CN1309666A - 葡糖醛酸葡聚糖的聚合物复合物 - Google Patents

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Abstract

一种生物相容的分子间聚合物复合物,包括一阴离子组分和一非蛋白质阳离子组分。阴离子组分包括一线性或支链的多糖链,其中至少5%的基本结构单元是葡萄糖醛酸。阳离子组分包括一线性或支链的天然、半合成或合成的低聚体或聚合物。

Description

葡糖醛酸葡聚糖的聚合物复合物
介绍
自从首次被Chait和Kenyon[Shorygin P.P.,Chait E.V.:Zh.obshch.Chim.7,188(1937)；Yackel E.C.,Kenyon W.O.:J Am.Chem.Soc.64,121(1942)]制备以来，氧化纤维素及其衍生物已被广泛应用于医药领域。
尽管其它类型的止血剂和抗纤维蛋白溶解剂已被引入，但是氧化纤维素，特别是高纯度的聚脱水葡糖醛酸及其共聚物(PAGA)，尤其是它们的盐类，作为一种对机体副作用小、完全可被再吸受的半合成聚合物被应用于各种各样的医学用途。这对于按照GB 709684；US4,100,341制备的基本物质或按照更近期的专利，如CS AO 242920、EP 0659440A1和PCTIE 98/00004制备的它们的盐类都是真实的。
众所周知，氧化纤维素应用于阻止表面出血后一个硬痂将会形成，尤其是在身体的活动部位，如膝盖、手指和踝部。这可以是不利的，因为硬痂可能破裂，导致重新出血。使用根据PCT IE 98/00004所述的止血剂，通过改进生产的技术条件(如增加交联剂量)以增加物质中体液的积聚，从而使伤口表层的弹性被最优化，可以部分地克服这一不足。
近二十年里，在各种类型的多糖的研究当中，已经证实，在它们在活的生物体中的生物降解期间，各种类型的细胞的某些作用受到影响。[Berger J.,Nemec J.,Sedlmayer P.,Vortel V.:关于一种新药制剂“Mikrocel”的毒物学研究报告，内部报告，药学和生物化学研究所。布拉格，Pardubice-Rosice和Labem分部，1984；Burchard w.:多糖，Eigenschaften und Nutzung,Springer-Verlag，柏林、海德堡、纽约、东京，p.144(1985)；美国专利US 5,166,137]。依赖于主苷链上键的类型、聚合度的值、各种基团的存在、结构单元的类型和盐的或其复合物盐的类型，这些多糖影响着机体的免疫系统。例如，似乎是由1,3-β键结合的葡聚糖具有免疫调节的性质，而1,4-β键结合的葡聚糖抑制肿瘤生长。但是这些规则也有例外。作为这些性质的基础的一个重要因素就是在链中葡萄糖醛酸的存在。
众所周知，活的生物体中的个体物质尤其是生物聚合物之间的大部分键是非共价性的，如氢键、范德华力、或者具有离子特性的键。这些键产生所谓的分子间聚合复合物(IMC)，如肝素-肽。通常，这些复合物代表着一类新的大分子物质，这类大分子物质是单个聚合物链通过二级键相互作用结合而形成的。按照相互作用的性质，这些复合物可被细分为聚电解质复合物、氢键复合物、立体复合物和电荷转移复合物。这些类型的复合物具有许多一般性质，值得注意的是其具有有组织的超分子结构和产生其它更高超分子实体的能力。独特的特征是它们的根据其存在环境的条件而进行重新构造的能力。另外，它们能够进行互聚取代反应，主要是由于后一能力，IMC在其行为上接近于模仿活的生物体中发生的生物化学过程。
本发明特别包括聚脱水葡萄糖醛酸及其盐的应用。本文使用的术语“聚脱水葡萄糖醛酸及其盐”也包括其共聚物，尤其是和葡萄糖酐的共聚物。这在本文以下称为PAGA。
在先待审专利申请PCT IE98/00004中描述了特殊的聚脱水葡萄糖醛酸及其盐和制备这种化合物的方法。因而，特别地，术语聚脱水葡萄糖醛酸及其盐包括该在先待审专利申请中的提到的盐和酸。
发明综述
根据本发明，提供了一种生物相容的分子间聚合物复合物，组成如下：
一种包括线性或支链多糖链的阴离子组分，其中多糖链中至
少5％的基本结构单元是葡萄糖醛酸；和
一种包括线性或支链的天然、半合成或合成低聚体或聚合物
的非蛋白质阳离子组分。
在本发明的一优选实施方案中，阳离子组分中含有氮，该氮或者带有正电荷，或者在与多糖阴离子组分接触而在其中诱发产生正电荷。
在一个例子中，阳离子组分选自于丙烯酰胺的衍生物、甲基丙烯酰胺和它们的共聚物。优选的该阳离子组分选自于聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸羟乙酯和羟丙基甲基丙烯酰胺的共聚物，丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、马来酸酐和/或甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
在另一个例子中，阳离子组分是阳离子化的天然多糖。优选地，该多糖是淀粉、纤维素或树胶，该树胶可以是氯化瓜耳树胶羟丙基三铵(guargumhydroxypropyltriammonium chloride)。
