CZ281052B6 - Methylpyrrolidinonchitosany, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents
Methylpyrrolidinonchitosany, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281052B6 CZ281052B6 CS922305A CS230592A CZ281052B6 CZ 281052 B6 CZ281052 B6 CZ 281052B6 CS 922305 A CS922305 A CS 922305A CS 230592 A CS230592 A CS 230592A CZ 281052 B6 CZ281052 B6 CZ 281052B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chitosan
- chitin
- chitosans
- methylpyrrolidinone
- materials
- Prior art date
Links
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title abstract description 31
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 title abstract description 29
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 9
- -1 levulic acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004753 textile Substances 0.000 claims description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 claims description 2
- BGLUXFNVVSVEET-UHFFFAOYSA-N beta-angelica lactone Chemical compound CC1OC(=O)C=C1 BGLUXFNVVSVEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- PREQXVAMOARGMD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2-dihydropyrrol-3-one Chemical class CC1NC=CC1=O PREQXVAMOARGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 15
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 15
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 15
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 9
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 7
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 7
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 7
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 7
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 7
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 7
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000010393 epithelial cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-UVSYOFPXSA-N (3s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1OC(CO)[C@@H](O)C(O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-UVSYOFPXSA-N 0.000 description 1
- IJVVBPDYTZJEKS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CSN=C1 IJVVBPDYTZJEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine Chemical compound C=CN1CCCC1 UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical group CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGBMSLNJZIMQY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-ylurea Chemical compound NC(=O)NN1CCN=C1 UMGBMSLNJZIMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101000588395 Bacillus subtilis (strain 168) Beta-hexosaminidase Proteins 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001605 Dextranomer Polymers 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010072970 Meniscus injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N UNPD164450 Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC(=O)C)C1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001838 alkalimetric titration Methods 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000000490 cosmetic additive Substances 0.000 description 1
- 239000008278 cosmetic cream Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001526 defensive cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- XOYUVEPYBYHIFZ-UHFFFAOYSA-L diperchloryloxylead Chemical compound [Pb+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O XOYUVEPYBYHIFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000008266 hair spray Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- RVPVRDXYQKGNMQ-UHFFFAOYSA-N lead(2+) Chemical compound [Pb+2] RVPVRDXYQKGNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMIIZHYYWMHDT-UHFFFAOYSA-N octhilinone Chemical compound CCCCCCCCN1SC=CC1=O JPMIIZHYYWMHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000004820 osteoconduction Effects 0.000 description 1
- 230000004819 osteoinduction Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LFTYTUAZOPRMMI-LSIJYXAZSA-N uridine-diphosphate-n-acetylglucosamine Chemical compound O1[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C)[C@@H]1O[P@](O)(=O)O[P@](O)(=O)OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-LSIJYXAZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0023—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Modifikované chitiny a chitosiny s opakujícími se jednotkami obecného vzorce I kde R představuje skupinu vzorce -NH.sub.2.n., -NHCOCH.sub.3 .n.a R`, přičemž zbytek R` je přítomen v alespoň 30 % opakujících se jednotek a R` představuje alespoň z 90 % skupinu vzorce II. Díky svým biologickým vlastnostem jsou tyto materiály užitečné při lékařských a kosmetických aplikacích, zejména jako prostředky pro krytí chirurgických a traumatologických ran.ŕ
Description
Modifikované chitiny a chitosany, pro krytí ran, povlaky, nosiče obsahem způsob jejich výroby, materiály a kosmetické přísady s jejich
Oblast techniky
Vynález se týká nové třídy vodorozpustných modifikovaných polysacharidů, které jsou odvozeny od chitosanů. V těchto látkách, které jsou dále nazývány 5-methylpyrrolidinonchitosany, nese glukanový řetězec v poloze 2 5-methylpyrrolidinonové postranní skupiny. Důležitou charakteristickou vlastností 5-methylpyrrolidinonchitosanů je jejich vysoká citlivost vůči depolymeraci lysozymem. Když se 5-methylpyrrolidinonchitosany aplikují in vivo na ránu, tato vlastnost představuje účinný způsob stimulace makrofágů a buněk sleziny a usnadňuje řízené ukládání kolagenu, přičemž poskytuje glukosaminové a N-acetylglukosaminové monomery pro biosyntetickou dráhu, vedoucí ke vzniku kyseliny hyaluronové a glykosaminglykanů. Tato výjimečně příznivá biochemická vlastnost propůjčuje 5-methylpyrrolidinonchitosanům schopnost hojit rány ve spojovacích tkáních, které nejsou vůbec léčitelné nebo jsou jen obtížné léčitelné, jako je kostní tkáň nebo tkáň chrupavky menisku. Vynález se tedy také týká prvků zhotovených z 5-methylpyrrolidinonchitosanů, které vykazují vynikající léčebný účinek na lidské tkáně.
Díky shora uvedeným vlastnostem jsou 5-methylpyrrolidinonchitosany výjimečně užitečné také v kosmetických přípravcích. Proto se vynález také týká kosmetických výrobků, které jsou zhotoveny z 5-methylpyrrolidinonchitosanů nebo které tyto látky obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
Současné použití krycích materiálů pro rány je založeno převážně na empirických znalostech spíše než na skutečném vědeckém porozumění procesu hojení. Byly již osvětleny různé charakteristické vlastnosti materiálů, které se hodí jako krycí materiály pro rány. Těmito vlastnostmi jsou: schopnost usnadňovat odstraňování exudátů a toxických sloučenin, schopnost udržovat vlhkost na rozhraní mezi poraněnou tkání a krytem, schopnost umožňovat výměnu plynu a poskytovat tepelnou izolaci, schopnost chránit před vznikem sekundárních infekcí a snadná odstranitelnost z rány bez poškození nově vytvořené tkáně.
V průběhu posledních několika let jsou k dispozici materiály na bázi polysacharidů pro léčení ran a obecně pro léčebné postupy. Tyto materiály vykazují většinu a současně si zachovávají své specifické obchodními produkty tohoto typu jsou: (Debrisan(R), Pharacia), polyakrylamidový Geistlich), karboxymethylcelulóza (Comfeel^R3), kyselina hyaluronová (Connettivina(R), Fidia). O účincích těchto léčebných prostředků na bázi polysacharidů na histologické úrovni je známo jen velmi málo, zatímco je k dispozici řada klinických dat a je známo mnoho informací o fyzikálně-chemických vlastnostech těchto látek.
shora uvedených vlastností vlastnosti. Důležitými zesíťovaný dextran agar (Geliperm^R3,
-1CZ 281052 B6
Skutečný biologický význam těchto krycích materiálů však u žádaného z těchto krycího materiálů nebyl popsán. Pokud se týče obvazových materiálů na rány, které jsou založeny na chitinu, je v Japonsku obchodně dostupný jeden výrobek (Beschitin^R^, Unitika), což je netkaná látka vyrobená z chitinových vláken. Až dosud nedošlo k obchodnímu využití medicinálních výrobků na bázi chitosanu a výzkum v tomto oboru je velmi omezený.
Dosavadní výzkum na poli krycích materiálů na bázi chitinu
Balassa (DE 1 906 155 a DE 1 906 159 /1969/; GB 1252 373 1971/ ukázal, že práškový chitin napomáhá léčbě ran. Toto zjištění bylo založeno na pozorování mechanické odolnosti zjizvené tkáně. Stejný autor (US 3632 754/1972/) nárokoval způsob usnadňování léčby ran, přičemž označil chitin za urychlovač léčby ran (viz též US 3 914 413/1975/). V nedávné práci (Am.J. Surgery, 119, str. 560 až 564 /1970/) tento autor ukázal, že chitin je fyziologicky rozpustný v důsledku účinku lysosymu. Přesto že nebyla k dispozici histologická data, bylo navrženo, že N-acetylglukosamin je důležitý pro orientaci a síťování kolagenu, a že uridindifosfát-N-acetylglukosamin je klíčovou sloučeninou při biosyntéze hyaluronové kyseliny.
Widra (EP 0 089 152 /1983/) a Miyata a další (Jpn. KokaiTokkyo Koho JP 86 141 373 /1986/) popsali, že chytosan a keratin nebo kolagen je možno aplikovat na rány ve formě filmů. Předmětem jejich vynálezů jsou medicinální výrobky splňující shora uvedená kritéria. Tito autoři však neobjevili žádné biologické nebo histologické účinky chitosanů na složky tkáně.
