CZ301410B6

CZ301410B6 - Biokompatibilní intermolekulární polymerní komplex, kompozice a prostredky ho obsahující

Info

Publication number: CZ301410B6
Application number: CZ20010230A
Authority: CZ
Inventors: Santar@Ivan; Kiss@František; Briestenský@Jirí
Original assignee: Alpenstock Holdings Limited
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-21
Publication date: 2010-02-17
Also published as: DE69914928T2; AU5061899A; EP1115747A1; GB2374075A; AU5061799A; US6596791B2; IE990617A1; CA2338141A1; US20040106730A1; IE990616A1; US20010003742A1; WO2000005269A1; EP1115747B1; EP1098640A1; IE990614A1; GB0030730D0; US6706695B2; IE990638A1; WO2000004925A1; CA2338141C

Abstract

Biokompaktibilní intermolekulární polymerní komplex obsahující aniontovou složku tvorenou kyselinou polyanhydroglukuronovou pripravenou cástecnou nebo úplnou hydrolýzou a neutralizací v oxidacním prostredí materiálu obsahujícího polyanhydroglukuronovou kyselinu; a neproteinovou kationtovou složku obsahující oligomer nebo polymer s prímým nebo s rozvetveným retezcem, prírodního, semisyntetického nebo syntetického puvodu.

Description

Bíokompatibilní intermolekulární poty měrní komplex, kompozice a prostředky ho obsahu jící

Oblast techniky

Oxidovaná celulóza a její deriváty mají v lékařství a ve farmacii značné použití již od jejich první přípravy Chaitem a Kenyonem [Shorygin P.P., Chait E,V,; Zh. obshch. chim. 7, 188 (1937); Yackel E.C„ Kenyon W.O.: J. Am. Chem. Soc. 64, 121 (1942)].

io

Dosavadní stav techniky

Do praxe pak byly zavedeny také další druhy hemostatik a anti fibrinoly tik, nicméně oxidovaná celulóza, zvláště ve vysoce čisté formě polyanhydroglukuronové kyseliny a jejích kopolymeru (PAGA) a zejména solí těchto forem, se používá v různých lékařských aplikacích jako plně resorbovatelný semisyntetický polymer s minimálními vedlejšími účinky na organizmus. To platí jak pro základní substanci připravenou podle GB 709684; US 4 100 341, tak pro její soli připravované podle novějších patentů jako jsou: CS AO 242920; EP 0659440 Al a WO 98/33822 A,

Je známo, že po aplikaci oxidované celulózy k zastavení povrchového krvácení se vytvoří tuhý sirup, zejména na pohyblivých částech těla jako jsou kolena, prsty nebo kotníky. To může mít nevýhodu v tom, že sirup může prasknout a krvácení se může obnovit. Částečně překonat tento nedostatek lze pomocí hemostatu podle WO 98/33822. A změnou technologie výroby (například zvýšením podílu zesilování) a získáním prostředku umožňujícího zvýšenou akumulaci tělesných tekutin v tomto prostředku, Čímž se optimalizuje flexibilita vrstvy pokrývající ránu.

Během posledních dvou desetiletí bylo při hodnocení různých typů polysacharidu zjištěno, že během jejich biodegradace v živém organizmu dochází k ovlivnění určitých funkcí různých typů buněk. [Berger J., Nemec J., Sedlmayer P., Vortel V.; Report on Toxicological Investigation of New Drug Preparation „Mikrocel“, International report, Research Institute for Pharmacy and Biochemistry, Praha, sekce Pardubice-Rosice nad Labem, 1984; Burchard W.: Polysacharide, Eigenschaften und Nutzung, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, str. 144 (1985); US 5 166 137]. V závislosti na typu vazby v hlavním glykosidickém řetězci, na stupni polymerace, na přítomnosti různých funkčních skupin a stupni jejich ionizace, na typu strukturních jednotek, na typu vzniklé soli nebo komplexní soli, tyto polysacharidy ovlivňují imunitní systém organismu. Například se soudí, že glukany vázané vazbou 1,3 β mají imunomodulační vlastnosti, zatímco glukany vázané vazbou 1,4 β potlačují růst tumorů. Z těchto pravidel však existují výjimky. Důležitým faktorem tvořícím základ těchto vlastností je přítomnost kyseliny glukuronové v řetězci.

Je známo, že velký podíl vazeb mezi jednotlivými složkami v živém organizmu tvoří nekovalentní vazby, jako jsou vodíkové vazby nebo vazby van der Waalsovy, nebo vazby iontové povahy zejména s biopolymery. Těmito vazbami vznikají tak zvané intermolekulární polymemí komple45 xy (1MC) jako jsou například heparin-peptidy. Obecně tyto komplexy představují novou třídu makromolekulámích substancí vzniklých spojením jednotlivých polymemích řetězců na makromolekuly sekundárními vazebnými interakcemi. Podle podstaty těchto interakcí lze tyto komplexy rozdělit na polyelektrolytové komplexy, komplexy vzniklé vodíkovými vazbami, stereokomplexy a komplexy vzniklé přenosem náboje. Uvedené typy komplexů mají více společných vlastností, zejména uspořádanou supermolekulámí strukturu a schopnost tvořit další vyšší supermolekulámí individua. Charakteristický rys je jejich schopnost měnit strukturu v závislosti na podmínkách převládajících v prostředí jejich výskytu. Dále jsou schopné reagovat v interpolymemích substitučních reakcích, a zejména díky této posledně uvedené vlastnosti jsou IMC schopné téměř imitovat biochemické procesy vyskytující se v živých organizmech.

Vynález zejména zahrnuje použití polyanhydroglukuronovýeh kyselin a jejích solí.

Výraz polyanhydroglukuronová kyselina a její soli použitý v tomto popise rovněž zahrnuje její kopolymery, zvláště s anhydroglukózou. Tyto kopolymery jsou dále označované jako PAG A.

Současně podaná mezinárodní přihláška WO 98/33822 A uvádí jednotlivé polyanhydroglukuronové kyseliny a jejich soli a způsob jejich přípravy. Výraz polyanhydroglukuronové kyseliny a jejich soli proto zejména zahrnuje kyseliny a jejich soli popsané ve výše uvedené patentové přihlášce.

io

Dokument WO 98/00180 A popisuje použití oxidované celulózy a strukturního proteinu jako je kolagen, fibronektin, fibrin, laminin nebo elastin pro přípravu léčiva pro ošetření ran, jako jsou vředy. Pod pojmem strukturní proteiny se rozumí proteiny mající molekulovou hmotnost alespoň 10 000, což není v souladu s uváděnou molekulovou hmotností od 5000 do 100 000. U peptidů [5 by se neočekávalo, že má „strukturní vlastnosti“ jaké se uvádí v cit. dokumentu, Zatímco tento dokument uvádí kolagenové fragmenty mající mol. hmotnost v rozsahu 5000 až 10 000 a ve vodě rozpustné fragmenty s nízkou mol. hmotností, není zde zmínka o peptidech nebo želatině.

zo Podstata vynálezu

Biokompatibilní intermolekulámí polymemí komplex podle vynálezu obsahuje: aniontovou složku tvořenou kyselinou polyanhydroglukuronovou připravenou částečnou nebo úplnou hydrolýzou a neutralizací v oxidačním prostředí materiálu obsahujícího polyanhydroglukuronovou kyselinu;

a neproteinovou kationtovou složku obsahující oligomer nebo polymer s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, přírodního, semisyntetického nebo syntetického původu.

Biokompatibilní intermolekulámí polymemí komplex s výhodou obsahuje:

an iontovou složku obsahující lineární nebo rozvětvený póly sacharidový řetězec, ve kterém nejméně 5 % základních strukturálních jednotek je tvořených kyselinou glukuronovou; a neproteinovou kationtovou složku vybranou z:

derivátů akrylamidu, metakrylamidu a jejich kopolymerů; přirozeného polysacharidu v kationtové formě; syntetické polyaminokyseliny;

syntetického antifibrinolytického prostředku;

přirozeného nebo semisyntetického peptídu; a amínoglukanu nebo jeho derivátů.

Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje kationtová složka dusík, který má buď kladný náboj, nebo se na něm kladný náboj indukuje stykem s polysacharidickou aniontovou složkou.

Podle jednoho provedení se kationtová složka zvolí ze skupiny derivátů akrylamidu, metakiylamidu a jejich kopolymerů. Výhodně se kationtová složka zvolí ze skupiny zahrnující polyakrylamid, kopolymer hydroxyetylmetakrylátu a hydroxypropylmetakrylamidu, kopolymery akrylamidu, butylakrylátu, maleinanhydridu a/nebo metylmetakrylátu.

V dalším provedení je kationtová složka přirozený polysacharid v kationtové formě. Výhodně je tímto polysacharidem škrob, celulóza nebo guma. Gumou může být hydropropyl-triamoniumchlorid guarové gumy.

-2CZ 301410 B6

V dalším provedení je katíontová složka syntetická nebo semisyntetická polyaminokyselina. Výhodně je tato kationtové složka polylysin, polyarginin, nebo a,p-poly-[N-(2-hydroxy-ethyl)DL-aspartamid].

V dalším provedení je kationtové složka syntetický antifibrinolytický prostředek. Tento antífibrínolytický prostředek může být hexandimethrindibromid (polybren).

Ještě v dalším provedení je katíontová složka přirozený nebo semisyntetický peptid. Výhodně je io tento peptid protamin, želatina, fibrinopeptid nebo jejich deriváty.

Ještě v dalším provedení je katíontová složka aminoglukan nebo jeho derivát. Výhodně je tímto aminoglukanem frakcionovaný chitin nebo jeho deacetylováný derivát, chitosan. Uvedený aminoglukan může být mikrobiologického původu nebo může být izolovaný ze schránek členov15 ců jako jsou krabi.

Ve výhodném provedení vynálezu je aniontová složka polyanhydroglukuronová kyselina a/nebo její biokompatibilní soli.

Ve výše uvedeném provedení obsahuje kyselina polyanhydroglukuronová a její soli ve svém polymemím řetězci od 8 do 30 % hmotnostních karboxylových skupin, kde nejméně 80 % hmotnostních těchto skupin jsou skupiny uronového typu, maximálně 5 % hmotnostních karbonylových skupin, a maximálně 0,5 % hmotnostních vázaného dusíku. Výhodně obsahuje polyanhydroglukuronová kyselina a její soli ve svém polymemím řetězci maximálně 0,2 % hmotnost25 ní vázaného dusíku.

Ve výhodném provedení vynálezu je molekulová hmotnost polymemího řetězce aniontové složky od 1.10³ do 3.10⁵, v optimálním případě je molekulová hmotnost polymemího řetězce aniontové složky v rozmezí od 5.10³ do 1,5.10³.