在另一个例子中，阳离子组分是合成的或半合成的聚氨基酸。优选地，该阳离子组分是聚赖氨酸、聚精氨酸、或α,β-聚[N-(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺]。
进一步的实施方案中，阳离子组分是一种合成的抗纤维蛋白溶解剂。该抗纤维蛋白溶解剂可以是hexadimethrindibromide(Polybren)。
更进一步的实施方案中，阳离子组分是一种天然或半合成的肽。优选地，该肽是鱼精蛋白、明胶、血纤维蛋白肽、或它们的衍生物。
在另一个例子中，阳离子组分是一种氨基葡聚糖或其衍生物。优选地，该氨基葡聚糖是分级的壳多糖或其被脱乙酰化后衍生的脱乙酰壳多糖。氨基葡聚糖可以来源于微生物或从节肢动物如蟹的壳分离。
在本发明的一优选的实施方案中，阴离子组分是聚脱水葡萄糖醛酸和/或其生物相容的盐。
在这一例子中，优选地，该聚脱水葡萄糖醛酸及盐在它们的聚合链中含重量百分比8％到30％的羧基基团，至少重量百分比80％以上的这些基团是糖醛型的，含至多重量百分比5％的羰基基团，以及至多重量百分比0.5％的结合氮，优选地，该聚缩水葡萄糖醛酸及盐在其聚合链中含重量百分比为0.2％的结合氮。
在一优选的实施方案中，阴离子组分的聚合链的分子量为1×103到3×105道尔顿，理想的该阴离子组分的聚合链的分子量范围是5×103到1.5×105道尔顿。
最优选地，羧基基团的含量范围是重量百分比12％到26％，至少95％的这些基团是糖醛型的。
在本发明的一优选的实施方案中，阴离子组分含有至多重量百分比为1％的羰基基团。
羰基基团优选为分子内和分子间2,6和3,6半缩醛、2,4-半缩醛(hemialdal)和C2-C3醛。
阳离子组分可以是明胶。
或者阳离子组分是脱乙酰壳多糖。
本发明也提供一种药物或化妆品组合物，含有至少一种本发明的生物相容的复合物。
优选地，该组合物含有至少一种生物相容的生物活性物质。
这种组合物可选择性地或另外地含有至少一种生物可接受的辅料。详细描述
我们已经发现，通过制备葡糖醛酸葡聚糖的聚合分子间复合物(IMC)，特别是微分散的PAGA，该PAGA特别根据PCT IE98/00004制备，增强基于此的最终产品的止血效果和实现止血后形成的暂时伤口覆盖层的性质如其弹性和在身体活动部位抗破裂性是可能的。
改良基于此的最终产品的物理机械性质也是可能的。对于用纯PAGA或它们的简单的盐非常难加工的应用形式，此类IMC使其制备成为可能。这种应用形式包括非编织的类织物结构或聚合物膜。使用相对很少量的聚合物抗衡离子足够改性或改进物理机械性质，同时可能在较宽的组分浓度范围内获得合适的应用性质。葡糖醛酸葡聚糖对聚合物抗衡离子的比可从0.99∶0.01到0.01∶0.99。
基于葡糖醛酸葡聚糖的IMC的另一优势是控制其生物学性质的可能性，如改变止血程度、再吸收时间、或免疫调节性质等。
根据PCT IE 98/0004制备的适合与葡糖醛酸葡聚糖形成IMC的聚合物阳离子可以大致分成如下几组：1． 合成的生物相容的的含氮低聚体和聚合物。a)  丙烯酰胺的衍生物、甲基丙烯酰胺和它们的共聚物(如聚丙烯 酰
胺，甲基丙烯酸羟乙酯和羟丙基甲基丙烯酰胺的共聚物，丙烯
酰胺、丙烯酸丁酯、马来酸酐和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等)，
或其它阳离子化的天然多糖如淀粉、纤维素或树胶(如氯化瓜耳
树胶羟丙基三铵)。b)  合成的或半合成的聚氨基酸如聚赖氨酸、聚精氨酸、α,β-聚[N-(2-
羟乙基)-DL-天冬酰胺]。合成的抗纤维蛋白溶解剂-
hexadimethrindibromide(polybren)也可包括在此组之中。2．天然或半合成的肽如明胶、鱼精蛋白、或血纤维蛋白肽、以及它们的衍生物。3．天然氨基葡聚糖如分级的壳多糖或其被脱乙酰化后衍生的脱乙酰壳多糖，来源于微生物或从节肢动物如蟹的壳分离。根据本发明制备基于PAGA的IMC，这三组物质可以被结合使用以获得最终产品所要求的性质。
一般来讲，使用1a和1b物质的IMC将被优选用于制备各种高吸收性的生物相容的敷料，其形态为非织物、膜、膏药和衬垫。
使用2和3物质的IMC可以用作内部应用的有效止血剂，它可被制成细纤维形式、类似尘粉的微分散形式、膜剂、颗粒剂、片剂或非编织类织物结构。这些制剂也显示出抗粘附性。
我们也已发现，在类似薄膜状的细胞培养基中，混有根据PCTIE98/00004制备的PAGA和其盐的后一种IMC对成纤维细胞和角化细胞的生长具有有利的影响。
尽管使用WO 9800180A中公开的胶原型结构硬蛋白产生IMC也是可能的，但因为最终产品被端肽、病毒或热原污染的可能性，优选使用上述各组物质。由于胶原结构的任何部分，甚至主要抗原决定簇位于胶原大分子末端区，都能激发抗体的形成，因此胶原能够以未控制的方式影响生物体的免疫反应。端肽的去除只能部分地解决抗原性问题(Michaeli et al:Science,1969,166,1522)。