Yano a další (Mie Med. J., 35, 53 až 56 /1985/) vznesli pochybnosti, pokud se týče předpokládaného vlivu chitinu na vyšší produkci kolagenu a ukázali, že chitin zvyšuje pevnost v tahu ve srovnání s kontrolními případy, ale nezvyšuje množství kolagenu v hojících se tkáních.
Ohshima a další (Eur. J. Plastic Surg., 10, str. 66 až 69 /1987/) oznámili, že obvazové materiály zhotovené z chitinových vláken vyrobených zvlákněním organických roztoků chininu se ukázaly být u 91 pacientů jako velice uspokojivé, pokud se týče úlevy od bolesti, adheze k ráné a odstraňování tekutin, podobné byly v Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 57 143 508 /1981/ navrženy gázy zhotovené z chitinových vláken, ale i u těchto materiálů jsou k dispozici pouze jejich fyzikální vlastnosti.
Podle stejného přihlašovatele Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 82 11 258 /1982/ jsou chitinová vlákna také užitečná jako pojivá pro vlákna různého druhu.
Malette a Quigley (US 4 532 134 /1985/)používali acetát chitosanu pro léčení ran. Domnívali se, že jestliže se zabrání vzniku fibrinového shluku, nedojde ke stimulaci fibroblastů a buňky budou moci replikovat ztracenou tkáň, čímž dojde ke snížení tloušťky zjizvené tkáně. Tito autoři také pozorovali sníženou tvorbu callu při léčení psích kostí.
-2CZ 281052 B6
Ze shora uvedeného přehledu literatury a ze studia vědeckého důkazního materiálu, který se vztahuje k tomuto problému, je zřejmé, že při léčbě ran, popálenin a jiných poranění se až dosud neuvažovalo o chitosanech v různých možných formách, jako jsou gázy, membrány, filmy, netkané látky, podložky, rouna, gely, ať již by se jednalo o materiály vyrobené výhradně z modifikovaného chitosanu, nebo o materiály obsahující modifikovaný chitosan v kombinaci s jinými vhodnými materiály. Je také zřejmé, že modifikovaných chitosanů nebylo až dosud nikdy použito při léčbě pacientů.
Dosavadní stav techniky tedy neuvádí, jak zlepšit biodegradovatelnost amorfního chitinu aplikovaného na lidské tělo, ani jak léčit určité spojovací tkáně, jako je kostní tkáň a tkáň chrupavky menisku, kde v případech je léčba obtížná nejen za použití chitinů a chitosanů, ale i za použití většiny až dosud navržených léčebných prostředků. Dosavadní stav techniky také neuvádí léčbu poraněných nebo infikovaných tkání u starších pacientů, kteří také trpí systemickými chorobami, což omezuje jejich schopnost hojení ran.
Důvodem, proč neexistují studie použití modifikovaných chitosanů na lidském těle, je nerozpustnost modifikovaných chitosanů ve fyziologickém rozmezí pH a okolnost, že tyto látky většinou nejsou schopny vytvořit gel. Tyto faktory představují nový druh omezení jejich použitelnosti v krycích materiálech pro rány. Tak například, N-karboxamethylchitosan a glutamát-glukan z krabího chitinu jsou nerozpustné /Muzzarelli a Zattoni, Intl. J. Biol. Macromol., 8 str. 137 až 143 (1986)/, podobné jako jiné modifikované chitosany ve formě monosubstituovaných amidů nesoucích karboxylové funkční skupiny a získaných z organických anhydridú (Muzzarelli a další., Chitin in Nátuře and Technology, Plenům, New York, (1986)/. Totéž platí o nefunkcionalizovaných amidech, jako jsou N-stearoyl- a N-dekanoylchitosany (Hirano a Tokura, Chitin and Chitosan str. 71 Jpn. Soc. Chitin. Sapporo, (1982)/. Deriváty chitosanu nesoucí cukerné zbytky ještě poskytují gel, díky asociaci řetězců, k níž dochází v důsledku tvorby vodíkových vazeb /Yalpaní a další., Macromolecules, 17 str. 272 až 281 (1984)/. Všechny ze studovaných N-alkylchitosanů (sekundární aminy) tvoří gely /Muzzareli a další., J. Membr. Sci. 16 str. 295 až 308 (1983)/ a N-alkylidenchitosany (obsahující 6 až 12 atomů uhlíku) jsou nerozpustné (Kurita a další., Intl. J. Biol. Macromol., 10 str. 124 až 125 (1988)/.
Jediným vodorozpustným modifikovaným chitosanem je podle současných zpráv zatím N-karboxybutylchitosan, získaný z chitosanu a kyseliny levulové /Muzzarelli a další., Carbohydr. Polymers, 11.str 307 až 320 (1989)/. Jmenovaní autoři však neuvádějí nic o aplikaci N-karboxybutylchitosanu na lidské tělo k léčebným účelům.
Zavedení určitých nových funkčních skupin do chitosanu však na druhé straně zbavuje chitosan určitých žádoucích vlastností. Tak například anorganické estery chitosanu, jako například sulfáty chitosanu jsou zbaveny filmotvorných vlastností a bakteriostatické kapacity /Muzzarelli a další., Carbohydr. Res., 126 str. 225 až 231 (1984)/, což jsou dobře zjištěné charakteristické
-3CZ 281052 B6 vlastnosti samotného chitosanu a žádoucí vlastnosti modifikovaného chitosanu, kterého se má použít jako lékařského materiálu.
Aspekty ukazující, že pyrrolidinónová funkční skupina je v předmětech určených pro lékařské použití žádoucí.
Přítomnost pyrrolidinonové funkční skupiny je v lékařských materiálech žádoucí z následujících důvodů (tyto důvody se opírají zejména o informace získané u póly(vinylpyrrolidonu), což je široce používaný produkt):
a) Pyrrolidon má stejný kruh jako prolín a hydroxyprolin, což jsou monomerní jednotky želatiny. V polymerech je tento kruh zbaven vodíkového atomu na kruhovém atomu dusíku. Monomerní jednotky nesoucí pyrrolidonový zbytek proto nejsou schopny vytvářet vodíkové vazby a pyrrolidonové polymery by měly mít lepší vlastnosti než želatina. Poly(vinylpyrrolidon) ve skutečnosti existuje ve formě viskózního roztoku (nikoliv gelu) a dodává hydrofilitu. Nepřítomnost vodíkových vazeb umožňuje expozici funkčních skupin vzorce =N-C(R)=O vodě, což ovlivňuje rozpouštěcí schopnost samotné vody /Ling, In Search of the Physical Basis of Life, str. 176 Plenům Press, New York, (1984)/.
b) Je známo, že póly(vinylpyrrolidon), což je neiontový polymer, nezpůsobuje zánět při podání na oční rohovku králíka a je biokompatibilní /Gebelein a Carraber, Bioactive Polymeric Systems, str. 24, Plenům Press, New York, (1985)/.
c) Póly(vinylpyrrolidon) je filmotvorná látka používaná pro vyztužování membrán buď ve formě směsi, nebo ve formě kopolymeru (Gebelein a Carraher, Bioactive Polymeric Systems, str. 144, Plenům Press, New York (1985)/.
d) Povlak vyrobený z poly/vinylpyrrolidinu)uděluje biokompatibilitu, a proto byl póly(vinylpyrrolidon) zkoušen u pacientů ve spojení s různými léčivy /Chiellini a Giusti, Polymers in Medicine, str. 188, Plenům Press, New York (1983)/.
e) Směsi vody s alkoholem jsou rozpouštědly pro póly(vinylpyrrolidon), kterého se má používat jako pojivá pigmentů v linkách, očních stínech, maskarách, rtěnkách a jiných kosmetických výrobcích, vedle šamponů. Tyto roztoky jsou také složkou sprejů pro ošetřování vlasů. Pyroglutamová kyselina a její soli a estery, které obsahují pyrrolidonový kruh jsou široce používány v kosmetice (Proserpio, Eccipienti, Sinerga, Milán (1985)/.
V dosavadním stavu techniky však nikde není popsáno zavádění pyrrolidinonového nebo substituovaného pyrrolidinonového kruhu do polysacharidů ve formě kovalentné vázaného postranního řetězce a používání produktů na bázi těchto látek při medicinálních a kosmetických aplikacích.