Nej výhodnější obsah karboxylových skupin je v rozmezí od 12 do 26 % hmotnostních, přičemž nejméně 95 % těchto skupin jsou skupiny uronového typu.

Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje ani on to vá složka maximálně 1 % hmotnostní karbo35 nylových skupin.

Uvedené karbonylové skupiny jsou výhodně obsažené v intra- a intermolekulámích 2,6- a 3,6hemiacetalech, 2,4-hemialdalech a Cr^Cj-aldehydech.

Kationtovou složkou může být želatina.

Alternativní kationtovou složkou je chitosan.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou nebo kosmetickou kompozici obsahující nejméně jeden biokompatibilní komplex podle vynálezu.

Výhodně obsahuje kompozice nejméně jednu biokompatibilní biologicky aktivní složku.

Výše uvedená kompozice může alternativně nebo kromě toho obsahovat nejméně jednu biologic50 ky přijatelnou adjuvantní přísadu.

-3CZ 301410 B6

Podrobný popis vynálezu

Autoři vynálezu nyní zjistili, že přípravou polymemích intermolekulámích komplexů (IMC) glukuronogtukanů, zvláště mikrodispergované PAGA, připravené zejména podle WO 98/33822 A, je možné podpořit hemostatický účinek finálních produktů připravených na tomto základě a vlastnosti jejich dočasných, po hemostáze vzniklých povlaků chránících ránu, jako je jejich flexibilita a rezistence vůči prasknutí v pohyblivých částech těla.

io Také je možné zlepšit íyzikálně-mechanické vlastnosti konečných produktů připravených na uvedené bázi. Uvedené IMC umožňují přípravu aplikačních forem, jejichž příprava z čisté PAGA nebo z jejích jednoduchých solí je nesmírně náročná. Uvedené aplikační formy zahrnují netkané textilní struktury nebo polymemí filmy. K modifikaci nebo k zlepšení fyzikálně-mechanických vlastností postačuje použití i relativně malého množství polymemího protiiontu, přičemž je tak možné získat vhodné aplikační vlastnosti v rámci širokého koncentračního rozmezí komponent. Poměr glukuronoglukanu k polymemímu protiiontu může být v poměru 0,99:0,01 až 0,01:99.

Další výhoda IMC obsahujících glukuronoglukan je možnost řídit jejich biologické vlastnosti jakoje změna stupně hemostázy, doby resorpce, nebo jejich imunomodulační vlastnosti a podob20 ně,

Polymemí kationty vhodné k přípravě IMC s glukuronoglukany připravenými například podle WO 98/33822 A lze přibližně rozdělit na následující skupiny:

1. Syntetické biokompatibilní dusík-obsahujíct oligomery a polymery.

a) Deriváty akryiamidu a metakrylamidu ajejich kopolymery [jakoje polyakrylamid, kopolymer hydroxyetylmetakrylátu a hydroxypropylmetakrylamidu, kopolymer akryiamidu, butylakrylátu, maleinanhydridu, a metakrylátu, a podobně], nebo jiným způsobem kationizované přirozené póly sacharidy jako jsou škroby, celulózy, nebo gumy jako je hydroxypropyltriamoniumchlorid guarové gumy.

b) Syntetické nebo sem i syntetické polyaminokyseliny jako je polylysin, polyarginin, α,β~ poly[N-(2-hydroxyethyl)-DL-aspartamid. Do této skupiny je možné zahrnout také syntetické antifíbrinolytikum hexadimethrindibromid (polybren).

2. Přirozené nebo sem i syntetické peptidy jako je želatina, protaminy, nebo fibrinopeptidy, ajejich deriváty.

3. Přirozené aminoglukany jako je frakcionovaný chitin a jeho deacetylovaný derivát chitosan, mikrobiálního původu nebo izolovaný ze schránek členovců jako krabů.

Při přípravě IMC se základem PAGA podle vynálezu je možné výše uvedené tři skupiny složek kombinovat k získání požadovaných vlastností konečného produktu.

Obecně lze uvést, že IMC připravené pomocí složek ze skupin (la) a (lb) lze použít k přípravě různých druhů vysoce absorbujících biokompatibilních obvazových materiálů ve formě netkaných textilií, filmů, náplastí a vycpávek,

IMC připravené pomocí složek ze skupin (2) a (3) lze použít jako účinné hemostatické prostředky pro vnitrní aplikaci v jejich mikrovláknité formě, mikrodispergované formě jako prášků k zásypům, ve formě filmů, granulí, tablet nebo netkaných forem strukturně podobných textilu. Tyto prostředky mají rovněž antiadhezivní vlastnosti.

-4CZ 301410 B6

Autoři vynálezu rovněž zjistili, že matrice buněčné kultury podobné filmu připravené z posledně uvedených IMC obsahujících PAGA a její soli podle WO 98/33822 A mají příznivý vliv na růst fibroblastů a keratinocytů.

I když je možné k přípravě IMC použít strukturální skleroproteiny kolagenového typu jak uvedeno ve WO 98/00180 A, je výhodné však kvůli možné kontaminaci konečného produktu telopeptidy, viry nebo pyrogeny, použít výše uvedené skupiny složek. Kolagen může mít vliv na neřízenou imunitní odezvu organismu tvorbou protilátek provokovaných kteroukoli z částí kolagenové struktury, i když hlavní determinanty se vyskytují v terminálních částech kolagenové makromoleio kuly. Problém antigenicity řeší, ale pouze částečně, odstranění telopeptidů (Michaeli a sp.: Science, 1969, 166, 1522).

Přípravou IMC podle vynálezu je možné, aby se v podstatě zlepšily vlastnosti původně připravených glukuronoglukanů jako je 1,4 β PAGA. Například intermolekulámí komplex soli PAGA a želatiny připravený v jednom stupni přípravy, lze použít k přípravě konečných produktů ve formě netkaných textilií, filmů, mikrodtspergovaných granulí nebo disperzí. Na rozdíl od kolagenu, želatina hydrolyzovaná vhodným způsobem nemá žádnou toxicitu nebo vedlejší účinky a jako surovina je mnohem levnější. Autoři vynálezu zjistili, že tento komplex má velmi dobré hemostatické vlastnosti, které jsou o asi 40 % vyšší než má původní sodno-vápenatá sůl PAGA. Tato skutečnost byla zjištěna i vzhledem ke skutečnosti, že samotná želatina vykazuje hemostatický účinek pouze po přídavku thrombinu [Schwartz S.I. a sp.: Principles of Surgery, St.Louis: McGraw Hill Co, 1979, str. 122 až 123]. V tomto případě lze absorpci v organismu řídit změnou složení komplexu, a to v rozmezí od doby od deseti hodin do několika měsíců. Tento komplex má vyšší hemostatickou účinnost a je možné ho použít jako embolizační nebo mikroembolizační prostředek. Také je možné ho použít k přípravě hemostatických vrstev tvořených více vrstvami vysoce absorbujícího obvazového prostředku nebo resorbovatelné náplastě, i když lze použít i dražší polybren nebo protaminy.

Důležitou výhodou těchto IMC je skutečnost, že uvedené sloučeniny je možné připravit v rámci jedné výrobní operace s použitím hydrolýzy popsané ve WO 98/33822 A, což Činí tyto produkty ekonomicky výhodné.

Uvedené IMC mohou být dále modifikované biologicky aktivními a/nebo biologicky přijatelnými substancemi. Protože IMC připravené způsobem podle vynálezu mají samotné buď mikrodisperz35 ní nebo mikrovláknitou podstatu, a aktivní složky mají sklon se homogenně vázat a uvolňovat se do organizmu bez potřeby dalších pomocných prostředků jako jsou mikrokrystalické vosky nebo stearáty. Nicméně přídavek těchto pomocných prostředků tím není vyloučen.

Biologicky aktivní substance, které je možné včlenit do IMC mohou zahrnovat například antibio40 tiká mající nejméně jeden slabý pozitivní náboj v molekule jako jsou cefalosporiny (cefotaxin), aminoglykosidy (neomycin, gentamycin, amikacin), peniciliny (tikarcilin) nebo makrolidy (erythromycin, klarithromycin) a podobně.

V případech, kdy se používají vápenaté/sodné soli PAGA nebo její IMC komplexy podle vynále45 zu jako mikroembolizační nebo embolizační prostředky v regionální chemoterapii maligních tumorů, je také možné včlenění vhodných typů cytostatik jako je adriamycin nebo deriváty 1,4diaminoantrachínonu. Také je možné IMC použít jako odstupující ligandy pro cytostatika na bázi dvojmocné platiny.

Biologicky přijatelné substance vhodné k modifikaci IMC zahrnují například glycerol a jeho polymery (polyglyceroly); mono-, di- a některé triglyceridy; polyethylenglykoly; monopropylenglykol; blokové kopolymery polyethylenoxidů a polypropylenoxidů (Pluronic); škroby; cyklodextriny; polyvinylalkoholy; celulózu a její deriváty; přičemž obecně uvedené složky v koncentracích ve kterých se používají nejsou pro živý organizmus dráždivě nebo toxické a přitom jsou schopné dále optimalizovat fyzikálně-mechanické vlastností konečného produktu na základě IMG podle vynálezu.

Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů polymemích komplexů glukurono5 glukanů.

Příklady provedení vynálezu io

Příklad 1

Materiál: dlouhovlákná bavlna - medicinální vata oxidovaná N_xO_y (značková),

C_fiOOH 18,8 % hmotn.

obsah popela < 0,1 % hmotn.

£C=O 0,6 % hmotn.

20% roztok Na^COí (Lachema a.s., Neratovice),

CaCI₂.6H₂O p.a. (Lachema a.s., Neratovice), demineralizovaná voda 2 pS ethanol, syntetický rektifíkovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), kyselina octová p.a. (Lachema a.s., Neratovice),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice),

NHANCE 3000 hydropropyltriamoniumchlorid guarové gumy (Aqualon-Hercutes), Zařízení: mísící zařízení: spodní míchání, 150 1 (duplikátor), nerezavějící ocel EXTRA S, vibrační síto: nerezavějící ocel 150 mesh rotační vývěva: průměr rotoru 150 mm, turbomíchadlo: ULTRA TORAX (Janke-Kunkel), nádoba: 5 litrů pH-metr PICCOLO, termočlánkový teploměr.

Postup:

Do nádoby objemu 5 1 se vnese 30 g N-HANCE 3000 a 3 1 demineralizované vody o vodivosti 2 pS. Obsah nádoby se pak intenzivně míchá 30 minut. Hodnota pH se pak upraví pod 4,5 přídavkem roztoku kyseliny octové což vede ke zvýšení viskozity.