通过根据本发明制备IMC，可能从本质上提高这种原先制备的葡糖醛酸葡聚糖如1,4βPAGA的性质。例如，单一生产步骤中的PAGA的分子间复合物盐和明胶可以用于制备非织物、薄膜、微分散颗粒或分散体形式的最终产品。与胶原相反，适当的水解明胶具有很好的耐药力、无毒副作用，并且是一种更便宜的原料。我们已发现，这种复合物具有很好的止血性质，比原先的PAGA钙钠盐高出大约40％。这是不考虑加入凝血酶后明胶自身仅显示止血作用[Schwartz S.I.eta1.:Principles of Surgery,St.Louis:McGraw Hill Co.1979,p.122-123]。在此情况下，通过改变复合物的组成可以控制在机体中的吸收在数小时到几个月的范围内。这种复合物具有很高的止血效率，可被用做栓塞或微栓塞产品。它也可被用于制备高吸收多层敷料的止血层或可再吸收的膏药，尽管更贵的hexadimethrindibromide (Polybren)和鱼精蛋白也可以被使用。
这些IMC一个重要的优点在于，使用PCT IE 98/00004中描述的水解方法可以通过一步加工操作就制备出这些化合物，这样有效地降低了这些产品的成本。
这些IMC可以进一步被生物活性物质和/或生物可接受性物质改性。由于本工艺生产的IMC具有细粉状或细纤维状性质，活性物质倾向于均匀分散和在机体中均匀释放而不需要添加如微晶蜡或硬脂酸盐这样的辅料，当然，并不排除加入这些辅料。
可以被掺入到IMC中的生物学活性物质可以包括分子中带有至少一个弱正电荷的抗生素分子，如头孢菌素类(cephotaxin)、氨基糖苷类(新霉素、庆大霉素、丁氨卡那霉素)、青霉素类(替卡西林)或大环内酯类(红霉素、克拉霉素)等。
在根据本发明的PAGA钙/钠盐或其IMC复合物在恶性肿瘤的区域化疗被用做微栓塞或栓塞剂的情况中，可以掺入适当类型的细胞生长抑制剂如阿霉素或1,4二氨基蒽醌衍生物。使用IMC作为基于铂(Ⅱ)的细胞生长抑制剂的分离配体也是可能的。
用于IMC改性的生物学可接受的物质包括如甘油和其聚合物(聚甘油)、单、双和某些三甘油酯、聚乙二醇、单丙二醇、聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronic)、淀粉、环糊精、聚乙烯醇、纤维素及其衍生物，一般而言，即通常在使用浓度下对活的生物体无刺激性和毒性，同时能够进一步优化根据本发明的基于IMC的最终产品的物理机械性质的物质。
本发明通过以下的葡糖醛酸葡聚糖的聚合复合物的实施例将会被更清楚地理解。
实施例1材料：长纤维棉-用NxOy氧化处理的医用棉毛(专利的)
  C6OOH    18.8％ b/w
  灰分      ＜0.1％ b/w
  ∑C=O     0.6％ b/w
  20％Na2CO3溶液(Lachema,a.s.Neratovice)
  CaCl2·6H2O，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  软化水2μS
  乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
  醋酸，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
  N-HANCE 3000氯化瓜耳树胶羟丙基三铵(Aqualon-
  Hercules)。设备：混合器：底部搅拌，150升(倍增器)，不锈钢EXTRAS振动筛：不锈钢，150目旋转气泵：转片直径150mm涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)烧杯：5升
  pH计PICCOLO
  热电偶温度计过程：
向5升的烧杯中加入30g N-HANCE 3000和3升软化水2μS，将烧杯中的内容物强力搅拌30分钟。加入醋酸溶液调节pH值至小于4.5以提高粘度。
向混合器中加入60升软化水2μS，然后加入3kg分析纯CaCl2·6H2O，搅拌下将内容物加热到50℃。氯化钙溶解以后停止搅拌，向其中加入2.7kg未加工的氧化棉毛，盖上混合器，搅拌内容物120秒。通过加入20％Na2CO3溶液调节内容物的pH值至6-6.5，然后加入13kg 30％H2O2，将纤维悬浮液慢搅10分钟后，重调pH值至4.5-5.0，然后加入配制好的N-HANCE 3000粘稠溶液。将混合器中的内容物强力搅拌30秒，接着向混合器中加入60升浓度为98％的合成精馏乙醇，加入乙醇15秒后，将混合器中的内容物转移到振动筛上，滤除上清液，滤饼再分散到混合器中的由18升浓度为98％的合成精馏乙醇和42升软化水2μS组成的60升混合物中。将此纤维悬浮液再次在振动筛上过滤。
这样分离制备的材料可以进一步通过湿法或干法被制成非编织型的最终产品。分析：Ca   含量    4.0％b/w
    Na   含量    1.8％b/wΣC=O含量    0.0％b/w
    COOH含量    20.7％b/w
实施例2：材料：  氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)
    C6OOH   16.8％b/w灰分    ＜0.15％b/wΣC=O    2.6％b/w
    20％Na2CO3溶液(Lachema,a.s.Neratovice)CaCl2·6H2O，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)重蒸水(PhBs 1997)乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