Podstata vynález
Předmětem vynález jsou modifikované chitiny a chitosany s opakujícími se jednotkami obecného vzorce
-4CZ 281052 B6
ve kterém
R představuje skupinu vzorce -NH2, -NHCOCH3 a R', přičemž zbytek R' je přítomen v alespoň 30 % opakujících se jednotek a
R' představuje alespoň z 90 % skupinu vzorce
přičemž zbytek tvoří odpovídající struktura s otevřeným řetězcem.
kde počet opakujících se jednotek v makromolekule činí 100 až 5 000.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby shora definovaných modifikovaných chitinů a chitosanů.
Konečné jsou předmětem vynálezu také medicinální a kosmetické výrobky zhotovené z modifikovaných chitinů a chitosanů nebo obsahující modifikované chitiny a chitosany.
Výhody, které vynálezu přináší, vyplývají zejména z těchto aspektů:
1) Nová syntetická dráha vedoucí k modifikovaným chitosanům nesoucím 5-methylpyrrolidinové skupiny, které jsou dále označovány termínem 5-methylpyrrolidinochitosany.
2) Vysoká susceptibilita 5-methylpyrrolidinochitosanů vůči hydrolytickému účinku lysozymu, vedoucí £e zvýšení biologického významu a zlepšení účinků při aplikaci na poranění části lidského těla v případě lékařského použití.
3) Zvýšené účinky při aplikaci na zdravé části lidského těla v případě kosmetického využití.
Chemické aspekty 5-methylpyrrolidinochitosanů.
Při práci na tomto vynálezu se s překvapením zjistilo, že reakci mezi chitosanem a kyselinou levulovou je možno vést tak, že vzniknou N-substituované anhydroglukosidické jednotky, v nichž je atom dusíku společný jak pro glutosaminový, tak pro
-5CZ 281052 B6
5-methylpyrrolidinochitosanový zbytek. Toto se může dosáhnout za experimentálních podmínek, které se drasticky odlišují od podmínek používaných podle dosavadního stavu techniky. Tyto podmínky zahrnují podstatně vyšší koncentraci chitosanu, nad 6 g/1, obvykle 20 g/1, v případě chitosanů s vysokou molekulovou hmotností, od 200 000 do 450 000, a 50 g/1 v případě chitinu nebo chitosanu se střední molekulovou hmotností, od 50 000 až do 100 000, vyšší hodnoty pH během hydrogenačního stupně nad 4, obvykle okolo 5,6, vyšší koncentraci atomárního vodíku, odpovídající obvykle 70 g/1 natrium bórhydridu nebo provedení katalytické hydrogenace plynným vodíkem, a prodlouženou dobu hydrogenace, alespoň 3 hodiny. Reakční teplota může ležet v rozmezí od 20 do 60 C, přednostně činí asi 25 “C. Díky pohyblivosti vodíku na dusíkovém atomu, která je ospravedlněna tautomerií mezi ketiminem a enaminem za vhodných experimentálních podmínek, karboxylová skupina eliminuje vodu, za vzniku stálého laktamu, který je snadno hydrogenovatelný v polohách alfa, beta (viz reakční schéma 1). Reakce se také může provádět za v podstatě stejných podmínek, ale za použití pseudolevulové kyseliny, angelikalaktonu nebo esterů kyseliny levulové (viz reakční schéma 2), jako výchozích látek. Jestliže se používá esterů kyseliny levulové, které nejsou schopny rozpouštět práškový chitosan, posledně uvedená látka se rozpouští v organické kyselině, přednostně kyselině octové.
-6CZ 281052 B6
Schéma 1
Reakční schéma pro výrobu 5-methylpyrrolidinonchitosanů
-7CZ 281052 B6
| z | •rl |
| o | rX |
| X | Φ |
| 1 | θ’ |
| «a X u | G d 1 Ό. ň 0 |
| f. | U |
| J4 |
5-methyl“2-pyrroli- 5-methyl-2-pyrrolidinonnonchitosan chitosan
| l_ | > ' φ | « O | |
| x | X | B | |
| o | o— | O | |
| 1 | d | J | xo |
| 0=0 | c | 1 | Z |
| •H | o— | o—z | |
| x* o | i—1 Φ tn | M ςτ | 1 ’Ξ X “ |
| >1 | o |
| r - | c |
| X | |
| o | rH |
| o | Φ |
| o | in |
| I | |
| * • X | a: |
| o 1 | xu > |
| •a X o 1 | 0 rH 3 |
| > | |
| 0=0 | Φ |
| 1^ | rX |
| X* | J4 |
| o | Φ 4J OJ Φ |
| 04 | ||
| Ή O 1 | ο φ | |
| 3 c | Ν | |
| 0 0 | 0 | |
| Ό C | ||
| 0) *rl | 0 | |
| > Ό | cu | |
| •H >irH | ||
| x: o | ||
| xfl M $4 H | C | |
| Ό > | d | |
| cu | η | |
| xbh g | 0 | rH |
| a. >i<j | 4J | >1 |
| O Λ C | •rl | X |
| •rl 4J d | £ | rX |
| P Φ m | 0 | d |
| Φ g 0 4J 1 4J | II | II |
| C tn -rM >1 Λ | Ol | |
| ω λ: ϋ | ctí | ctí |
-8CZ 281052 B6 disubstituovaný amid je novým aspekkdyž se k tomuto účelu použije kysecharakterem novosti je vhodná
Modifikace chitosanu na tem tohoto vynálezu, zejména liny levulové. Dalším aspektem s simultánní kombinace experimentálních podmínek potřebná pro tvorbu 5-methylpyrrolidinonchitosanů. V liny levulové se sice i vat cyklické sloučeniny za vzniku pyrrolidonového kruhu /R.H.Leonard, Ind. Engin. Chem 48, Str. 1330 až 1341 (1956) Engin. Rev., 7 str. 25 až 47 str 105A až 108A (1965)/, tvorby laktamového kruhu při ny. Tato možnost, třebaže a experimentálně unikla mnoha literatuře týkající se kyseuvádí schopnost kyseliny levulové poskyto, které jsou identifikovány jako lakatamy, • / , M. Kitano a další., Chem. Econ., 29 (1975), W. L. Shilling, Tappi, nikde zde však není uvedena možnost reakci kyseliny levulové s chitosabyla hypoteticky možná, technicky autorům po celá desetiletí.
Tvorba 5-methylpyrrolidinonového zbytku v modifikovaném chitosanu, které se při způsobu podle vynálezu dosahuje použitím neobvyklého souboru experimentálních podmínek, představuje novou alternativu ke tvorbě N-karbox butylové skupiny/R. Muzzarelli, a další, Carbohydr. Polymers 11, str. 307 až 320 (1989), R. Muzzarelli, U.S. Patent 4 835 265 (1986)/. Podle tohoto dosavadního stavu techniky se vyrábí N-karboxybutylchitosan a demonstruje se jeho identita bez toho, že by byl učiněn návrh na alternativní výrobu 5-methylpyrrolidinonchitosanu. Ačkoliv v první ze shora uvedených publikací se uvádí, že N-karboxybutylová funkční skupina pravděpodobně zčásti existuje ve formě 5-methylpyrrolidinonu, přesné analytické výzkumy mezitím ukázaly, že v důsledku reakčních podmínek použitých při syntéze, vzniká 5-methylpyrrolidinonová forma jen ve velmi malém množství tj. pod 10 %.
N-karboxybutylchitosan se podle shora popsaného dosavadního stavu techniky získává při nízké koncentraci chitosanu (6 g/1) a při nízké hodnotě pH (4,0). Kromě toho hydrogenační stupeň je krátký a používá se mírného redukčního činidla (natriumkyanborhydridu). Tyto podmínky se značné odlišují od podmínek, umožňujících tvorbu laktamu a pravděpodobné ani neumožňují úplnou substituci, tj. umožňují substituci z méně než 30 %, přičemž hlavní podíl opakujících se jednotek N-karboxybutylchitosanu je stále ještě ve volné aminové formě.
Naproti tomu, podmínky, za kterých se pracuje při způsobu podle vynálezu, nejen vedou ke tvorbě cyklických (laktamových) zbytků, ale i k vyššímu stupni substituce, tj. stupni substituce alespoň 30 %. Proto se při způsobu podle vynálezu získávají modifikované chitiny a chitosany, v nichž atomy uhlíku v poloze 2 opakujících se jednotek nesou skupiny vzorce -NH2, -NHCOCHg, a R', přičemž zbytek R' je přítomen přinejmenším ve 30 % opakujících se jednotek a tímto zbytkem R', je přinejmenším z 90 % 5-methyl-2-pyrrolidonová skupina. Tento 5-methylpyrrolidinonchitosan je jedinečnou a novou makromolekulární sloučeninou, která by neměla být zaměňována s pyroglutamátovou solí chitosanu (Kytamer^R\ Amerchol). Posledně uvedená látka jednoduše představuje směs chitosanu (makromolekulárního produktu) a pyroglutamové kyseliny (volný monomer).
