.凍結乾燥材料、粉末、フィルム、膜、溶液およびゲルのかたちの、請求項1 に記載の生産物を用いて作った、化粧用成分。
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