    异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)明胶(PhBs 1997)设备：  涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)磺化瓶1升加热器1.5kW实验室离心机：4000rpm
    恒温水浴    pH计 PICCOLO
    玻璃温度计
    旋转真空干燥器或热风干燥器过程：
在1升带有涡轮搅拌器和加热器的磺化瓶中加入400ml的重蒸水，加入15.73g的CaCl2·6H2O，溶解后，搅拌下加入40.0g 20％的Na2CO3溶液。接着加入50g氧化Linters到所形成的白色乳液中，在最大的搅拌强度下将体系加热至95℃。10分钟后向瓶中加入30g 30％的H2O2并继续水解10分钟。将内容物放置在恒温水浴中冷却至60℃，加20％Na2CO3溶液调节体系的pH至4.5-5.0。将加热到50℃的明胶溶液(10g明胶在70g重蒸水中)加入，再反应20分钟。然后将瓶内容物在水浴中冷却到30℃，强力搅拌下逐步加入626ml浓度为98％的合成精馏乙醇，这样形成的IMC悬浮液被用实验室离心机分离。滤除上清液，滤饼被再分散到250ml 50％的乙醇中，体系被再次离心，分离上清液后，IMC被再分散到250ml的浓度为98％的合成精馏乙醇中并静置4小时。然后再离心，再分散到99.9％的异丙醇中，并在20℃条件下最少静置10小时。离心所形成的凝胶，并在旋转真空干燥器或热风干燥器中干燥产品。
该产品可被用于如微栓塞、止血喷洒粉(dusting power)的制备、聚合物药物(如基于细胞生长抑制剂的药物)的生产、用作栓塞的球形颗粒的制备。分析：Ca    含量    4.4％b/w
    Na    含量    2.7％b/wΣC=O 含量    0.0％b/w
    COOH  含量    20.5％b/w
    N     含量    1.8％b/w实施例3：材料：氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)C6OOH   16.8％b/w
  灰分    ＜0.15％b/w∑C=O    2.6％b/w
  NaOH，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  重蒸水(PhBs 1997)乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
  明胶(PhBs 1997)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)磺化瓶1升加热器1.5kW实验室离心机：4000rpm
  恒温水浴
  pH计PICCOLO
  玻璃温度计
  旋转真空干燥器或热风干燥器过程：
在带有涡轮搅拌器和加热器的1升磺化瓶中加入400ml的重蒸水后，并加入8g的NaOH。溶解后，加入50g氧化Linters，将内容物加热至70℃并将搅拌强度设到最大。20分钟后向瓶中加入40g 30％的H2O2，将温度升到85℃，并再保持10分钟。将内容物在水浴上冷却至50℃，将加热到50℃的明胶溶液(10g明胶在70g重蒸水中)加入到水解产物中。将温度降至25-30℃，测定体系的pH值并调节到6.0-6.5。接着在强力搅拌下逐步加入626ml浓度为98％的合成精馏乙醇。这样形成的IMC悬浮液用实验室离心机分离。滤除上清液，滤饼被再分散到250ml 50％的乙醇中。体系被再次离心，分离上清液后，IMC被再分散到250ml的浓度为98％的合成精馏乙醇中，并静置4小时。然后离心，再分散到99.9％的异丙醇中，在20℃静置最少10小时。离心所形成的凝胶，并在旋转真空干燥器或热风干燥器中干燥产品。
该产品可被用于如微栓塞、止血喷洒粉的制备、聚合物药物(如基于细胞生长抑制剂的药物)的制备、用作栓塞的球形颗粒的制备。分析：Na   含量    3.8％b/wΣC=O含量    0.0％b/w
    COOH 含量    21.5％b/w
    N    含量    2.7％b/w
实施例4：材料：氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)
    C6OOH       16.8％b/w
    灰分        ＜0.15％b/w
    ΣC=O        2.6％b/w
    20％Na2CO3溶液(Lachema,a.s.Neratovice)
    CaCl2·6H2O，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
   重蒸水(PhBs 1997)
   乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
   异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)
   H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