-9CZ 281052 B6
Totožnost 5-methylpyrrolidinonchitosanu lze potvrdit následujícími technikami:
a) Chování vůči kovovým iontům
Když se 5-methylpyrrolidinonchitosan titruje hydroxidem sodným nebo draselným sloučí se 9 % stechiometrického množství iontu alkalického kovu, vztaženo na teoretický obsah karboxyskupin, s 5-methylpyrrolidinonchitosanem. Tato skutečnost ukazuje, že karboxylové skupiny jsou přítomny jako takové (-COOH) pouze ve velmi omezeném rozsahu. Vzhledem k tomu, že nedochází ke vzniku sodných a draselných solí, je zřejmé, že karboxylová skupina je vázána v laktamovém kruhu. Tuto skutečnost lze potvrdit alkalimetrickou titrací podle Broussignaca, při níž se získá aminový titr podstatně nižší, než odpovídá použitému chitosanu. Pokud se týče iontů přechodových kovů, vykazuje N-karboxybutylchitosan chelatační účinek vůči mědi a olovu, zatímco 5-methylpyrrolidinonchitosan vykazuje omezenou a specifickou komplexotvornou schopnost vůči samotné mědi.
b) Spektrometrie založená na protonové nukleární magnetické rezonanci .
Autentický methylpyrrolidinon vykazuje dva zdvojené signály při 1,113 a 1,144 ppm, vedle signálů při 2,2 a 3,7 ppm; Tyto signály nejsou patrné ve spektru autentické kyseliny levulové, které je v oblasti spektra 0 až 2 ppm ploché a vykazuje jeden signál při 2,176 ppm, který je následován dvěma soubory tripletů, jejichž středy leží při asi 2,55 a 2,80 ppm. Ve spektru N-karboxybutylchitosanu lze nalézt signály odpovídající signálům kyseliny levulové kromě širokého signálu chitosanu, zatímco ve spektru 5-methylpyrrolidinonchitosanu jsou charakteristickými signály signály odpovídající methylpyrrolidinonu, které jsou doprovázeny nižšími signály odpovídajícími kyselině levulové. Z toho je zřejmé, že kyselina levulová v tomto případě vytváří sůl se zbývajícím nemodifikovaným primárním aminem. Toto zjištění je v souladu s daty publikovanými o kyselině levulové /Sunjic a další., Kem. Ind. (Záhřeb), 33, str. 599 až 602, (1984)/.
c) Spektrometrie založená na 13C nukleární magnetické rezonanci
Toto spektrum pro 5-methylpyrrolidinonchitosan obsahuje signály v intervalu 20 až 40 ppm, které lze připsat methylovým a methylenovým skupinám nově zavedeným prostřednictvím kyseliny levulové. Toto zjištění je v souladu s daty uvedenými pro poly(vinylpyrrolidon) /D.A.Brant, Solution Properties of Polysaccharides, str. 127 ACS, Washington, (1981)/ a daty uvedenými pro autentickou kyselinu levulovou /V. Sunjic a další., Kem. Ind. (Záhřeb), 33, str. 599 až 602 (1984)/. Signál karboxylové skupiny je ztěží pozorovatelný; jeho výška je méně než dvojnásobná ve srovnáni s šumem, který vytváří pozadí. V případě N-karboxybutylchitosanu poskytuje karboxylová skupina naproti tomu ostré signály při 174 a 182 ppm. Rozdílné poměry mezi methylenovými signály také ukazují na různé chemické okolí lineárního postranního řetězce.
10CZ *281052 B6
d) Infračervená spektrometrie (Fourierova transformace)
V případě vzorků 5-methylpyrrolidinonchitosanu zkoumaných ve formě tenkého filmu připraveného při pH 6, ukazují pásy při 1 400 cm-1 odpovídající methylenovým a methylovým skupinám a pásy při 1 690 cm-1 a 1 700 cm-1, odpovídající laktamovým a amidovým karbonylovým skupinám, že je změněna struktura polysacharidu. Kromě toho je potlačen pás volného aminu při 1 590 cm“1 (stanovení bylo prováděno podle A. Wochowics a další., Acta Polym. (Varšava), 38, str. 194 až 189 (1987)/. Z porovnání tohoto spektra se spektrem N-karboxymethylchitosanu, které je zaručeně prosté cyklických postranních struktur /R. Muzzarelli a další., Carbohydr. Res., 107, str. 199 až 214, (1982), obr. 3/ je zřejmé, že hlavní rozdíl je zjevně v oblasti 1 500 až 1 600 cm“1, což ukazuje na signifikantní přítomnost laktamového pásu ve spektru 5-methylpyrrolidinonchitosanu. Také nepřítomnost pásu při 1 730 cm“1 ve spektru protonovaného tenkého filmu 5-methylpyrrolidinonchitosanu ukazuje na nepřítomnost protonovaných karboxylových skupin.
e) Biodegradovatelnost působením lysosymu
Hydrolytická depolymerace 5-methylpyrrolidinonchitosanu lysosymem z bílků slepičích vajec byla studována in vitro. Na základě viskosimetrických stanovení při třech různých teplotách (25, 37 a 50 *C) a pěti koncetracích 5-methylpyrrolidinonchitosanu (od 9 do 27,3 g/1) byla získána kinetická data, včetně Michaelisovy konstanty, 1 x 10“4 mmol/1. Linearita byla pozorována při vynesení log KM proti 1/T. Pokles viskozity v průběhu 50 minutového období je lineární funkcí teploty nezávisle na počáteční koncentraci substrátu. 5-methylpyrrolidinonchitosan je proto vysoce susceptibilní vůči hydrolytickému působení lysosymu a jeho původně vysoká střední molekulové hmotnost (přibližně 700 x 103 daltonů tj. 700 000 se sníží až na hodnotu blízkou 10 x 103 daltonů, tj. 10 000 ve srovnání s chitosanem bylo podle vynálezu překvapivě zjištěno, že 5-methylpyrrolidinonchitosan je mnohem citlivější vůči působení lysosymu. Skutečné, chitosany se střední molekulovou hmotností v rozmezí od 166 do 191 x 103 daltonu (166 000 až 191 000) se degradují lysosymem až na hodnotu v rozmezí od 19 do 79 x 103 (19 000 až 79 000) v průběhu 30 hodin /Yomota a další., Yakugaku Zasshi, 110 str. 442 až 446 (1990)/. Pokles viskozity v průběhu 50 minut je právě v rozmezí od 30 do 35 % pro chitosany s podobným stupněm deacetylace. U plně deacetylovaných chitosanů bylo zjištěno, že nejsou hydrolyzovány lysosymem za fyziologických hodnot pH. Jedinečně vysoká suscepibilita 5-methylpyrrolidinonchitosanu vůči depolymeraci lysosymem, která je nyní popisována poprvé, je klíčovým faktorem pro dosažení překvapivě příznivých výsledků při léčení ran.
Biologická významnost
Z nejdůležitějších a nejvíce překvapujících biologických
-11CZ 281052 B6 účinků, které methylpyrrolidinonchitosan podle vynálezu má na lidské tkáně a které jsou zde poprvé popisovány, m.j. jsou: hojení poraněných tkání menisku, hojení vředů při proleženinách, potlačení vzniku kapsulí okolo protéz, omezení tvorby jizev a retrakcí během hojení a osteokondukce. Podrobnosti, které se vztahují ke každému z těchto témat jsou uvedeny dále v příkladové části.
Odůvodnění použití 5-methylpyrrolidinonchitosanu je zejména založeno na překvapivé vysoké a nevídané susceptibilitě vůči hydrolytickému působení lysosymu. Jakmile se 5-methylpyrrolidinonchitosan aplikuje na ránu, ihned je k dispozici ve formě oligomerů, vzniklých působením lysosymu, pro následující působení :
a) stimulaci makrofágů a buněk sleziny;
b) poskytování aminocukrů pro inkorporaci do glykosaminoglykanů nově vytvořené spojovací tkáně;
c) podporování difúze faktorů a jiných sloučenin, proliferace buněk a migrace epithelových buněk (díky schopnosti 5-methylpyrrolidinonchitosanu tvořit gel na rozhraní v kontaktu s tkáněmi rány;
d) zabránění regrese na vaskulární jizevnatou tkáň.