Do mísícího zařízení se vnese 60 1 demineralizované vody o vodivosti 2 pS. Pak se přidají 3 kg CaCl₂.6H₂O p.a. a obsah se zahřeje za míchání na teplotu 50 °C. Po rozpuštění chloridu vápenatého se míchání ukončí a přidá se 2,7 kg surové oxidované vaty. Pak se mísící zařízení uzavře a obsah se 120 sekund promíchává. Potom se hodnota pH obsahu upraví přídavkem 20% roztoku

Na₂CO3 na 6 až 6,5 a přidá se 13 kg 30% H₂O₂, Vláknitá suspenze se pak pomalu míchá 10 minut. Pak se hodnota pH znovu upraví na 4,5 až 5,0 a přidá se připravený viskózní roztok NHANCE 3000. Obsah se pak intenzivně míchá 30 sekund. Pak se do mísícího zařízení přidá 60 1 syntetického rekt i fi kované ho ethanolu o koncentraci 98 %. Po 15 sekundách po přídavku ethanolu se obsah mísícího zařízení převede na vibrační síto a kapalný supematant se odfiltruje.

Filtrační koláč se redisperguje v mísícím zařízení v 60 1 směsi obsahující 18 1 syntetického rekti-6CZ 301410 B6 fikovaného ethanolu o koncentraci 98 % a 42 1 demineralizované vody o vodivosti 2 pS. Suspenze vláken se pak opět zfiltruje na vibračním sítě.

Materiál izolovaný tímto způsobem pak lze použít k přípravě konečných produktů ve formě 5 výrobků typu netkané textilie, připravovaných mokrým nebo suchým způsobem.

Analýza:

Obsah Ca io Obsah Na obsah Σ C=O obsah COOH

4,0 % hmotn,, 1,8 % hmotn., 0,0 % hmotn., 20,7 % hmotn

Příklad 2

Materiál: oxidovaná krátkovlákná bavlna (Linters-Temming), (značková),

C^OOH 16,8% hmotn.

obsah popela <0,15 % hmotn.

IC=O 2,6 % hmotn.

20% roztok Na₂CO₃ (Lachema a.s,, Neratovice),

CaCl₂.6H₂O p.a. (Lachema a.s., Neratovice), redestilovaná voda (PhBs 1997), ethanol, syntetický rektifikovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), želatina (PhBs 1997).

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 11, topné těleso 1,5 kW, laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, rotační vakuový odpařovač nebo horkovzdušná sušárna.

Postup:

Do sulfonační baňky objemu 1 I opatřené turbomíchadlem a topným tělesem, se vnese 400 ml redestilované H?O, 15,73 g CaCI₂.6H₂O a po rozpuštění se za míchání přidá 40,0 g 20% roztoku Na₂CO₃. Pak se k vzniklé bílé emulzi přidá 50 g oxidované bavlny Línters a obsah se zahřívá při 95 °C za míchání nastaveného na maximum. Za 10 minut se do baňky přidá 30 g 30% H₂O₂ a v hydrolýze se pokračuje dalších 10 minut. Pak se obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 60 °C a pH systému se upraví přídavkem 20% roztoku Na₂CO₃ na 4,5-5. Pak se přidá roztok želatiny (10 g želatiny v 70 ml redestilované H₂O) ohřáté na 50 °C a reakce se nechá probíhat dalších 20 minut. Potom se obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 30 °C a postupně se za intenzivního míchání přidá 626 ml syntetického rektífikovaného ethanolu o koncentraci 98 %. 1MC obsažený

-7CZ 301410 B6 ve vzniklé suspenzi se pak izoluje pomocí laboratorní odstředivky. Kapalný supematant se odfiltruje a filtrační koláč se redisperguje do 250 ml 50% ethanolu. Pak se směs znovu odstředí a po oddělení tekutého supematantu se IMC redisperguje v 250 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 % a ponechá se 4 hodiny v klidu. Pak se směs opět odstředí, redisperguje se v 99,9% isopropanolu a ponechá se v klidu nejméně 10 hodin při 20 °C. Vzniklý gel se odstředí a produkt se vysuší na rotačním vakuovém odpařovači nebo v horkovzdušné sušárně.

Získaný produkt lze použít například pro mikroembolizaci, pro přípravu hemostatických práškových zásypů, pro přípravu polymemích léčiv například na bázi cytostatik, nebo pro přípravu i« sférických částic pro makroembolizaci.

Analýza:

obsah Ca 5 obsah Na obsah Σ C=O obsah COOH obsah N

4,4 % hmotn.,

2.7 % hmotn., 0,0 % hmotn,, 20,5 % hmotn.,

1.8 % hmotn.

Příklad 3

Materiál: oxidovaná krátkovlákná bavlna (Linters-Temming), (značková),

CfiOOH 16,8 % hmotn.

obsah popela <0,15 % hmotn.

Σ C=O 2,6 % hmotn.

NaOH p.a. (Lachema a.s., Neratovice), redestilovaná voda (PhBs 1997), ethanol, syntetický rektifikovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang),

Η₂Ο₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), želatina (PhBs 1997).

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Jauke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 1 1 topné těleso 1,5 kW, laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, rotační vakuový odpařovač nebo horkovzdušná sušárna.

Postup:

Do sulfonační baňky objemu 1 1 opatřené turbomíchadlem a topným tělesem, se vnese 400 ml redestilované H?O a přidá se 8 g NaOH. Po rozpuštění se za míchání přidá 50 g oxidované bavlny Linters a obsah se zahřívá při 70 °C za míchání nastaveného na maximum. Za 20 minut se do

-8CZ 301410 B6 baňky přidá 40 g 30% H2O2, teplota se zvýší na 85 °C a směs se na této teplotě udržuje dalších minut. Pak se obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 50 °C a k hydrolyzátu se přidá roztok želatiny (10 g želatiny v 70 g redestilované H2O) ohřáté na 50 °C. Potom se teplota sníží na 25 až °C, zjistí se pH směsi a upraví se na 6,0 až 6,5. Potom se za intenzivního míchání postupně přidá 626 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 %. IMC obsažený ve vzniklé suspenzi se pak izoluje pomocí laboratorní odstředivky. Kapalný supematant se odfiltruje a filtrační koláč se redisperguje do 250 ml 50% ethanolu. Pak se směs znovu odstředí a po oddělení tekutého supematantu se IMC redisperguje v 250 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 % a ponechá se 4 hodiny v klidu. Pak se směs opět odstředí, redisperguje se v 99,9% isopropanolu a ponechá se v klidu nejméně 10 hodin při 20 °C. Vzniklý gel se odstředí a produkt se vysuší na rotačním vakuovém odpařovači nebo v horkovzdušné sušárně.

Získaný produkt lze použít například pro mikroembolizaci, pro přípravu hemostatických práškových zásypů, pro přípravu polymemích léčiv například na bázi cytostatik, nebo pro přípravu sférických částic pro makroembolizaci.

Analýza:

obsah Na obsah Σ C=O obsah COOH obsah N

3,8 % hmotn., 0,0 % hmotn., 21,5 % hmotn., 2,7 % hmotn.

Příklad 4

Materiál: oxidovaná krátko v lákná bavlna (Linters-Temming), (značková),

C₆OOH 16,8% hmotn.

obsah popela <0,15 % hmotn.

Σ C—O 2,6 % hmotn.

20% roztok Na₂CO₃ (Lachema a.s., Neratovice),

CaCl2.6H2O p.a. (Lachema a.s., Neratovice), redestilovaná voda (PhBs 1997), ethanol, syntetický rektifíkovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), chitosan, stupeň deacetylace 92 % (Henkel).

4tí Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 1 I, topné těleso 1,5 kW, laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, rotační vakuový odpařovač nebo horkovzdušná sušárna.

-9CZ JU141U B6

Postup:

Do sulfonační baňky se vnese 250 ml redestilované H₂O a 5 g NaOH. Po rozpuštění se za míchání přidá 25 g oxidované bavlny Linters a teplota se zvýší na 50 °C a směs se míchá nejvyšší rychlostí. Po 15 minutách hydrolýzy se postupně přidá 35 g 30% H7O2 a teplota se udržuje na 50 °C dalších 20 minut. Pak se obsah baňky ochladí na 30 °C a přidá se 400 g vysoce viskózního 5% roztoku chitosanu. Obsah baňky se pak intenzivně míchá dalších 10 minut a pH systému se upraví přídavkem NaOH na hodnotu 7,0. Potom se za míchání se přidá 300 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 %. IMC obsažený ve vzniklé suspenzi se pak izoluje pomocí laboratorní odstředivky. Kapalný supematant se odfiltruje a filtrační koláč se redisperguje do 250 ml 50% ethanolu. Pak se směs znovu odstředí a po oddělení tekutého supematantu se IMC redisperguje v 250 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 % a ponechá se 4 hodiny v klidu. Pak se směs opět odstředí, redisperguje se v 99,9% isopropanolu a ponechá se v klidu nejméně 10 hodin při 20 °C. Vzniklý gel se odstředí a produkt se vysuší na rotačním vakuovém odpařovačí nebo v horkovzdušné sušárně.

Analýza:

obsah Na obsah IC-0 obsah COOH obsah N

1.8 % hmotn., 0,0 % hmotn., 10,4 % hmotn.,

2.8 % hmotn.

Příklad 5

Materiál: oxidovaná krátkovlákná bavlna (Linters-Temming), (značková),

C₆OOH 16,8 % hmotn.

obsah popela <0,15 % hmotn.

EC^_O 2,6 % hmotn.

NaOH p.a. (Lachema a.s., Neratovice),

HCl 39% p.a. (Lachema a.s., Neratovice), redestilovaná voda (PhBs 1997), ethanol, syntetický rektifikovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), ío isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang),

H2O? p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), želatina (PhBs 1997), ambroxol (H.Mack, SRN).

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 2 1, topné těleso 1,5 kW, laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, laboratorní kolíkový mlýn ALPÍNE (35 000 ot./min),

-10CZ 3U141U Bó vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, rotační vakuový odpařovač nebo horkovzdušná sušárna.

S

Postup;

Do sulfonační baňky se vnese 400 ml redestilované H₂O a přidá se 8 g NaOH. Po rozpuštění se za míchání přidá 50 g oxidované bavlny Linters a obsah se zahřívá při 70 °C za míchání nastavělo ného na maximum. Po 20 minutách hydrolýzy se do baňky přidá postupně 40 g 30% H₂O₂, teplota se zvýší na 85 °C a směs se na této teplotě udržuje dalších 10 minut. Pak $e obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 50 °C a k hydrolyzátu se přidá roztok želatiny (2 g želatiny v 70 g redestilované H₂O) ohřáté na 50 °C. Potom se teplota sníží na 25 až 30 °C, zjistí se pH směsi a upraví se na 1,6 až 1,8 přídavkem 39% HCl. Potom, za intenzivního míchání se postupně přidá roztok ambroxolu (25 g ambroxoiiumhydrochloridu v 500 ml redestilované H₂O). Obsah se 5 minut míchá, pak se hodnota pH upraví na 4,3 až 4,6 přídavkem 5% roztoku NaOH a za intenzivního míchání se přidá 626 ml syntetického rektifí kovaného ethanolu o koncentraci 98 %. Takto vzniklá suspenze IMC obsahujícího ambroxol se pak separuje pomocí laboratorní odstředivky. Kapalný supematant se odfiltruje a filtrační koláč se postupně redisperguje do 800 ml 60% etha2o nolu a 250 ml 98% ethanolu a ponechá se nejméně 10 hodin v klidu. Pak se směs opět odstředí a získaný produkt se vysuší při 40 °C v rotační vakuové sušičce nebo v horkovzdušné sušárně. Získá se bílý až slabě nažloutlý prášek, který se dále desintegruje pomocí kolíkového mlýnu Alpíne.