   脱乙酰壳多糖，脱乙酰度为92％(Henkel)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶1升加热器1.5KW
  实验室离心机：4000rpm
  恒温水浴
  pH计PICCOLO玻璃温度计旋转真空干燥器或热风干燥器过程：
在磺化瓶中加入250ml的重蒸水，并加入5g的NaOH。溶解后，搅拌下加入25g氧化Linters，温度升至50℃并将搅拌强度设到最大。水解15分钟以后，向体系中逐步加入35g 30％的H2O2，并使温度在50℃再保持20分钟。内容物冷却至30℃，加入400g高粘度的5％的脱乙酰壳多糖溶液。将瓶内容物强力搅拌10分钟，加入NaON调节体系的pH值至7.0。接着在搅拌下加入300ml浓度为98％的合成精馏乙醇。这样形成的IMC悬浮液用实验室离心机分离。滤除上清液，滤饼被再分散到250ml 50％的乙醇中。体系被再次离心，分离上清液后，IMC被再分散到250ml的浓度为98％的合成精馏乙醇中，并静置4小时。再离心，再分散到99.9％的异丙醇中，并在20℃静置最少10小时。离心所形成的凝胶，并在旋转真空干燥器或热风干燥器中干燥产品。
该产品可被用于如微栓塞、止血喷洒粉的制备、聚合物药物(如基于细胞生长抑制剂的药物)的制备、用作栓塞的球形颗粒的制备。分析：
      Na    含量    1.8％b/w
      ΣC=O 含量    0.0％b/w
      COOH  含量    10.4％b/w
      N     含量    2.8％b/w
实施例5：材料：氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)
  C6OOH   16.8％b/w
  灰分    ＜0.15％b/w
  ∑C=O    2.6％b/w
  NaOH，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  HCl，39％分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  重蒸水(PhBs 1997)
  乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
  异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
  明胶(PhBs 1997)
  溴环己胺醇(H.Mack，德国)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶2升
  加热器1.5kW
  实验室离心机：4000rpm
  实验室针齿研磨机(pin mill):ALPINE(35000rpm)
  恒温水浴
  pH计PICCOLO
  玻璃温度计
  旋转真空干燥器或热风干燥器过程：
在磺化瓶中加入400ml的重蒸水，并加入8g的NaOH。溶解后，搅拌下加入50g氧化Linters，温度升至70℃并将搅拌强度设到最大。水解20分钟后，向体系中逐步加入40g 30％的H2O2，温度升至85℃，并保持10分钟。将内容物在水浴中冷却至50℃，再将加热到50℃的明胶溶液(2g明胶在70g重蒸水中)加入到水解产物中。温度降至25-30℃，测定体系的pH值并用39％的HCl调节到1.6-1.8。强力搅拌下逐步加入溴环己胺醇溶液(25g盐酸溴环己胺醇在500ml重蒸水中)。搅拌5分钟后加入5％的NaOH溶液将pH调节至4.3-4.6，在强力搅拌下加入626ml浓度为98％的合成精馏乙醇。这样形成的含有溴环己胺醇的IMC悬浮液用实验室离心机分离。滤除上清液，滤饼被依次再分散到800ml 60％的乙醇和250ml 98％的乙醇中，并静置最少10小时。该体系被再次离心，在旋转真空干燥器或热风干燥器中在40℃干燥产品。得到白色至微黄色粉末，并进一步用Alpine针齿研磨机进行粉碎。
该产品可被用于制备一种长效粘性调节(mucoregulatory)药物。分析：
     Na    含量    4.6％b/w
     ΣC=O 含量    0.0％b/w
     COOH  含量    14.8％b/w
     N     含量    1.9％b/w
实施例6：材料：氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)
  C6OOH   16.8％b/w
  灰分    ＜0.15％b/w
  ΣC=O    2.6％b/w
  20％Na2CO3溶液(Lachema,a.s.Neratovice)
  CaCl2·6H2O，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
 重蒸水(PhBs 1997)
 乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)      异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
  明胶(PhBs 1997)