Pokud se týče aktivace makrofágů oligomery vzniklými z 5-methylpyrrolidinonchitosanů, rozumí se tímto termínem produkce interleukinu-1, který povzbuzuje proliferaci fibroblastů, což vede k řízenému ukládání kolagenu. Údaje z citovaného stavu techniky (Malette a Quigley) se zdají být zavádějící.
Aktivované mikrofágy také sekretují interferon a faktor nekrózy nádorů, což vytváří příznivou situaci pro další produkci N-acetylglukosaminidázových isoenzymů, které jsou schopny hydrolýzovat shora uvedené oligomery na monomery. Vzniklé monomery jsou potom k dispozici pro inkorporaci do kyseliny hyaluronové, keratansulfátu a chondroitinsulfátu prostřednictvím dobře známé biosyntetické dráhy vedoucí k těmto makromolekulám. Tak, na jedné straně, 5-methylpyrrolidinonchitosan podporuje uspořádanou tvorbu kolagenových fibril, spíše než nahodilé ukládání jizevnaté tkáně, což je důležitou podmínkou pro udělení funkčnosti správkové tkáni, a na druhé straně vytváří biochemické podmínky pro dostupnost aminocukrů, které jsou stavebními kameny polysacharidů přítomných v extracelulární matrici. Tyto dva kombinované účinky, které jsou jedinečné pro 5-methylpyrrolidinonchitosan podle vynálezu, vysvětlují účinnost a užitečnost 5-methylpyrrolidinonchitosanu při léčení ran. Přítomnost těchto sloučenin v místě rány také vysvětluje angiogenetický účinek a nepřítomnost zánětů.
Díky těmto příznivým vlastnostem je možno 5-methylpyrrolidinonchitosan s výhodou používat v materiálech pro krytí ran, například ve formě lyofilisovaných materiálů, prášků, filmů, netkaných látek, lepicích pásek, obvazů, membrán, roztoků, xerogelů, hydrogelů, vláken, textilií, roun, omývacích roztoků a krémů. Takové materiály pro krytí ran je možno používat jak při vnitřním tak při vnějším použití, při léčení popálenin vzniklých
-12CZ 281052 B6 teplem nebo slunečním zářením, chirurgických a traumatických ran, infekcí a vředů z proleženin.
Ze stejných důvodů je možno 5-methylpyrrolidinonchitosanu používat také-jako přísady do kosmetických výrobků, například ve formě lyofilizovaných materiálů, prášků, filmů, membrán, roztoků a gelů. Tyto kosmetické přísady jsou užitečné jako takové pro výrobu pleťových masek nebo pro použití ve formě kosmetických aplikačních forem. Také je možno je přidávat do emulzí, šamponů, přípravků pro ošetření vlasů, gelů, kompozic na bázi tekutých krystalů a liposomů, zejména za účelem dodání funkčních vlastností takovým finálním přípravkům nebo jednoduše pro modifikaci jejich tokových vlastností nebo stabilizaci určitých systémů, jako jsou liposomy a mikroemulze.
5-methylpyrrolidinonchitosan je dále možno nanášet ve formě povlaků například na protetické a ortopedické prvky, které jsou zhotoveny ze silikonů, polyuretanů, hydroxyapatitů a jiných biomateriálů. Účelem těchto povlaků je zejména dodat biokompatibilitu těmto prvkům a zabránit reakcím tkáně při jejich implantaci.
Dále lze 5-methylpyrrolidinonchitosanu používat jako nosiče pro lékové formy s retardovaným uvolňováním léčiva. V těchto případech se ho obvykle používá ve formě lyofilizovaných materiálů, prášků, filmů, membrán, roztoků, gelů, vláken, textilu, roun omývacích roztoků, krémů nebo tablet. Takové exscipienty pro retardované uvolňování léčiva mají hlavně za úkol zvyšovat vodorozpustnost špatně rozpustných léčiv, a tím zvyšovat dostupnost léčiva pro organismus po delší dobu od jeho podání.
5-methylpyrrolidinonchitosan má ve srovnání s N-karboxybutylchitosanem následující výhody: 5-methylpyrrolidinonchitosan, který je zbaven volných karboxylových skupin se nechová amforterně jako N-karboxybutylchitosan a jeho charakter je více kationtový, což se projevuje lepším antimikrobiálním účinkem; laktamové kruhy 5-methylpyrrolidinonchitosanu jsou schopny bránit asociaci vodíkových vazeb a proto je 5-methylpyrrolidinonchitosan na rozdíl od N-karboxybutylchitosanu také rozpustný v alkalické oblasti pH; díky stabilitě laktamového kruhu je 5-methylpyrrolidinonchitosan stálejší v průběhu doby.
Chemické a technologické postupy podle vynálezu a klinické a histologické účinky 5-methylpyrrolidinonchitosanu jsou blíže objasněny v následujících příkladech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a nepředstavují žádné omezení aplikovatelnosti tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 5-methylpyrrolidinonchitosanu
Práškový chitosan z korýšů (9 gramů) se suspenduje ve vodě (500 g) a směs se míchá po dobu alespoň jedné hodiny. Potom se do reakční nádoby přilije kyselina levulová (9,7 g). Hodnota pH je přitom obvykle nastavena na 4,3, což je hodnota vhodná pro usku-13CZ 281052 B6 dosáhne pH 5,6. Výsledný roztok vodě po dobu 3 dnů (3 výměny) postupy, popsané v příkladu 2.
tečnění Schiffovy reakce při 25 °C. Ke směsi se alespoň 3 hodin roztok natriumborhydridu (20 ml, se dialýzuje proti a použije V případě přidá v průběhu g/1), čímž se destilované se ho pro preparační chitosanů se střední molekulovou hmotností (50 až 100 χ 103 dalton) je počáteční koncentrace poněkud vyšší než je uvedeno shora obvykle 50 g/1. Koncentrace chitosanu, hodnota pH a doba hydrogenace, které jsou uvedeny v tomto příkladu, představuji rozhodující parametry pr úspěšnou přípravu 5-methylpyrrolidinonchitosanů. Část získaného produktu se podrobí analýzám na základě shora uvedených kritérií a metod, pomocí infračervené spektrometrie a spektrometrie NMR, jimiž se potvrdí struktura 5-methylpyrrolidinonchitosanu.
Příklad 2
Nepřítomnost chelatační schopnosti vůči olovu.
*
Absorpční spektra v ultrafialové oblasti se zaznamenají pomocí spektrofotometru Varian s použitím metody še dvěma celami, která umožňuje zaznamenání spektra chelátu bez interference pocházející z jiných absorbujících látek. Používá se roztoku chloristanu olovnatého o koncentraci 0,06 mol/1 ve směsi buď s 5-methylpyrrolidinonchitosanem, nebo N-karboxybutylchitosanem (6 mmol/1). V případě použití N-karboxybutylchitosanu se zaznamenají absorpční pásy se středem při 227 nm, jejichž výška je úměrná molárnímu poměru olovnatého iontu a cukerných jednotek. Naproti tomu za použití 5-methylpyrrolidinonchitosanu je zaznamenáno ploché spektrum zbavené všech absorpčních pásů, což ukazuje na odlišné chování vůči kovovým iontům, díky přítomnosti laktamových kruhů v 5-methylpyrrolidinonchitosanu.
Příklad 3
Výroba krycích materiálů pro ošetření ran.
Vodné roztoky obsahující 5-methylpyrrolidinonchitosan je možno ředit alkoholy, včetně ethanolu a 2-propanolu. Tyto roztoky jsou kompatibilní s jinými roztoky polymerů, jako je želatina, póly(vinylalkohol), poly(vinylpyrrolidon) a kyselina hyaluronové. Při přednostní výrobě krycích materiálů pro ošetření ran se lyofilizují vodné roztoky o pH blízkém neutralitě, přednostně o pH 6, po provedení dialýzy, za vzniku roun. Rouna se popřípadě sevřou mezi dva plechy z nerezové oceli, aby se snížila jejich tloušťka na 1 až 2 mm, a po uzavření ve dvojitém obalu z plastu se podrobí ozářeni gamma-paprsky ze zdroje Co při 1,4 Mrad. Výsledný měkký a sterilní materiál se může aplikovat na jakoukoliv chirurgickou nebo traumatickou ránu. Místo lyofilizace je také možno používat vysušení teplem. Roztoky 5-methylpyrrolidinonchitosanu se odpařují přednostně při 50 °C na plastových nebo skleněných deskách. Pro potažení ortopedických prvků se použije obou těchto postupů.