Získaný produkt lze použít k přípravě mukoregulačního prostředku s prodlouženým účinkem.

Analýza:

obsah Na obsah LC=O obsah COOH obsah N

4,6 % hmotn., 0,0 % hmotn,, 14,8 % hmotn., 1,9 % hmotn.

Příklad 6

Materiál: oxidovaná krátkovlákná bavlna (Linters-Temming), (značková),

C₆OOH 16,8 % hmotn.

obsah popela < 0,15 % hmotn.

£C=O 2,6 % hmotn.

20% roztok Na₂CO₃ (Lachema a.s., Neratovice),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), želatina (PhBs 1997), gentamycin-sulfat (MERCK).

- II CZ 301410 B6

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 2 1, topné těleso 1,5 kW, laboratorní kolíkový mlýn ALPÍNE (35 000 ot./min), laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, horkovzdušná sušárna, io lyofilizátor (Leibold Heraus, SRN).

Postup:

Do sulfonační baňky objemu 2 1 opatřené turbomíchadlem a topným tělesem, se vnese 400 ml redestilované H₂O, 15,73 g CaCI₂.6H₂O a po rozpuštění se za míchání přidá 40,0 g 20% roztoku Na₂CO₃, Pak se ke vzniklé bílé emulzí přidá 50 g oxidované bavlny Linters a obsah se zahřívá při 95 °C za míchání nastaveného na maximum. Za 10 minut se do baňky přidá 30 g 30% H₂O₂ a v hydrolýze se pokračuje dalších 10 minut. Pak se obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 60 °C a pH systému se upraví přídavkem 20% roztoku Na₂CO₃ na 4,5-5. Pak se přidá roztok želatiny (10 g želatiny v 70 g redestilované H₂O) ohřáté na 50 °C a reakce se nechá probíhat dalších minut. Potom se obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 30 °C a postupně během 10 minut se přidá se 40 g gentamycin-sulfatu v 600 ml redestilované vody, Pak se postupně a za intenzivního míchání k suspenzi IMC obsahujícího antibiotikum přidá 626 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 %. Suspenze takto připraveného IMC se pak separuje pomocí labo25 ratomí odstředivky. Kapalný supematant se odfiltruje a filtrační koláč se redisperguje do 250 ml 50% ethanolu. Pak se směs znovu odstředí a po oddělení tekutého supematantu se IMC redisperguje v 250 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 % a ponechá se 4 hodiny v klidu. Pak se směs opět odstředí, redisperguje se v 99,9% isopropanolu a ponechá se v klidu nejméně 10 hodin při 20 °C. Vzniklý gel se odstředí a produkt se vysuší na rotačním vakuové sušičce nebo v horkovzdušné sušárně.

Získaný produkt lze použít například pro přípravu práškových zásypů nebo sprejů k ošetřování infikovaných ran.

Analýza:

obsah Ca obsah Na obsah EC-0 io obsah COOH obsah N

2,4 % hmotn.,

1.6 % hmotn., 0,0 % hmotn.,

9.6 % hmotn.,

2.7 % hmotn.

Příklad 7

Materiál: dlouhovlákná bavlna - medicinální vata oxidovaná N_KO_y (značková), C₆OOH 18,8% hmotn.

obsah popela < 0,1 % hmotn.

EC=O 0,6 % hmotn.

- 12CZ 3U141U B6

20% roztok Na₂CO₃ (Lachema a.s., Neratovice),

CaCI₂.6H₂O p.a. (Lachema a.s., Neratovice), demineralizovaná voda 2 pS ethanol, syntetický rektifikovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang), kyselina octová p.a. (Lachema a.s., Neratovice),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice),

N-HANCE 3000 hydroxypropyltriamoniumchlorid guarové gumy (Aqualon-Hercules). polybren (hexadimethrindibromid) (FLUKA), i o chlorhexidindiglukonat.

Zařízení: mísící zařízení: spodní míchání, 150 1 (duplikátor), nerezavějící ocel EXTRA S, vibrační síto: nerezavějící ocel 150 mesh rotační vývěva: průměr rotoru 150 mm, turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), nádoba: 5 litrů pH-metr PICCOLO, termočlánkový teploměr.

Postup:

Do nádoby objemu 5 1 se vnese 30 g N-HANCE 3000 a 3 I demineralizované vody o vodivosti 2 pS. Obsah nádoby se pak intenzivně míchá 30 minut. Hodnota pH se pak upraví pod 4,5 přídavkem roztoku kyseliny octové což vede ke zvýšení vískozity.

Do mísícího zařízení se vnese 60 1 demineralizované vody o vodivosti 2 pS. Pak se přidají 3 kg CaCl₂.6H₂O p.a. a obsah se zahřeje za míchání na teplotu 50 °C. Po rozpuštění chloridu vápenatého se míchání ukončí a přidá se 2,7 kg surové oxidované vaty. Pak se mísící zařízení uzavře a obsah se 120 sekund promíchává. Potom se hodnota pH obsahu upraví přídavkem 20% roztoku Na2CO₃ na 6 až 6,5 a přidá se 13 kg 30% H₂O₂. Vláknitá suspenze se pak pomalu míchá

10 minut. Pak se hodnota pH znovu upraví na 4,5 až 5,0 a přidá se připravený viskózní roztok NHANCE 3000. Obsah se pak intenzivně míchá 30 sekund. Pak se pomalu, během 10 minut přidá roztok 35 g chlorhexidin-diglukonatu v 350 ml demineralizované vody o vodivosti 2 pS. V rozmezí dalších 10 minut se přidá roztok polybrenu obsahující 120 g polybrenu v 1000 ml demineralizované vody o vodivosti 2 pS. Pak se do mísícího zařízení přidá 60 1 syntetického rektifikova35 ného ethanolu o koncentraci 98 %. Po 15 sekundách po přídavku ethanolu se obsah mísícího zařízení převede na vibrační síto a kapalný supematant se odfiltruje. Filtrační koláč se redisperguje v mísícím zařízení v 60 1 směsi obsahující 18 1 syntetického rektifi kovaného ethanolu o koncentraci 98 % a 42 1 demineralizované vody o vodivosti 2 pS. Suspenze vláken se pak opět zfiltruje na vibračním sítě.

Materiál izolovaný tímto způsobem pak lze použít k přípravě konečných produktů ve formě výrobků typu netkané textilie, připravovaných mokrým nebo suchým způsobem, které mají zvýšený hemostatický účinek a bakterieidní účinek.

Analýza:

obsah Ca obsah Na obsah EC=O

3,6 % hmotn., 1,9 % hmotn., 0,0 % hmotn.,

-13CZ 301410 B6 obsah COOH obsah N

18,1 % b/hmotn, 0,35 % hmotn.

Příklad 8

Materiál: oxidovaná krátkovlákná bavlna (Linters-Temming), (značková), io

C_ftOOH obsah popela ICO

16,8 % hmotn. <0,15 % hmotn. 2,6 % hmotn.

20% roztok Na₂CO₃ (Lachema a.s., Neratovice),

CaCl₂.6H₂O p.a. (Lachema a.s., Neratovice),

Redestilovaná voda (PhBs 1997), ethanol, syntetický rektifikovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), chitosan, stupeň deacetylace 92 % (Henkel), klarithromycin-laktobionat (Abbott Laboratories, Itálie).

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 1 I, topné těleso 1,5 kW, laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, rotační vakuový odpařovač nebo horkovzdušná sušárna, dialyzační vak (regenerovaná celulóza) lyofilizátor(Leybold Heraus, SRN), laboratorní kolíkový mlýn ALPÍNE (35 000 ot./min).

Postup:

Do sulfonační baňky se vnese 250 ml redestilované H₂O a 5 g NaOH. Po rozpuštění se za míchání přidá 25 g oxidované bavlny Línters a teplota se zvýší na 50 °C a směs se míchá nej vyšší rychlostí. Po 15 minutách hydrolýzy se postupně přidá 35 g 30% H₂O₂ a teplota se udržuje na 50 ^PC dalších 20 minut. Pak se obsah baňky ochladí na 30 ^ŮC a přidá se 400 g vysoce viskózního 2% roztoku chitosanu o hodnotě pH 3,5. Obsah baňky se pak intenzivně míchá dalších 10 minut a pH systému se upraví přídavkem NaOH na hodnotu 7,0. Potom, během dalších 10 minut se při40 dá roztok klarithromycinu (44 g klarithromycinu v 456 ml redestilované H₂O) a pH systému se upraví na hodnotu 7,0 až 7,5. Pak se míchání přeruší, obsah baňky se převede do dialyzaČního vaku a dia lyžuje se 48 hodin proti vodě. Potom se provede izolace produktu odstředěním, produkt se lyofilizuje a dezintegruje v kolíkovém mlýně ALPÍNE.

Získaný produkt lze použít například k přípravě tablet nebo granulí účinných vůči Helicobacter pylori, který se vyskytuje v gastrointestinálním traktu.

- 14CZ 3U141U B6

Analýza:

obsah Na obsah Σ C=O obsah COOH obsah N

4.8 % hmotn., 0,0 % hmotn.,

18.8 % hmotn., 0,7% hmotn.

io Příklad 9

Materiál: oxidovaná krátkovlákná bavlna (Linters-Temming), (značková),

C₆OOH 16,8% hmotn.

obsah popela < 0,15 % hmotn.

LC=O 2,6 % hmotn.

NaOH p.a. (Lachema a.s., Neratovice), redestilovaná voda (PhBs 1997), ethanol, syntetický rektifíkovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), želatina (PhBs 1997),

Bi(NO₃).5H₂O (MERCK).

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), 25 sulfonační baňka objemu 2 1, topné těleso 1,5 kW, laboratorní odstředivka: 4000 ot.Zrnin, vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, rotační vakuový odpařovač nebo horkovzdušná sušárna.