  硫酸庆大霉素(MERCK)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶2升
  加热器1.5kW
  实验室离心机：4000rpm
  实验室针齿研磨机(pin mill):ALPINE(35000rpm)
  恒温水浴
  pH计PICCOLO
  玻璃温度计
  旋转真空干燥器或热风干燥器
  冷冻干燥器(Leibold Heraus公司，德国)过程：
在带有涡轮搅拌器和加热器的2升磺化瓶中加入400ml的重蒸水，并加入15.73g的CaCl2·6H2O，溶解后，搅拌下加入40.0g 20％的Na2CO3溶液，接着加50g氧化Linters到所形成的白色乳液中，将内容物加热至95℃并将搅拌强度设到最大。10分钟后向瓶中加入30g30％的H2O2并继续再水解10分钟。将内容物在水浴中冷却至60℃，并用20％Na2CO3溶液调节体系的pH至4.5-5.0。将加热到50℃的明胶溶液(10g明胶在70g重蒸水中)加入，并再反应20分钟。将瓶内容物在水浴中冷却到30℃后，将在600ml重蒸水中的40g硫酸庆大霉素在10分钟之内逐步加入。然后在强力搅拌下逐步加626ml浓度为98％的合成精馏乙醇到含有所形成的含抗生素的IMC悬浮液中。这样形成的IMC悬浮液用实验室离心机分离，滤除上清液，滤饼被再分散到250ml 50％的乙醇中，体系被离心，分离上清液后，IMC被分再散到250ml的浓度为98％的合成精馏乙醇中，并静置4小时。然后离心，再分散到99.9％的异丙醇中，在20℃放置最少10小时。离心所形成的凝胶，并在旋转真空干燥器或热风干燥器中干燥产品。
该产品可被用于如喷洒粉的生产或治疗感染伤口的粉末喷剂。分析：Ca    含量    2.4％b/wNa    含量    1.6％b/wΣC=O 含量    0.0％b/w
      COOH  含量    9.6％b/wN     含量    2.7％b/w
实施例7：材料：长纤维棉-用NxOy氧化的医用棉毛(专利的)
  C6OOH   18.8％b/w
  灰分     ＜0.1％b/w
  ΣC=O    0.6％b/w
  20％Na2CO3溶液(Lachema,a.s.Neratovice)
  CaCl2·6H2O，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  软化水2μS
  乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
  异丙醇，99.9％(Neuberg Bretang)
  醋酸，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
  N-HANCE 3000氯化瓜耳树胶羟丙基三铵(Aqualon-
  Hercules)
  polybren(hexadimethrindibromide)(FLUKA)
 氯化己六醇二葡萄糖酸酯(chlorhexidindigluconate)设备：混合器：底部搅拌，150升(倍增器)，不锈钢EXTRAS振动筛：不锈钢，150目旋转气泵：转片直径150mm涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)大烧杯：5升
  pH计PICCOLO
  热电偶温度计过程：向5升的烧杯中加入30g N-HANCE 3000，并加入3升软化水2μS，将烧杯内容物强力搅拌30分钟，加入醋酸溶液调节pH值至小于4.5以提高粘度。
    向混合器中加入60升软化水2μS，然后加入3kg分析纯CaCl2·6H2O，搅拌下将内容物加热到50℃。氯化钙溶解以后停止搅拌，向其中加入2.7kg未加工的氧化棉毛原料，盖上混合器，搅拌内容物120秒。通过加入20％Na2CO3溶液调节内容物pH值为6-6.5，加入13kg 30％的H2O2。慢搅纤维悬浮液10分钟。调节pH值至4.5-5.0，并加入配制好的N-HANCE 3000粘稠溶液。将混合器内容物强力搅拌30秒。接着在10分钟之内慢慢加入在350ml软化水2μS中的35g氯化己六醇二葡萄糖酸酯溶液。在另10分钟之内加入120ghexadimethrindibromide(polybren)在1000ml软化水2μS中的溶液。加60升浓度为98％的合成精馏乙醇到混合器中。加入乙醇15秒后，将混合器中的内容物转移到振动筛上，滤除上清液，滤饼再分散到混合器中的由18升浓度为98％的合成精馏乙醇和42升软化水2μS组成的60升混合物中，然后将此纤维悬浮液再次在振动筛上过滤。
这样分离制备的材料可以进一步通过湿法或干法被制成具有增强的止血活性和杀菌效果的非编织型的最终产品。分析：
  Ca    含量    3.6％b/w
  Na    含量    1.9％b/w
  ΣC=O 含量    0.0％b/w
  COOH  含量    18.1％b/w
  N     含量    0.35％b/w
实施例8：材料：氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)
  C6OOH   16.8％b/w
  灰分    ＜0.15％b/w
  ∑C=O    2.6％b/w