-14CZ 281052 B6
Příklad 4
Použití v plastické chirurgii
U pacientů, kteří se podrobili plastické chirurgii, se dárcovská místa na přední straně pravé nohy ošetří rounem z lyofilizovaného 5-methylpyrrolidinonchitosanu, aby se povzbudila uspořádaná regenerace tkáně. Ve srovnání s kontrolními dárcovskými místy (na levé noze stejného pacienta) je na dermální úrovni pozorován lepší histoarchitekturní řád, lepší vaskularizace a nepřítomnost zanícených buněk, zatímco na epideriaální úrovni je pozorováno méně aspektů proliferace malpighiánní vrstvy.
V pozdních stádiích normálního procesu hojení ran, když syntéza kolagenu klesá a není již požadován vysoký tlak kyslíku, mnohé nové vaskulární kanálky ustupují: rána se stává obvykle avaskulární a probíhá u ní přeměna na jizvu s omezenou pružností tkáně. K regresi angiogense dochází ve všech případech, jakmile přestane být podáván 5-methylpyrrolidinonchitosan nebo jakmile je 5-methylpyrrolidinonchitosan absorbován. Nicméně, výsledná spojovací tkáň má pravidelnější strukturu a je dobře funkční. 5-methylpyrrolidinonchitosan poskytuje trojrozměrnou nosnou mřížku podporující migraci epithelových buněk a v každém případě moduluje reepithelizací.
Příklad 5
Použití při plastické chirurgii s vkládáním expanderů
Jedním důležitým aspektem při plastické chirurgii je tvorba kapsul okolo cizího tělesa. Při změně dynamické rovnováhy mezi syntézou a rozpadem dochází k anomálního ukládání spojovací tkáně, což vede často k fibróze, tedy nespecifickému a neuspořádanému zvýšení množství kolagenu. Makroskopickým projevem takového reparativního procesu po implantaci tkáňového expanderů pod kůži je vznik fibrózní kapsuly. Buněčné složky spojovací tkáně, které jsou zodpovědný za organizaci mřížky kolagenu, určují takovou strukturu tím, že vyvíjejí orientované frakční síly. Stupně vedoucí ke vzniku kapsulární struktury jsou:
1) Mesenchymální prvky jsou přitahovány a koncentrovány tam, kde je přitahování silnější a toto přitahování zvyšují;
2) Fibroblasty uspořádané podél hlavní osy svazku extracelulárních vláken mají sklon orientovat vlákna podél tétg osy, čímž zvyšují proces strukturní orientace.
Do chirurgických ran se vloží expansní tělíska (expandery) ze silikonu povlečená 5-methylpyrrolidinonchitosanem a elektronovou mikroskopií se sleduje tvorba kapsulární tkáně. Během všech stupňů kapsulární organizace si 5-methylpyrrolidinonchitosan podržuje schopnost správné proliferace a organizace a fyziologicky stimuluje proces opravy tkáně. Dochází k podpoře angiogenese a k potlačení fibrogenese.
Tvorba vaskularizované spojovací tkáně s četnými mesenchynálními prvky a sníženým množstvím kolagenových složek ukazuje na
-15CZ 281052 B6 schopnost 5-methylpyrrolidinonchitosanu napomáhat nové vytvořené tkáni zachovat si dobrou troficitu a uvolněný stav, což jsou z fyziologického hlediska příznivé vlastnosti. 5-methylpyrrolidinonchitosan zvyšuje množství interfibrilární amorfní látky v dermální oblasti v blízkosti expanderu a snižuje poškození, k němuž dochází v důsledku přítomnosti cizího tělesa. V jeho přítomnosti se vytváří volnější kapsulární tkán, která je méně náchylná ke kontrakci/retrakci v průběhu maturace.
Příklad 6
Použití v ortopedii
Dobře známé obtíže při dosahování spontánní opravy struktury menisku představují skutečnou výzvu pro použití biomateriálů, které mají za úkol podporovat řízenou opravu chrupavčité tkáně.
Při opravném procesu v případě menisku nabývají obzvláštní důležitosti angiogenetické vlastnosti 5-methylpyrrolidinonchitosanu. Taková reparace je ve skutečnosti podmíněna přítomností kanálků, které by byl 5-methylpyrrolidinonchitosan schopen prodloužit ze sousední kapsulární struktury. Výsledky ukázaly, že 5-methylpyrrolidinonchitosan je dobře tolerován na artikulárně-synoviální úrovni. 5-methylpyrrolidinonchitosan také podporuje a stimuluje reparační procesy, ke kterým v případě menisku spontánně nedochází.
Jak ukazují morfologická data, vede v oblastech menisku, které jsou blízké synovitální výstelce, angiogenetický stimul, poskytovaný 5-methylpyrrolidinonchitosanem k dalším reparačním procesům tkáně menisku. K obnově nedochází, pokud je chirurgická léze příliš vzdálená od vaskulární struktury spojení meniskus-synovium. Pozorování provedená na synoviu 45 dnů po aplikaci 5-methylpyrrolidinonchitosanu ’ ukazují, že synoviální membrána obsahuje buňky navrstvené na subintimální stromální tkáni vykazující těsně uložená vlákna kolagenu mezi nesenchymálními buňkami a vaskulárními strukturami. Po stejném počtu dnů je tkáň menisku charakterizována reparací struktury s nepravidelně rozdělenými kolagenovými svazky, které se vyvíjejí směrem k chrupavčité tkáni. Také jsou přítomny mikrokanálky. Závěrem je možno konstatovat, že methylpyrrolidinonchitosan je vhodný pro hojení lézí menisku.
Příklad 7
Použití v dentální chirurgii
Osteoindukce je jev, který vede k růstu kapilár, perivaskulární tkáně a buněk vytvářejících kost. Tento jev postupuje od spodní části alveolárního lůžka a dochází k vyplnění většiny prostoru, který zaujímá 5-methylpyrrolidinonchitosan. Chirurgické rány, k nimž došlo při odstraňování apikální části infikovaného zubu nebo při extrakci zubu moudrosti, se vyplní lyofizovaným 5-methylpyrolidinonchitosanem. U všech šesti ošetřených pacientů se při rentgenologickém zkoušení po jednom měsíci od operace, zjistí tvorba nativní kosti. Biopsie provedená u dvou pacientů
16CZ 281052 B6 měsíce po chirurgickém zákroku, za použití elektronového mikroskopu, potvrzuje vytvoření kostní tkáně v alveolární oblasti, která vyplňuje prostor původně zaujímaný 5-methylpyrrolidinonchitosanem. V důsledku toho se značně zlepší funkčnost stejného zubu v případě apicektomie a sousedního zubu, v případě extrakce zubu moudrosti, ve srovnání s kontrolními pacienty ošetřovanými tradičními postupy. V žádném případě nedošlo k zánětu ve větším rozsahu než v případech kontrolních pacientů.
Příklad 8
Použití v gerontologii
Ve stárnoucí pokožce podléhá kolagen síťovacím reakcím a fyzikálně-chemickým změnám. Obecně klesá podíl proteoglykanů a jejich procentické poměry se mění. Tloušťka vaskulárních stěn se zvyšuje a kutánní tkáň je zásobována sníženým množství kyslíku, což má nepříznivé důsledky v případě vředů a popálenin. Na snížení dostupnosti kutánní tkáně pro kyslík, živiny a buňky s obranným účinkem (leukocyty a makrofágy) mají dále vliv hypertenze, otoky, ateroskleróza a diabetes.
Pacienti (deset lidí v průměrném věku 62 let), trpící vředy na noze se podrobí léčbě pomocí roun nebo gelů z 5-methylpyrrolidinonchitosanu po dobu až do 30 dnů. Ve srovnání s kontrolními pacienty je pozorována rychlejší epithelizace (7 dnů místo 15 až 20 dnů). V žádném případě nebyla pozorována infekce a došlo k dobré hemostázi. Z morfologického hlediska vykazovali kontrolní pacienti obvyklou neuspořádanou depozici kolagenových vláken, zatímco u pacientů léčených 5-methylpyrrolidinonchitosanem byla pozorována správná histoarchitektura regenerované pokožky, zejména uspořádaná organizace a vaskularizace derma.