Postup:

Do sulfonační baňky se vnese 400 ml redestilované H₂O a 8 g NaOH. Po rozpuštění se za míchání přidá 50 g oxidované bavlny Linters a teplota se zvýší na 70 °C a směs se míchá nejvyšší rychlostí. Po 20 minutách hydrolýzy se postupně přidá 40 g 30% H₂O₂ a teplota se zvýší na 85 °C a udržuje se na ní dalších 10 minut. Pak se obsah baňky ochladí ve vodní lázní na 50 °C a k hydrolyzátu se přidá roztok želatiny (0,5 g želatiny v 50 ml redestilované H₂O) předem ohřáté na

50 ^PC. Pak se teplota sníží na 25 až 30 °C, změří se pH systému a upraví se přídavkem 39% HCI na 1,6 až 1,8. Potom se přidá čerstvě připravený roztok BÍNO₃ (54 g BiNO₃ .5H₂O v 746 ml H₂O) a směs se udržuje při výše uvedené teplotě dalších 15 minut. Pak se teplota upraví na 25 až 30 °C, změří se pH systému a znovu se upraví na 5,5 až 6,0. Pak se za intenzivního míchání postupně přidá 626 ml syntetického rektifikováného ethanolu o koncentraci 98 %. Takto získaná suspenze IMC obsahující BiO⁺ se pak separuje pomocí laboratorní odstředivky. Supematantní tekutina se pak odfiltruje a filtrační koláč se redisperguje do 250 ml 50% ethanolu. Pak se směs opět odstředí a po oddělení supematantní tekutiny se IMC redisperguje do 250 ml syntetického rektifíkovaného ethanolu o koncentraci 98 % a ponechá se v klidu nejméně 4 hodiny. Pak se směs opět odstředí, redisperguje se do 99,9% isopropanolu a ponechá se v klidu nejméně

-15CZ 301410 B6 hodin při teplotě 20 °C. Získaná suspenze se pak opět odstředí, a produkt se vysuší v rotačním vakuovém odpařovači nebo v horkovzdušné sušárně.

Získaný produkt lze použít například k přípravě práškových zásypů pro léčbu ran nebo tablet pro 5 léčbu poruch funkcí gastrointestinální ho traktu.

Analýza:

obsah Na to obsah LC=O obsah COOH obsah N obsah Bi

Příklad 10

1,9 % hmotn., 0,0 % hmotn., 20,0 % hmotn,, < 0,3 % hmotn. 4,7 % hmotn.

Materiál: oxidovaná krátkovlákná bavlna (Linters-Temming), (značková),

Cf,OOH 16,8% hmotn.

obsah popela < 0,15 % hmotn.

XC=O 2,6 % hmotn.

20% roztok Na₂CO₃ (Lachema a,s., Neratovice),

CaCl₂.6H₂O p.a. (Lachema a.s., Neratovice), redestilovaná voda (PhBs 1997), ethanol, syntetický rektifíkovaný o koncentraci 98 % (Chemopetrol Litvínov, a.s.), isopropanol 99,9 % (Neuberg Bretang),

H₂O₂ p.a. 30% (Lachema a.s., Neratovice), želatina (PhBs 1997), cimetidin-hydrochlorid (SPOFA).

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 2 1, topné těleso 1,5 kW, laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, vodní lázeň řízená termostatem, pH-metr PICCOLO, skleněný teploměr, rotační vakuový odpařovač nebo horkovzdušná sušárna.

Postup;

Do sulfonační baňky objemu 1 1, opatřené turbomíchadlem a topným tělesem, se vnese 400 ml redestilované H₂O, 15,73 g CaCl₂.6H₂O a po rozpuštění se za míchání přidá 40,0 g 20% roztoku Na₂CO₃. Pak se ke vzniklé bílé emulzi přidá 50 g oxidované bavlny Linters a obsah se zahřívá při

95 °C za míchání nastaveného na maximum. Za 10 minut se do baňky přidá 30 g 30% H₂O₂ a v hydrolýze se pokračuje dalších 10 minut. Pak se obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 60 °C a pH systému se upraví přídavkem 20% roztoku Na₂CO₃ na 4,5 až 5. Pak se přidá roztok želatiny (10 g želatiny v 70 g redestilované H₂O) ohřáté na 50 °C a reakce se nechá probíhat dalších

- 16CZ JW141V BO minut. Potom se obsah baňky ochladí ve vodní lázni na 30 °C a za intenzivního míchání se přidá roztok cimetidinu (36 g cimetidin-hydrochloridu ve 400 ml redestilované H₂O). Obsah baňky se pak intenzivně promíchává 10 minut a potom se postupně přidá 800 ml syntetického rektifíkovaného ethanolu o koncentraci 98 %. Takto připravená suspenze IMC se pak separuje pomocí laboratorní odstředivky. Kapalný supematant se odfiltruje a filtrační koláč se redisperguje do 250 ml 50% ethanolu. Pak se směs znovu odstředí a po oddělení tekutého supematantu se IMC redisperguje v 250 ml syntetického rektifikovaného ethanolu o koncentraci 98 % a ponechá se 4 hodiny v klidu. Pak se směs opět odstředí, redisperguje se v 99,9% isopropanolu a ponechá se v klidu nejméně 10 hodin při 20 °C. Vzniklý gel se odstředí a produkt se vysuší na rotačním ío vakuové odparce nebo v horkovzdušné sušárně.

Získaný produkt lze použít například pro přípravu tablet nebo granulátů vhodných k léčbě onemocnění gastrointestinálního traktu nebo nemaligních ulcerací.

Analýza:

obsah Ca obsah Na obsah LC=O obsah COOH obsah N

4,4 % hmotn., 2,7 % hmotn., 0,0 % hmotn., 20,5 % hmotn., 2,1 % hmotn.

Příklad 11

Materiál: lMC-mikrodispergovaný komplex oxidované celulózy (MDOC) (podle výše uvedeného příkladu 2) [(2S;2R)-3-amino-2-hydroxy-^4-fenylbutenoyl]-L-Lucin (Bestatin), (Boehringer Mannheim,

3o SRN), redestilovaná voda (PhBs 1997), methanol, koncentrovaný, p.a. (Chemopetrol Litvínov, a.s.), diethylether (Lachema a.s., Neratovice).

Zařízení: turbomíchadlo: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 2 1, laboratorní odstředivka: 4000 ot./min, horkovzdušná sušárna.

Postup:

Komplex IMC-MDOC připravený podle příkladu 2 se redisperguje v destilované vodě v sulfonační baňce pomocí turbomíchadla. Pak se přidá do baňky roztok bestatinu v methanolu v množství postačujícím k získání koncentrace 10 % hmotn. bestatinu ve výsledném komplexu bestatin45 želatina-MDOC. Po důkladné homogenizaci se připravená suspenze separuje odstředěním. Supematantní kapalina se odfiltruje a filtrační koláč se redisperguje do koncentrovaného methanolu, směs se odstředí, provede se redispergace v diethyletheru, směs se ponechá 1 hodinu v klidu a následně se vysuší v horkovzdušné sušárně.

Připravený produkt kterým je mikrodispergovaná forma komplexu bestatin-želatina-MDOC, lze použít například k přípravě mikroembolizačních prostředků vhodných k regionální chemoterapii maligních tumorů nebo plošných obvazových prostředků pro ošetření ran.

-17CZ 301410 B6

Některá použití produktů připravených podle příkladů 1 až 11 znázorňují následující příklady jejich aplikací.

s

Příklad A

Příprava tablet a pelet s obsahem IMC-MDOC komplexu ío MDOC - mikrodispergovaná oxidovaná celulóza

Materiál: IMC-MDOC komplex - viz příklad 2, stearan horečnatý (SIGMA), kyselina askorbová (MERCK), α-tokoferol-acetat (Slovakofarma Hlohovec), ethanol, syntetický rektifíkovaný (Chemopetrol Litvínov, a.s.).

Zařízení: tabletovací zařízení (KORSCH EK o, Berlín), mísící zařízení (Nautamix 300),

2() protiproudá sušička BINDER.

Postup:

kg komplexní kompozice IMC-MDOC podle příkladu 2 se vnese do mísícího zařízení a přidá 25 se 660 g mikronizované kyseliny askorbové, 1660 g α-tokoferol-acetátu ve formě emulze v 2500 ml ethanolu a 1000 g stearanu horečnatého. Získaná směs se homogenizuje 3 hodiny. Pak se suší v protiproude sušičce při teplotě 50 °C až do odstranění ethanolu.

100 g získaného suchého prášku se vnese do tabletovacího zařízení a lisovací tlak se nastaví na 30 hodnotu 7 kN.

Výsledky:

Tablety připravené uvedeným způsobem jsou hladké a soudržné o hmotnosti 0,5 g. Jejich rozpa35 davost ve fyziologickém solném roztoku F]/_t je při 20 °C 17 minut a při 37 °C 8 minut.

Aplikační příklad

Pacient ve věku 57 let mající zvýšený obsah cholesterolu v krvi byl léčen uvedenými tabletami 40 obsahujícími MDOC podávanými orálně po 60 dní v dávce 6 tablet denně. Po léčbě bylo zjištěno významné snížení jak obsahu LDL tak celkového cholesterolu.

Analýza krve:	před léčbou	po léčbě
celkový cholesterol	7,70 mmol/l	5,70 mmol/l
HDL	1,16 mmol/l	1,30 mmol/l
LDL	4,40 mmol/l	3,30 mmol/l
Triacylglyceroly	1,81 mmol/l	1,80 mmol/l

- 18CZ 3UI41U B6

Příklad B

Příprava tablet a pelet s obsahem komplexu IMC-MDOC obsahujícím klarithromycín

Materiál: IMC-MDOC komplex podle příkladu 8,

MDOC o velikosti částic OJ až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m²/g, obsahu COOH skupin

22,2 % hmotn,, obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn., komplex IMC-MDOC obsahující BiO⁺- viz příklad 9. io

Zařízení: laboratorní mísící zařízení se spodním mícháním, 4000 ot/min, tabletovací zařízení (KORSCHEK o, Berlín).

Postup:

9,5 g IMC-MDOC obsahujícího klarithromycín se vnese do mísícího zařízení a přidá se 12,0 g BiO⁺ soli a 78,5 g MDOC. Pak se zařízení uzavře, zapne se míchání a obsah se 60 sekund homogenizuje. Homogenizovaná směs se pak převede do zásobníku tabletovacího zařízení a lisovací tlak se nastaví na hodnotu 7,5 kN.

Výsledky:

Tablety připravené uvedeným způsobem jsou hladké a soudržné o hmotnosti 0,5 g. Jejich rozpadavost ve fyziologickém solném roztoku Fj/i je při 20 °C 12 minut a při 37 ⁶C 5 minut.

Indikace:

Připravené tablety jsou indikované pro léčbu žaludečních vředů, MDOC potlačuje tvorbu žaludeční kyseliny, upravuje pH prostředí a chrání mukózní membrány tvorbou vrstvy gelu. BiO⁺ působí jako mírný adstringentní prostředek. Klarithromycín potlačuje růst Helicobacter pylori pod patologické meze.