  20％Na2CO3溶液(Lachema,a.s.Neratovice)
  CaCl2·6H2O，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  重蒸水(PhBs 1997)
  乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
  异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
  脱乙酰壳多糖，脱乙酰度为92％(Henkel)
  克拉霉素乳糖酐(1actobiona)(Abbott Laboratories，意大利)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶1升
  加热器1.5KW
  实验室离心机：4000rpm
  恒温水浴
  pH计PICCOLO
  玻璃温度计
  旋转真空干燥器或热风干燥器
透析袋(再生纤维素)
冷冻干燥器(Leibold Heraus，德国)
实验室针齿研磨机：ALPINE(35000rpm)过程：
在磺化瓶中加入250ml的重蒸水，加入5g的NaOH。溶解后，搅拌下加入25g氧化Linters，温度升至50℃并将搅拌强度设到最大。水解15分钟后向体系中逐步加入35g 30％的H2O2，再保持体系温度在50℃20分钟。将内容物冷却至30℃，加入400g pH为3.5的2％的脱乙酰壳多糖的高粘度溶液。将瓶内容物强力搅拌10分钟，并用NaOH将体系的pH调节至7.0。然后在另外的10分钟之内加入克拉霉素溶液(44g克拉霉素在456ml重蒸水中)并将体系的pH值调节到7.0-7.5。停止搅拌，将瓶内容物转移到透析袋中用水透析48小时。接着离心分离、冷冻干燥和用实验室针齿研磨机破碎产品。
该产品可被用于例如制备有效治疗存在于胃肠道的幽门螺旋菌的片剂或颗粒剂。分析：
    Na   含量    4.8％b/w
    ΣC=O含量    0.0％b/w
    COOH 含量    18.8％b/w
    N    含量    0.7％b/w
实施例9：材料：氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)
  C6OOH   16.8％b/w
  灰分    ＜0.15％b/w
  ΣC=O    2.6％b/w
  NaOH，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  重蒸水(PhBs 1997)
  乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
  异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)明胶(PhBs 1997)Bi(NO3)·5H2O(MERCK)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶2升
  加热器1.5KW
  实验室离心机：4000rpm
  恒温水浴pH计PICCOLO玻璃温度计
  旋转真空干燥器或热风干燥器过程：
在磺化瓶中加入400ml重蒸水，加入8g NaOH。溶解后，搅拌下加入50g氧化Linters，温度升至70℃并将搅拌强度设到最大。水解20分钟后，向体系中逐步加入40g 30％的H2O2，温度升至85℃，再保持10分钟。将内容物在水浴中冷却至50℃，将加热到50℃的明胶溶液(0.5g明胶在50ml重蒸水中)加入到水解产物中。温度降至25-30℃，测定体系的pH值并用39％的HCl调节到1.6-1.8，加入新制的BiNO3溶液(54g BiNO3·5H2O在746ml水中)并再保持温度15分钟。将温度降至25-30℃，测定体系的pH并再调节到5.5-6.0。在强力搅拌下逐步加入626ml浓度为98％的合成精馏乙醇。这样形成的含有BiO+的IMC悬浮液用实验室离心机分离。滤除上清液，滤饼被再分散到250ml 50％的乙醇中。体系再次离心，分离上清液后，IMC被再分散到250ml的浓度为98％的合成精馏乙醇中，并静置最少4小时。再离心，再分散到99.9％的异丙醇中，并在20℃放置最少10小时。然后再次离心所形成的悬浮液，并在旋转真空干燥器或热风干燥器中干燥产品。
该产品可被用于例如制备处理伤口的喷洒粉或治疗胃肠道疾病的片剂。分析：Na    含量    1.9％b/wΣC=O 含量    0.0％b/w
    COOH  含量    20.0％b/w
    N     含量    ＜2.7％b/wBi    含量    4.7％b/w
实施例10：材料：氧化的短纤维棉(Linters-Temming)(专利的)
  C6OOH   16.8％b/w
  灰分     ＜0.15％b/w
  ΣC=O    2.6％b/w
  20％Na2CO3溶液(Lachema,a.s.Neratovice)
  CaCl2·6H2O，分析纯(Lachema,a.s.Neratovice)
  重蒸水(PhBs 1997)
  乙醇，合成精溜浓度98％(Chemopetrol Litvinov,a.s.)