Příklad 9
Příprava kosmetických pleťových masek
Pleťové masky se vyrobí nalitím roztoku (400 g, 16 g/1) čerstvé připraveného 5-methylpyrrolidinonchitosanu na plochý polystyrénový nebo skleněný povrch o rozměrech 20 x 30 cm a jeho vysušením při 50 ’C v cirkulační sušárně v průběhu 12 hodin. Také se vyrobí 5-methylpyrrolidinonchitosanové masky s přídavkem ethoxylovaného ricinového oleje, jako změkčovadla (5 %). Takto získané průhledné filmy jsou charakteristické tím, že při styku s vodou vytvářejí gel. Při styku s navlhčenou pokožkou obličeje proto pleťová maska na kontaktní straně částečně želatinuje a úplně přilne k pokožce. Skupina 5 osob (5 dam), které se zúčastnily vyhodnocování těchto masek, jednomyslně prohlásila, že aplikace masek je pohodlná a příjemná, díky úplné a trvalé adhezi, příjemnému osvěžujícímu pocitu a atraktivní průhlednosti. Po sejmutí masky lze pozorovat účinné vyčištění pokožky a dlouhodobý zvlhčující účinek. Výhodou ve srovnání s kolagenovými maskami je průhlednost, úplná přilnavost, schopnost vytvořit gel a dlouhodobý účinek.
-17CZ 281052 B6
Příklad 10
Výroba kosmetických krému «
Vyrobí se emulze typu olej ve vodě, které obsahují Xalifin-15^R^ (ethoxylované mastné kyseliny, obsahující 12 až 18 atomů uhlíku, 4,5 g; Glucamate SS20^R1 (ethoxylovaný stearát methylglukosidu), 5,4 g; Glucate SS^R^ (stearát methylglukosidu),
3,6 g; cetylalkohol, 13,5 g; Cetiol^R^, (oleyloleát), 45,0 g; máslo Karité, 9,0 g, voda, 315 g; Gram-1^R^ (imidazolinylmočovina), 1,25 g; Kathon - CG^R^ (isothiazolinonchlorid), 0,75 g. Emulze tohoto složení se použije jako referenčního vzorku. Nahrazením části vody (125 g) stejným množstvím 1% roztoku 5-methylpyrrolidinonchitosanu se získá krém s lepšími organoleptickými vlastnostmi, filmotvorností, hydratační schopností a ochranným účinkem pro pokožku. Získaný krém vykazuje Theologické chování, které je typické pro plastické systémy. Přítomnost 5-methylpyrrolidinonchitosanu nemění citlivost krému vůči deformaci ale podporuje znovunabytí struktury po uvolnění mechanického napětí. Po ultrafialovém ozáření dochází k velice mírným barevným změnám.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Modifikové chitiny a chitosany obecného vzorce opakujícími se jednotkami sve kterém představuje zbytek R* je tek a-nh2, skupinu vzorce v alespoň 30 přítomen-NHCOCHg a R', přičemž % opakujících se jednoR' představuje alespoň z 90 % skupinu vzorce přičemž zbytek tvoří odpovídající struktura s otevřeným řetězcem, kde počet opakujících se jednotek v makromolekule činí 100 až 5 000.-18CZ 281052 B6
- 2. Způsob výroby modifikovaných chitinů a chitosanů podle nároku 1, při němž se chitin a chitosan rozpustí a podrobí Schiffově reakci s kyselinou levulovou, kyselinou pseudolevulovou nebo angelikalaktonem a potom se provede hydrogenace, vyznačující se tím, že chitin a chitosan je přítomen v koncentraci nad 6 g/1 v případě chitinu nebo chitosanu s vysokou molekulovou hmotností od 200 000 do 450 000, a 50 g/1 v případě chitinu nebo chitosanu se střední molekulovou hmotností od 50 000 do 100 000, a hydrogenace se provádí při hodnotě pH nad 4, po dobu alespoň 3 hodin.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že chitin a chitosan je přítomen v koncentraci 20 g/1, v případě chitinu nebo chitosanu s vysokou molekulovou hmotností od 200 000 do 450 000, a 50 g/1 v případě chitinu nebo chitosanu se střední molekulovou hmotnosti od 50 000 do 100 000., a hydrogenace se provádí při hodnotě pH 5,6 po dobu alespoň 3 hodin.
- 4. Způsob výroby modifikovaných chitinů a chitosanů podle nároku 1, reakcí chitinu a chitosanu s estery kyseliny levulové a redukcí 5-methyl-2-pyrrolinonů za reakčnich podmínek uvedených v nároku 2, vyznačující se tím, že se ester kyseliny levulové předběžně rozpustí v organické kyselině s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se ester kyseliny levulové předběžně rozpustí v kyselině octové.
- 6. Materiály pro krytí ran, ve formě lyofilizovaných materiálů, prášků, filmů, netkaných látek, lepících pásek, bandáží, membrán, roztoků, xerogelů, hydrogelů, vláken, textilií, roun, omývacích roztoků nebo krémů, vyznačující se tím, že jsou alespoň z části tvořeny produkty podle nároku 1.
- 7. Povlaky na protetické a ortopedické prvky zhotovené ze silikonů, polyuretanů, hydroxyapatitů a jiných biomateriálů, vyznačující se tím, že jsou tvořeny produkty podle nároku 1.
- 8. Nosiče pro retardované uvolňování léčiv, ve formě lyofilizovaných materiálů, prášků, filmů, membrán, roztoků, gelů, vláken, textilií, roun, omývacích roztoků, krémů nebo tablet, vyznačující se tím, že jsou alespoň z části tvořeny produkty podle nároku 1.
- 9. Kosmetické přísady, ve formě lyofilizovaných materiálů, prášků, filmů, membrán, roztoků nebo gelů, vyznačuj ící se tím, že jsou tvořeny produkty podle nároku 1.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT00064290A IT1243260B (it) | 1990-11-26 | 1990-11-26 | Metil pirrolidon chitosano, processo di produzione e suo uso. |
| PCT/EP1991/002168 WO1992009635A1 (en) | 1990-11-26 | 1991-11-18 | Methyl pyrrolidinone chitosan, production process and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ230592A3 CZ230592A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ281052B6 true CZ281052B6 (cs) | 1996-06-12 |
Family
ID=11099998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922305A CZ281052B6 (cs) | 1990-11-26 | 1991-11-18 | Methylpyrrolidinonchitosany, způsob jejich výroby a jejich použití |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5378472A (cs) |
| EP (1) | EP0512095B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05503733A (cs) |
| KR (1) | KR927003132A (cs) |
| AT (1) | ATE136553T1 (cs) |
| AU (1) | AU639163B2 (cs) |
| CA (1) | CA2074517A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281052B6 (cs) |
| DE (1) | DE69118683T2 (cs) |
| ES (1) | ES2084838T3 (cs) |
| HU (1) | HUT62017A (cs) |
| IT (1) | IT1243260B (cs) |
| WO (1) | WO1992009635A1 (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4320871C2 (de) * | 1993-06-24 | 1995-05-04 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an delta-Aminolävulinsäure |
| DE4446380A1 (de) * | 1994-07-05 | 1996-01-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hydrogel für die Applikation von therapeutischen und/oder kosmetischen Wirkstoffen an die Haut |
| US6486140B2 (en) | 1994-07-19 | 2002-11-26 | Medicarb Ab | Agents, and methods employing them, for the prevention or reduction of tissue adhesion at a wound site |
| US5597811A (en) * | 1995-04-10 | 1997-01-28 | Amerchol Corporation | Oxirane carboxylic acid derivatives of polyglucosamines |
| JPH11507697A (ja) * | 1995-06-09 | 1999-07-06 | エヌ． ドロハン，ウィリアム | キチンヒドロゲル、それらの製造方法及び利用 |
| DE19643066C2 (de) * | 1996-10-18 | 1999-07-01 | Henkel Kgaa | Kollagenfreie kosmetische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5770712A (en) * | 1997-03-14 | 1998-06-23 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Crosslinked hydrogel beads from chitosan |
| KR19990000270A (ko) | 1997-06-04 | 1999-01-15 | 박원훈 | 키토산으로 도포된 백혈구 제거용 필터 |
| US6197322B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-03-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Antimicrobial structures |
| DE19804367C2 (de) * | 1998-02-04 | 2001-11-22 | Spiller Biocosmetic Gmbh Dr | Mittel zur Entfernung einer kosmetischen Packung |
| IL132212A (en) * | 1998-10-23 | 2003-03-12 | Milliken & Co | Textile fabric with particle attracting finish |
| US20030206958A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-11-06 | Cattaneo Maurizio V. | Chitosan biopolymer for the topical delivery of active agents |