Příklade

Příprava tablet a pelet s obsahem komplexu IMC-MDOC obsahujícím ambroxol

Materiál: MDOC o velikosti částic 0,1 až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m²/g, obsahu COOH skupin 22,2 % hmotn., obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn., komplex IMC-MDOC obsahující ambroxol - viz příklad 5, mikrokrystalická celulóza (SIGMA), hydroxypropylcelulóza (Natrosol HHR 250), stearan horečnatý (SIGMA), makrogol 400 (SIGMA).

Zařízení: laboratorní mísící zařízení se spodním mícháním 4000 ot/min, tabletovací zařízení (KORSCHEK o, Berlín).

Postup:

Do mísícího zařízení se vnese 43,0 g MDOC, 42,0 g IMC-MDOC obsahujícího ambroxol, 10,0 g mikrokrystalické celulózy, 2,0 g stearanu horečnatého, 1,0 g makrogolu 400, a 2,0 g Natrosolu

-19CZ 301410 B6

HHR 250. Pak se zařízení uzavře, zapne se míchání (4000 ot/min) a obsah se homogenizuje

120 sekund. Homogenizovaná směs se pak převede do zásobníku tabletovacího zařízení a lisovací tlak se nastaví na hodnotu 5,0 kN.

Výsledky:

Tablety připravené uvedeným způsobem jsou hladké a soudržné o hmotnosti 0,5 g. Jejich rozpadavost ve fyziologickém solném roztoku F[/j je při 20 °C 10 minut a při 37 °C 6 minut.

io Indikace:

Připravené tablety jsou indikované pro léčbu chronických respiračních onemocnění zahrnujících tvorbu hustého hlenu (akutní bronchitida, bronchiální astma), k usnadnění rozpouštění hlenu při rhinofaringitidě. V pokusu na dobrovolnících bylo zjištěno, že při podání denní dávky 3 tablety je ještě 8. den po podání ambroxol detekovatelný v moči.

Příklad D

Příprava tablet a pelet s obsahem komplexu IMC-MDOC obsahujícím cimetidin

Materiál: MDOC o velikosti částic 0,1 až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m²/g, obsahu COOH skupin 22,2 % hmotn., obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn., komplex IMC-MDOC obsahující cimetidin - viz příklad 10, makrogol 400 (SIGMA).

Zařízení: laboratorní mísící zařízení se spodním mícháním 4000 ot/min, tabletovací zařízení (KORSCH EK o, Berlín).

Postup:

Do mísícího zařízení se vnese 63,0 g IMC-MDOC obsahujícího cimetidin, 63,0 g IMC-MDOC a5,0g makrogolu 400. Pak se zařízení uzavře, zapne se míchání a obsah se homogenizuje 60 sekund. Homogenizovaná směs se pak převede do zásobníku tabletovacího zařízení a lisovací tlak se nastaví na hodnotu 7,5 kN.

Výsledky:

Tablety připravené uvedeným způsobem jsou hladké a soudržné o hmotnosti 1,0 g. Jejich roz40 padavost ve fyziologickém solném roztoku Fj/i je při 20 °C 8 minut a při 37 °C 6 minut.

Indikace:

Připravené tablety jsou indikované pro léčbu žaludečních vředů. MDOC potlačuje tvorbu žalu45 deční kyseliny, upravuje pH prostředí a chrání mukózní membrány tvorbou vrstvy gelu. BiO⁺působí jako mírný adstringentní prostředek. Cimetidin potlačuje jak základní, tak simulovanou sekreci žaludeční kyseliny.

Příklad E

Příprava rektálních čípků s obsahem komplexu IMC-MDOC BiO obsahujícího aminofenazon a allobarbital

-20CZ. JUI41U tJO

Materiál:

adeps neutralis (WERBA), oleum cacao (WERBA),

IMC-MDOC komplex obsahující BiO⁺ viz příklad 9, aminofenazon (SPOFA) allobarbital (SPOFA).

Zařízení: taviči nádoba z nerezavějící oceli, míchaná, objemu 1000 ml, příkonu 600 W, io pohyblivý nosič nesoucí tvarovanou folii blistrového obalu.

Postup:

Do tavící nádrže se vnese 282,6 g adeps neutralis a 122,6 g oleum cacao. Pak se obsah nádrže zahřeje na teplotu 75 °C. Po roztavení se postupně za trvalého míchání přidá 16 g allobarbitalu,

117,3 g aminofenazonu a 61,33 g komplexu IMC-MDOC obsahujícího BiO⁺. Po homogenizaci se hmota nalije do tvarované blistrové fólie, která po ochlazení slouží jako nosná část obalu. Výsledky:

Čípky o průměru 8 mm, délky 20 mm, kuželového tvaru o hmotnosti 2,25 g.

Indikace:

Připravené kombinované čípky mají antihemoroidální a analgetické/antipyretické účinky.

Příklad F

Příprava vaginálních čípků s obsahem IMC-MDOC komplexu s obsahem želatiny, nitrofurantoinu a chlorhexidinu

Materiál:

IMC-MDOC komplex - viz příklad 2, želatina živočišná (SIGMA),

1,2-monopropylenglykol (SIGMA), medicinální glycerol (MERCK), nítrofurantoin (SPOFA), se širokým antimikrobiálním a protizánětlivým spektrem,

4o chlorhexidin-diglukonat (FEROSAN) - lokální bakterieidní prostředek, redestilová H₂O.

Zařízení: tavící nádoba z nerezavějící oceli, míchaná, objemu 1000 ml, příkonu 600 W, pohyblivý nosič nesoucí tvarovanou folií blistrového obalu.

Postup:

Do taviči nádrže se vnese 78 g redestilované H₂O, 240 g medicinálního glycerolu, 30 g 1,2MPG, a obsah nádrže zahřeje na teplotu 75 °C. Po roztavení se postupně za míchání přidá 30 g nitrofurantoinu a 30 g chlorhexidinu a směs se míchá dalších 15 minut. Potom se přidá 102 g živočišné želatiny a po příslušné homogenizaci se přidá 90 g IMC-MDOC komplexu. Vzniklá směs se pak míchá dalších 15 minut a potom se hmota nalije do tvarované blistrové fólie, která po ochlazení slouží jako nosná část obalu.

-21 CZ 301410 B6

Výsledky:

Cípky o průměru 8 mm, délky 17 mm, válcového tvaru o hmotnosti 2,0 g.

Indikace:

Připravené vaginální čípky jsou vhodné k léčbě infekcí močových cest vyvolaných jak grampozitivními, tak gramnegativními bakteriemi s prodlouženým účinkem. Přítomný IMC-MDOC io ochraňuje vaginální mukózní tkáň a tvoří přirozené mikroprostredí obdobné jako při použití kyseliny mléčné.

Příklad G 15

Příprava dentálních vložek obsahujících IMC-MDOC komplex s obsahem bakterieidního prostředku

Materiál:

IMC-MDOC komplex viz příklad 2, chlorhexidin-diglukonat (FEROSAN) ethanol syntetický rektifíkovaný 98 %,

Zařízení:

laboratorní mísící zařízení 4000 ot/min, tabletovací zařízení (KORSCH EK o, Berlín).

Postup:

Do mísícího zařízení se vnese 100 g komplexu IMC-MDOC připraveného podle příkladu 2 a za míchání roztok 1,6 g chlorhexidin-diglukonatu v 20 g ethanolu. Tato směs se homogenizuje 120 sekund a pak se vnese do tabletovacího zařízení vybaveného speciálně tvarovanými lisovacími formami a lisovací tlak se nastaví na hodnotu 5 kN.

Výsledky:

Připravené dentální vložky mají tvar komolého kužele o výšce 15 mm a průměru základny 7 mm, 40 s postranními drážkami k usnadnění uchopení vložky pinzetou.

Indikace:

Ošetření masivního krvácení po extrakcích se současným podáním bakterie idního prostředku.

Příklad H

Příprava dentálních vložek obsahujících IMC-MDOC komplex s obsahem antimikrobiálního 50 prostředku

Materiál:

IMC-MDOC komplex obsahující chitosan -viz příklad 4,

-22CZ JU141U BO

MDOC o velikosti částic 0,1 až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m²/g, obsahu COOH skupin

22,2 % hmotn., obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn., komplex polyvinylpyrrilidon-jod PVP-I, mikronizovaný (ISP-USA).

Zařízení:

laboratorní mísící zařízení 4000 ot/mín, tabletovací zařízení (KORSCH EK o, Berlín).

io Postup:

Do mísícího zařízení se vnese 50 g komplexu IMC-MDOC, 49 g MDOC a 1 g PVP-I komplexu. Tato směs se homogenizuje 120 sekund a pak se vnese do tabletovacího zařízení vybaveného speciálně tvarovanými lisovacími formami a lisovací tlak se nastaví na hodnotu 5 kN.

Výsledky:

Připravené dentální vložky mají tvar komolého kužele o výšce 15 mm a průměru základny 7 mm, s postranními drážkami k usnadnění uchopení vložky pinzetou.

Indikace:

Ošetření masivního krvácení po extrakcích se současným podáním antimikrobiálního prostředku.

Příklad I

Příprava granulí obsahujících IMC-MDOC komplex s obsahem klarithromycinu

Materiál:

IMC-MDOC komplex -viz příklad 8,

MDOC o velikosti částic 0,1 až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m²/g, obsahu COOH skupin 22,2 % hmotn., obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn.,

IMC-MDOC komplex obsahující BiO¹ - viz příklad 9, ethanol syntetický rektifikovaný 98 %, redestilovaná H₂O.

Zařízení:

souprava vibračních sít o velikosti ok 100, 150, 200, 250, 350, 500 pm, mísící zařízení se spodním mícháním objemu 1000 ml, 8000 ot/min, obsahující trysku pro vstup granulačního média, protiproudá sušička BINDER.

Postup:

Do mísícího zařízení se vnese lOOg MDOC, zařízení se uzavře a zapne se míchání. Pak se postupně zavede do zařízení rychlostí 10 g/45 sekund 88% vodný roztok ethanolu ve formě mlhy. Vzniklý granulát se pak převede do protiproude sušičky a suší se při teplotě 45 °C dokud se obsah vlhkosti nesníží pod 6 % hmotn. Vysušené granule se protřídí sítováním na vibračních sítech. Jednotlivé frakce se plní do skleněných lahviček v množství 0.5 až 2,0 g na lahvičku podle potřeby. Přípravek se sterilizuje ozářením paprsky γ v dávce 25 kGy.

-23CZ JU141U Bó

Indikace:

Připravené granule lze použít pro léčbu žaludečních vředů. MDOC potlačuje tvorbu žaludeční kyseliny, upravuje pH prostředí a chrání mukozní membrány tvorbou vrstvy gelu. BiCť působí jako mírný adstringentní prostředek. Klarithromycin potlačuje růst Helicobacter pylori pod patologické meze.

Příklad J

Příprava granulí z IMC-MDOC komplexu

Materiál: IMC-MDOC komplex - viz příklad 2.

Zařízení; souprava vibračních sít o velikosti ok 100, 150, 200, 250, 350, 500 pm, mísící zařízení se spodním mícháním objemu 1000 ml, 8000 ot/min, obsahující trysku pro vstup granulačního média, protiproudů sušička BINDER.

Postup:

Do mísícího zařízení se vnese lOOg MDOC, zařízení se uzavře a zapne se míchání. Pak se postupně zavede do zařízení rychlostí 10 g/45 sekund nasycená vodní pára. Vzniklý granulát se pak převede do protiproude sušičky a suší se při teplotě 45 °C dokud se obsah vlhkosti nesníží pod 6 % hmotn. Vysušené granule se protřídi síťováním na vibračních sítech. Jednotlivé frakce se plní do skleněných lahviček v množství 0,5 až 2,0 g na lahvičku podle potřeby. Přípravek se sterilizuje ozářením paprsky γ v dávce 25 kGy.

Indikace:

Připravený produkt lze použít jako a) embolizační prostředek nebo b) antilipémický prostředek.

Příklad K

Příprava z granulí z IMC-MDOC komplexu obsahujícího antimikrobiální prostředek

Materiál:

IMC-MDOC komplex - viz příklad 2.

mikronizovaný komplex polyvinylpyrrolidon-jod, PVP-I (ISP-USA),

1,2-monopropylenglykol (MERCK), redestilovaná H₂O, ethanol syntetický rektifikovaný 98% (Chemopetrol Litvínov a.s.),

Zařízení: souprava vibračních sít o velikosti ok 100, 150, 200, 250,350, 500 pm, mísiči zařízení se spodním mícháním objemu 1000 ml, 8000 ot/min, obsahující trysku pro vstup granulačního média, protiproudá sušička BINDER.

-24CL JU141U BO

Postup:

Do mísícího zařízení se vnese 90 g IMC-MDOC komplexu, 5 g komplexu PVP-I a 5 g 1,2MPG, zařízení se uzavře a zapne se míchání. Pak se postupně zavede do zařízení rychlostí

10 g/50 sekund 88% vodný roztok ethanolu ve formě mlhy. Vzniklý granulát se pak převede do protiproudé sušičky a suší se při teplotě 45 °C dokud se obsah vlhkosti nesníží pod 6 % hmotn. Vysušené granule se protřídí sítováním na vibračních sítech. Jednotlivé frakce se plní do skleněných lahviček v množství 0,5 až 2,0 g na lahvičku podle potřeby.

io indikace:

Hemostatický prostředek s antimikrobiálním a proti vírovým účinkem (práškový sprej, prášek k zásypu).

Příklad L

Příprava mikrosfér z IMC-MDOC komplexu obsahujícího mitoxanthron io Materiál:

IMC-MDOC komplex - viz příklad 3,

l.4-bis-2-(2-hydroxyethylamino-ethylamino)-5.8-dihydroxyantrachinon (mitoxanthron), (Aliachem a.s.), ethanol syntetický rektifikovaný 98% (Chemopetrol Litvínov a.s.), redestilovaná H2O.

Zařízení:

turbomíchadlo ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 1 1, kádinka 250 ml, souprava vibračních sít o velikosti ok 100, 150,200, 250, 350, 500 pm, protiproudá sušička BINDER, lahvička 10 ml, injekční stříkačka 25 ml.

Postup:

Do kádinky se vnese 80 g redestilovaná vody a 20 g komplexu IMC-MDOC a komplex se disperguje pomocí turbomíchadla tak, aby se získal jeho koloidní roztok.

Do sulfonační baňky se vnese 495 ml 98% ethanolu. Do lahvičky objemu 10 ml se vnese 1,0 g mithoxanthron-hydrochloridu a rozpustí se v 5 g redestilované vody. Připravený roztok se pak převede za míchání do sulfonační baňky pomocí ethanolu.

Koloidní roztok komplexu IMC-MDOC se pak postupně zavede po kapkách, rychlostí 20 kapek za minutu, pomocí injekční stříkačky do roztoku mitoxanthronu v sulfonační baňce. Z tekutého supematantu se pak mikrosféry odfiltrují, opatrně se redispergují do 250 ml 98% ethanolu, a směs se ponechá v klidu 4 hodiny. Pak se ethanol odfiltruje a mikrosféry se pak suší v protiproudé sušárně při teplotě 40 °C dokud se vlhkost nesníží pod 3 % hmotn. Suché mikrosféry

-25< Z 301410 B6 obsahující 50 mg mitoxanthronu na 1 g se pak prosejí soustavou vibračních sít a plní se do skleněných lahviček v množství 0,5 g do jedné lahvičky.

Indikace:

Připravený produkt lze použít v intraarteriální (regionální) chemoterapii maligních tumorů, kde je indikovaný mitoxanthron.

io Příklad M

Příprava mikrosťér z IMC-MDOC komplexu obsahujícího mitoxanthron

Materiál:

MDOC (Ca/Na sůl PAG A), velikosti částic 0,1 až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m“/g, obsahu COOH skupin 22,2 % hmotn., obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn., ethanol syntetický rektifikovaný 98% (Chemopetrol Litvínov a.s.), redestilovaná H₂O.

1,2-monopropylenglykol (Sigma), sorbitol (Sigma), isopropanol (Sigma).

Zařízení:

vrtulové míchadlo 50 ot/min, sulfonační baňka objemu 1 1, kádinka 250 ml, souprava vibračních sít o velikosti ok 100, 150, 200, 250, 350, 500 pm, protiproudá sušička BINDER, injekční stříkačka 25 ml.

Postup:

Do kádinky se vnese 10 g MDOC Ca/Na soli a 90 g redestilované H?O, směs se disperguje pomocí vrtulového míchadla tak, aby se získal koloidní roztok.

K přípravě koagulačního roztoku se do sulfonační baňky vnese 25 g sorbitolu a 25 g monopropylenglykolu a rozpustí se ve 450 ml 98% ethanolu. Do lahvičky objemu 10 ml se vnese 1,0 g mithoxanthron-hydrochloridu a rozpustí se v 5 g redestilované vody. Připravený roztok se pak převede za míchání do sulfonační baňky pomocí ethanolu.

Koloidní roztok komplexu MDOC se pak postupně zavede po kapkách, rychlostí 10 kapek za minutu, pomocí injekční stříkačky do sulfonační baňky. Z koagulační lázně se pak mikrosféry oddělí dekantaci, přidá se 250 ml isopropanolu a mikrosféry se ponechají v klidu 8 hodin. Pak se isopropanol odfiltruje a mikrosféry se pak suší v protiproude sušámě při teplotě 40 °C dokud se vlhkost nesníží pod 3 % hmotn. Suché mikrosféry obsahující 50 mg mitoxanthronu na 1 g se pak prosejí soustavou vibračních sít a plní se do skleněných lahviček v množství 0,5 g do jedné lahvičky.

-26CZ ^U14iu B6

Indikace:

Připravený produkt lze použít k dosažení nekrotizace tkáně, například v gynekologii při léčbě nemaligních tumorů.

Příklad N

Příprava tuhých pěn z IMC-MDOC komplexu obsahujícího želatinu

Materiál:

IMC-MDOC komplex - viz příklad 3,

1.2- dihydroxvpropan (Sigma), želatina hydrolyzovaná (Infusia a.s.), glycerol medicinální (PhBs 1997). redestilovaná H?O.

Zařízení:

turbomíchadlo ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 1 1, kádinka 250 ml, iyofilizátor.

Postup:

Do sulfonační baňky se vnese 400 g IMC-MDOC komplexu, lOOg želatiny, 100 g 1,2~dihydroxypropanu, 500 ml redestilované vody a 100 ml glycerolu. Směs se zahřeje na 70 °C a homo30 genizuje se pomocí vrtulového míchadla. Pak se směs nastříkne do vhodně tvarovaných forem. Po ochlazení na teplotu místnosti se formy přemístí do lyofilizátoru a připravený produkt se lyofílizuje. Získají se tak tampony požadovaného tvaru tvořené pevnou flexibilní pěnou.

Indikace:

Připravený produkt lze vhodně použít jako biokompatibilní, plně resorbovatelné nosní tampony.

Příklad O

Příprava tuhých pěn z IMC-MDOC komplexu obsahujícího chitosan

Materiál:

IMC-MDOC komplex - viz příklad 3,

1.2- díhydroxypropan (Sigma), želatina hydrolyzovaná (Infasia a.s.), glutaraldehyd (Sigma), chitosan, stupeň deacetylace 92 % (Henkel), glycerol medicinální (PhBs 1997), redestilovaná H₂O.

-27CZ 301410 B6

Zařízení:

turbomíchadlo ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 1 1, kádinka 250 ml, lyoťil izátor.

Postup:

Do sulfonační baňky se vnese 400 g IMC-MDOC komplexu, 100 g želatiny, 100 g 1,2-dihydroxypropanu, 500 ml redestilované vody a 100 ml glycerolu. Směs se zahřeje na 70 °C a homogenizuje se pomocí vrtulového míchadla. Potom se přidá 20 g chitosanu a směs se homogenízuje dalších 5 minut. Pak se přidá 200 g glutaraldehydu a směs se udržuje pří 70 °C dokud viskozita nedosáhne 500 mPa.s. Pak se směs nastříkne do vhodně tvarovaných forem. Po ochlazení na teplotu místnosti se formy přemístí do lyofilizatoru a připravený produkt se lyofilizuje. Získají se tak pěnové vrstvy požadovaného tvaru tvořené vysoce absorbující zesílenou pěnou.

Indikace:

Připravený produkt lze vhodně použít jako vnitrní absorbující biokompatibilní vycpávky pod obvazy a náplasti.

Příklad P

Příprava mikrosfér z IMC-MDOC komplexu obsahujícího sloučeniny dvojmocné platiny

Materiál:

MDOC (Ca/Na sůl PAGA), velikosti částic 0,1 až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m²/g, obsahu COOH skupin 22,2 % hmotn., obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn., ethanol syntetický rektifíkovaný 98 % (Chemopetrol Litvínov a.s.), redestilovaná H₂O,

1,2-dihydroxypropan (Sigma), polyakrylamid, 50% vodný roztok (Aldrich), glycerol medicinální (PhBs 1997).

Zařízení:

laboratorní mísící zařízení se spodním mícháním, 4000 ot/min, sulfonační baňka objemu 1 I, injekční stříkačka 25 ml.