| JP4332030B2 (ja) * | 2001-06-14 | 2009-09-16 | プロビデンス ヘルス システム−オレゴン | 創傷被覆材、および重篤で生命にかかわる出血を制御する方法 |
| US20060004314A1 (en) * | 2001-06-14 | 2006-01-05 | Hemcon, Inc. | Antimicrobial barriers, systems, and methods formed from hydrophilic polymer structures such as chistosan |
| US8741335B2 (en) | 2002-06-14 | 2014-06-03 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Hemostatic compositions, assemblies, systems, and methods employing particulate hemostatic agents formed from hydrophilic polymer foam such as Chitosan |
| US7371403B2 (en) * | 2002-06-14 | 2008-05-13 | Providence Health System-Oregon | Wound dressing and method for controlling severe, life-threatening bleeding |
| KR20030006788A (ko) * | 2001-07-16 | 2003-01-23 | 이승진 | 치주질환 치료용 서방출성 고분자제제 |
| US6926903B2 (en) * | 2001-12-04 | 2005-08-09 | Inion Ltd. | Resorbable polymer composition, implant and method of making implant |
| US20050137512A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Campbell Todd D. | Wound dressing and method for controlling severe, life-threatening bleeding |
| US8269058B2 (en) * | 2002-06-14 | 2012-09-18 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Absorbable tissue dressing assemblies, systems, and methods formed from hydrophilic polymer sponge structures such as chitosan |
| DE60223808T2 (de) * | 2002-09-24 | 2008-10-30 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Absorbierender Artikel mit einem aus einer saugfähigen thermoplastischen Zusammensetzung bestehendem Element |
| EP1402905A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-03-31 | The Procter & Gamble Company | Liquid absorbent thermoplastic composition comprising superabsorbent material particles of substantially anglelacking shape |
| EP1440683A1 (de) * | 2003-01-23 | 2004-07-28 | Cognis France S.A. | Verwendung von Oligoglucosaminen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen |
| DE60334794D1 (de) * | 2003-08-11 | 2010-12-16 | Procter & Gamble | Verfahren zum Auftragen von Klebstoff |
| EP1579831A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-28 | The Procter & Gamble Company | An absorbent article comprising edge barriers comprising a liquid absorbent thermoplastic composition |
| WO2006005211A1 (de) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Gaba International Ag | Mundpflegemittel enthaltend chitosanderivat |
| US9204957B2 (en) * | 2005-03-17 | 2015-12-08 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Systems and methods for hemorrhage control and or tissue repair |
| EP1829561A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-05 | The Procter and Gamble Company | Thermoplastic absorbent materials for proteinaceous or serous bodily fluids |
| EP2026850B1 (en) | 2006-05-23 | 2014-07-09 | Providence Health System-Oregon d/b/a Providence St. Vincent Medical Center | Systems and methods for introducing and applying a bandage structure within a body lumen or hollow body organ |
| US8932560B2 (en) * | 2007-09-04 | 2015-01-13 | University of Maryland, College Parke | Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells |
| AU2009241687A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Providence Health System-Oregon D/B/A Providence St. Vincent Medical Center | Wound dressing devices and methods |
| WO2010042540A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Providence Health System - Oregon | Foam medical devices and methods |
| CN107033368A (zh) | 2009-11-09 | 2017-08-11 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 碎裂水凝胶 |
| CN102695500A (zh) | 2009-11-09 | 2012-09-26 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 多糖基水凝胶 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61253065A (ja) * | 1985-05-02 | 1986-11-10 | 片倉チツカリン株式会社 | キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法 |
| IT1190380B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Glucani funzionalizzati e reticolati,procedimento e intermedi di preparazione,loro usi |
-
1990
- 1990-11-26 IT IT00064290A patent/IT1243260B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-11-18 US US07/910,159 patent/US5378472A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-18 WO PCT/EP1991/002168 patent/WO1992009635A1/en not_active Ceased
- 1991-11-18 KR KR1019920701764A patent/KR927003132A/ko not_active Withdrawn
- 1991-11-18 HU HU9202434A patent/HUT62017A/hu unknown
- 1991-11-18 DE DE69118683T patent/DE69118683T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-18 CA CA002074517A patent/CA2074517A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-18 AU AU89566/91A patent/AU639163B2/en not_active Ceased
- 1991-11-18 ES ES91920494T patent/ES2084838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-18 AT AT91920494T patent/ATE136553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-18 CZ CS922305A patent/CZ281052B6/cs unknown
- 1991-11-18 EP EP91920494A patent/EP0512095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-18 JP JP4500293A patent/JPH05503733A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9202434D0 (en) | 1992-10-28 |
| AU639163B2 (en) | 1993-07-15 |
| ES2084838T3 (es) | 1996-05-16 |
| IT1243260B (it) | 1994-05-26 |
| DE69118683T2 (de) | 1996-08-29 |
| IT9000642A1 (it) | 1992-05-27 |
| EP0512095B1 (en) | 1996-04-10 |
| AU8956691A (en) | 1992-06-25 |
| HUT62017A (en) | 1993-03-29 |
| CZ230592A3 (en) | 1993-02-17 |
| US5378472A (en) | 1995-01-03 |
| EP0512095A1 (en) | 1992-11-11 |
| WO1992009635A1 (en) | 1992-06-11 |
| IT9000642A0 (it) | 1990-11-26 |
| ATE136553T1 (de) | 1996-04-15 |
| KR927003132A (ko) | 1992-12-17 |
| JPH05503733A (ja) | 1993-06-17 |
| CA2074517A1 (en) | 1992-05-27 |
| DE69118683D1 (de) | 1996-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0512095B1 (en) | Methyl pyrrolidinone chitosan, production process and uses thereof | |
| US11793905B2 (en) | Dressing | |
| FI94767C (fi) | Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit | |
| CN103083713B (zh) | 一种无菌聚合创面覆盖物敷料 | |
| KR101101321B1 (ko) | 상처 치유를 위한 하이드로 겔 형태의 세포전달용 비히클 및 그 제조방법 | |
| US6274163B1 (en) | Keratinous protein material for wound healing applications and method | |
| Kumar et al. | Recent advances in the use of algal polysaccharides for skin wound healing | |
| CN110237054B (zh) | 一种疤痕修复材料及其制备方法 | |
| EP3569260A1 (en) | Non-woven fabric bandage and a method for the production of a non-woven fabric bandage | |
| MX2010007902A (es) | Gel de quitosano para aplicaciones dermatologicas, proceso de obtencion y uso del mismo. | |
| CN114984301A (zh) | 一种促进创面无瘢痕愈合的抗菌敷料及其制备方法 | |
| KR20150128481A (ko) | 세포외기질 및 온도감응성 고분자를 포함하는 생체 피부용 조성물 | |
| RU2699362C2 (ru) | Композиция на основе наночастиц диоксида церия и полисахаридов бурых водорослей для лечения ран | |
| Gokarneshan | Application of natural polymers and herbal extracts in wound management | |
| Zamani et al. | Natural and synthetic polymers in burn wound healing | |
| KR101576244B1 (ko) | 알로인을 함유하는 하이드로겔 기반의 창상피복제용 조성물과 이의 제조방법 | |
| KR20200029363A (ko) | 피부 이상 치료용 바이오물질 장치 및 국소 조성물 | |
| US20220160752A1 (en) | Genipin-crosslinked pdrn-sacran biopolymer scaffolds | |
| RU2732241C1 (ru) | Биодеградируемая лечебно-профилактическая гидрогелевая пластина и способ её получения (варианты) | |
| CN107982568A (zh) | 可降解生物辅料及其制备方法和应用 | |
| RU2846026C1 (ru) | Применение водных растворов неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты | |
| Castellano et al. | Diabetic wound healing with engineered biomaterials | |
| Ansari et al. | Gellan gum–based wound dressings | |
| RO128972A0 (ro) | Membrană de colagen cu doxiciclină pentru uz stomatologic şi procedeu de obţinere a acesteia | |
| KR20020066024A (ko) | 수용성 키토산과 헤파린으로 이루어진 상처 치유 촉진연고 조성물과 필름 및 제품 |