Postup:

Koloidní vodný roztok komplexu MDOC-chitosan-polyakrylamid obsahující 30% hmotn. MDOC Ca/Na soli se přidá po kapkách injekční stříkačkou rychlostí 10 kapek za minutu do soustavy ethanol/glycerol/voda obsahující dvojmocnou platinu s dvěma ligandy amonia (NH₃). so Vzniklé mikrosféry, obsahující skupiny (NH₃)₂Pt(II), se izolují z koagulační lázně dekantaci, promyjí se koncentrovaným ethanolem a vysuší se ve vakuu při 25 °C.

-28CZ 3«I4IV BO

Indikace:

Intraarteriální (regionální) chemoterapie maligních tumorů s indikovaným podáváním diamoplatinových (II) komplexů.

Příklad Q

Příprava tuhých pěn z IMC-MDOC komplexu obsahujícího chitosan a bestatin to

Materiál:

IMC-MDOC komplex - viz příklad II, chitosan, stupeň deacetylace 92 % (Henkel), polyakrylamtd, 50% vodný roztok (Aldrich), glycerol medicinální (PhBs 1997), redestilovaná H₂O.

Zařízení:

turbomíchadlo ULTRA TURAX (Janke-Kunkel), sulfonační baňka objemu 1 I, topné těleso, protiproudá sušička BINDER.

Postup:

Do sulfonační baňky se vnese komplex IMC-MDOC připravený podle příkladu 11, glycerol, 25% vodný roztok polyakrylamidu, 3% roztok chitosanu v roztoku kyseliny octové a redestilova30 ná voda v množstvích potřebných k dosažení obsahu glycerolu v množství 30 % hmotn., a komplexu IMC-MDOC v množství 0,1 % hmotn. Směs se pak intenzivně 5 minut homogenizuje pomocí turbomíchadla a potom se přidá n-pentan v množství 3 % vztažených na celkový objem směsi, a disperguje se do směsi. Pak se směs nastříkne do vhodně tvarovaných forem a vysušením se získají flexibilní vrstvy pěny.

Indikace:

Připravené produkty lze vhodně použít jako embolizační prostředky, náplasti a podobné produkty.

Příklad R

Příprava plošných produktů se strukturou podobnou textilu obsahujících MDOC a komplex

IMC-MDOC s obsahem bestatinu

Materiál:

vrstva obvazové bavlny,

MDOC (Ca/Na sůl PAGA), velikosti částic 0,1 až 2,0 pm a specifickém povrchu 86 m²/g, obsahu

COOH skupin 22,2 % hmotn., obsahu Ca 4,2 % hmotn., obsahu Na 3,8 % hmotn.,

IMC-MDOC-bestatin komplex, viz příklad 11,

-29CZ JUI4IU B6 ethanol syntetický rektifíkovaný 98% (Chemopetrol Litvínov a.s.), demineralizovaná voda 2 pS.

Zařízení: zařízení pro kontinuální nanášení nástřikem.

Postup:

V zásobní nádrží pro nanášení nástřikem se připraví disperze MDOC Ca/Na obsahující 10 % hmotn. IMC-MDOC--bestatin komplexu připraveného způsobem podle příkladu 11 v 88,5 % ío vodném roztoku ethanolu. Tato disperze se pak nanese nástřikem na bavlněnou pletenou vrstvu lak aby se docílilo hmotnostního přírůstku na plošnou jednotku v rozmezí 10 až 500 g/m. Odpařením vodného ethanolu se získá plošný produkt se strukturou podobnou textilu.

Indikace:

Produkt je vhodný k přípravě obvazových prostředků vhodných například pro překrytí kožních leží po chirurgickém odstranění kožních neoplazií.

Vynález není omezený jen na provedení vynálezu popsaná výše, která je v podrobnostech možné 20 měnit.

Claims

25 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Biokompatibilní intermolekulární polymemí komplex obsahující:

jo aniontovou složku tvořenou kyselinou polyanhydroglukuronovou připravenou částečnou nebo úplnou hydrolýzou a neutralizací v oxidačním prostředí materiálu obsahujícího polyanhydroglukuronovou kyselinu; a neproteinovou kationtovou složku obsahující oligomer nebo polymer s přímým nebo s rozvětve35 ným řetězcem, přírodního, semisyntetického nebo syntetického původu.
2. Komplex podle nároku 1, kde kationtovou složkou je syntetický biokompatibilní dusík obsahující oligomer nebo polymer, který buď má kladný náboj, nebo se na něm kladný náboj indukuje stykem s polysacharidovou aniontovou složkou.
3. Komplex podle nároku 2, kde kationtová složka se zvolí ze skupiny derivátů akrylamídu, metakrylamidu a jejich kopolymerů, s výhodou polyakrylamidu, kopolymerů hydroxyethylmetakrylátu a hydroxypropylmetakrylátu, kopolymerů akrylamídu, butylakrylátu, maleinanhydridu a/nebo metylmetakrylátu.
4. Komplex podle nároku 1, kde kationtová složka je přirozený polysacharid v kationtové formě.
5. Komplex podle nároku 4, kde uvedeným polysacharidem je škrob, celulóza nebo guma,

50 s výhodou hydropropyltriamoniumchlorid guarové gumy.

-30CZ JUI41U bó
6. Komplex podle nároku 2, kde kationtová složka je syntetická polyaminokyselina, s výhodou polylysin, polyarginin, nebo a,p-poly-[N-(2-hydroxy-ethyl)-DL-aspartamid].

5
7. Komplex podle nároku 2, kde kationtovou složkou je syntetický antifibrinolytický prostředek, s výhodou hexadimethrindibromid (polybren).
8. Komplex podle nároku 1, kde kationtovou složkou je přirozený nebo sem i syntetický peptid, s výhodou uvedeným peptidem je protamin, hydrolyzovaná želatina, fibrinopeptid nebo jejich ío deriváty.
9. Komplex podle nároku 1, kde kationtovou složkou je aminoglukan nebo jeho deriváty, s výhodou aminoglukanem je frakcionovaný chitín nebo jeho deacetylovaný derivát chitosan, s výhodou mikrobiologického původu neboje získán izolací ze schránek členovců jako jsou kra15 bi.
10. Komplex podle nároku 1 nebo 8, kde kationtovou komponentou je hydrolyzovaná želatina.
11. Komplex podle nároku l nebo 9, kde kationtovou komponentou je chitosan.
12. Biokompatibilní intermolekulámí polymemí komplex obsahující:

aniontovou složku obsahující lineární nebo rozvětvený polysacharidový řetězec, ve kterém nejméně 5 % základních strukturálních jednotek je tvořených kyselinou glukuronovou; a

25 neproteinovou kationtovou složku vybranou z:

derivátů a kryl amidu, metakiylamidu a jejich kopolymeru; přirozeného polysacharidu v kationtové formě; syntetické po lyam inokyse líny;

syntetického antifibrinoiytického prostředku;

30 přirozeného nebo semisyntetického peptidu; a aminoglukanu nebo jeho derivátů.
13. Komplex podle nároku 12, kde kationtová složka je vybrána z polyakrylamidu, kopolymeru hydroxyetylmetakrylátu a hydroxypropylmetakryl amidu, kopolymeru akrylamidu, butylakrylátu,

35 maleinanhydridu nebo mety Imetakry latu.
14. Komplex podle nároku 12, kde polysacharidem je škrob, celulóza nebo guma, s výhodou hydropropyltriamoníumchloríd guarové gumy.

40
15. Komplex podle nároku 12, kde polyamino kyselinou je polylysin, polyarginin, nebo α,βpoly-[N-(2-hydroxy-ethyl)-DL-aspartamid].
16. Komplex podle nároku 12, kde antifibrinolyrickým prostředkem je hexadimethrindibromid (polybren).
17. Komplex podle nároku 12, kde přirozeným nebo semisyntetickým peptidem je protamin, želatina, fibrinopeptid nebo jejich deriváty.
18. Komplex podle nároku 12, kde aminoglukanem je frakcionovaný chitin nebo jeho deacety50 lovaný derivát, chitosan, s výhodou mikrobiologického původu nebo izolovaný ze schránek členovců jako jsou krabi.

-31 CZ J0I410 B6
19. Komplex podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde polyanhydroglukuronová kyselina a jej i soli mají póly měrní řetězec obsahující od 8 do 30 % hmotnostních karboxylových skupin, kde nejméně 80 % hmotnostních těchto skupin jsou skupiny uranového typu, maximálně 5 % hmotnostních karbonylových skupin, a maximálně 0,5 % hmotnostních vázaného dusíku.

s
20. Komplex podle nároku 19, kde polyanhydroglukuronová kyselina a její soli obsahují v pólymemím řetězci nejvýše 0,2 % hmotnostních vázaného dusíku.
21. Komplex podle nároku 18 nebo 19, kde molekulová hmotnost polymerního řetězce anionto10 vé složky je od 1.10³ do 3,10⁵, s výhodou molekulová hmotnost polymerního řetězce aniontové složky je v rozmezí od 5.10³ do 1,5.10⁵.
22. Komplex podle kteréhokoliv z nároků 19 až 21, kde obsah karboxylových skupin je v rozmezí od 12 do 26 % hmotnostních, přičemž nejméně 95 % těchto skupin jsou skupiny uranového i? typu,
23. Komplex podle kteréhokoliv z nároků 19 až 22, kde aniontová složka obsahuje nejvýše 1 % hmotnostní karbonylových skupin.

20 24. Komplex podle kterékoliv z nároků 19 až 23, kde uvedené karbonylové skupiny se vyskytují v intra- a i ntermo leku lamích 2,6- a 3,6-hemiacetalech, 2,4-hemialdalech a C₂-C₃-aldehydech.

25. Farmaceutická nebo kosmetická kompozice obsahující nejméně jeden biokompatibilní komplex podle některého z předcházejících nároků.

26. Kompozice podle nároku 25, obsahující nejméně jednu biologicky aktivní složku.

27. Kompozice podle nároku 25 nebo 26, obsahující nejméně jeden biologicky přijatelný adjuvantní prostředek.

28. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 25 až 27, ve formě biokompatibilního obvazového materiálu.

29. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 25 až 27 pro použití jako hemostatické prostředky.

30. Farmaceutická kompozice pro profylaxi nebo léčbu peptických vředů, obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

31. Přípravek s prodlouženým uvolňováním obsahující komplex podle některého z nároků 1 až

40 24.

32. Kompozice s antilipémickým účinkem obsahující komplex podle některého z nároků 1 až
24.

45 33. Čípek obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

34. Tableta obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

35. Peleta obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

36. Granule obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

37. Mikrosféra obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

55 38. Plošný flexibilní prostředek obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

-32CZ JU14IU BO

39. Prostředek se strukturou podobnou textilu obsahující komplex podle některého z nároků 1 až

24.

5 40. Pěna obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.

41. Dentální vložka obsahující komplex podle některého z nároků 1 až 24.