  异丙醇99.9％(Neuberg Bretang)
  H2O2，分析纯30％(Lachema,a.s.Neratovice)
  明胶(PhBs 1997)
  盐酸西米替丁(SPOFA)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶2升
    加热器1.5kW
    实验室离心机：4000rpm恒温水浴
    pH计PICCOLO玻璃温度计旋转真空干燥器或热风干燥器过程：
在带有涡轮搅拌器和加热器的1升磺化瓶中加入400ml的重蒸水，加入15.73g的CaCl2·6H2O。溶解后，搅拌下加入40.0g 20％的Na2CO3溶液，接着加50g氧化Linters到所形成的白色乳液中，将内容物加热至95℃并将搅拌强度设到最大。10分钟后向瓶中加入30g30％的H2O2并继续水解10分钟。将内容物在水浴中冷却至60℃并用20％Na2CO3溶液调节体系的pH至4.5-5.0。将加热到50℃的明胶溶液(10g明胶在70g重蒸水中)加入，再反应20分钟。将瓶内容物在水浴中冷却到30℃后，在强力搅拌下加入西米替丁溶液(36g盐酸西米替丁在400ml重蒸水中)。将内容物强力搅拌10分钟，逐步加入800ml浓度为98％的合成精馏乙醇。这样形成的IMC悬浮液用实验室离心机分离，滤除上清液，滤饼被再分散到250ml 50％的乙醇中。体系离心，分离上清液后，IMC被再分散到250ml的浓度为98％的合成精馏乙醇中，并放置4小时。然后再离心，再分散到99.9％的异丙醇中，并在20℃放置最少10小时。离心所形成的凝胶，并在旋转真空干燥器或热风干燥器中干燥产品。
该产品可被用于例如生产治疗胃肠道或其它非恶性溃疡的片剂或颗粒剂。分析：
    Ca     含量    4.4％b/wNa     含量    2.7％b/w
     ΣC=O 含量    0.0％b/wCOOH  含量    20.5％b/wN     含量    2.1％b/w
实施例11：材料：IMC-微粒分散的氧化纤维素(MDOC)复合物(如上述实
  施例2)
  [(2S；2R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基(butenlyl)]-亮氨酸(乌
  苯美司)(Boehringer Mannheim，德国)
  重蒸水(PhBs 1997)
  甲醇浓缩分析纯(Chemopetrol Livinov,a.s.)
  乙醚(Lachema,a.s.Neratovice)设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶2升
  实验室离心机：4000rpm
  热风干燥器过程：
用涡轮搅拌器在磺化瓶中将根据上述实施例2制备的IMC-MDOC复合物再分散到重蒸水中，向瓶中加入乌苯美司甲醇溶液，其加入的量足以得到在最终的乌苯美司-明胶-MDOC复合物中乌苯美司的浓度为10％。经过完全均化以后，所形成的悬浮液被离心分离。滤除上清液，滤饼被再分散到浓缩的甲醇中，离心，再分散到乙醚中，放置1小时后，在热风干燥器中干燥。
该产品即微分散的乌苯美司-明胶-MDOC复合物可被用于例如制备用在恶性肿瘤的区域化疗的微栓剂或为处理伤口的扁平敷料结构物(flat dressing structure)。
下面是说明实施例1至11所生产的产品的一些用途的应用实施例。实施例A：用IMC-DMOC复合物制备片剂和丸剂MDOC=微分散的氧化纤维素材料：IMC-MDOC复合物-见实施例2
  硬脂酸镁(SIGMA)
  抗坏血酸(MERCK)
  α-生育酚醋酸酯(Slovakofarma Holhovec)
  合成精馏乙醇(Chemopetrol Litvinov,a.s.)设备：压片机(KORSCH EK 0，柏林)
  搅拌机(Nautamix 300)
  逆流干燥机BINDER过程：
将10kg根据实施例2的组合物的IMC-MDOC复合物放入到搅拌机中，加入660g微粉化的抗坏血酸、1660g乳化于2500ml的乙醇中的α-生育酚醋酸酯和1000g硬脂酸镁。混合物被均化3小时。然后在逆流干燥机中在50℃温度下干燥直至乙醇被除去。
取100g得到的干粉放入到压片机中，压片压力设定为7KN。结果
所制备的片剂光滑、较好地粘结，重量为0.5g。片剂在盐水F1/1中的崩解速度，在20℃是17分钟，在37℃是8分钟。应用例：
57岁的病人，显示增高的血液中胆固醇含量，用MDOC片治疗，口服给药50天，每日剂量为6片。治疗后，LDL含量和总胆固醇含量都明显降低。
血液分析               治疗前               治疗后
总胆固醇量             7.70 mmol/l          5.70 mmol/l
HDL                    1.16 mmol/l          1.30 mmol/l
LDL                    4.40 mmol/l          3.30 mmol/l
三甘油酯               1.81 mmol/l          1.80 mmol/l实施例B：用含克拉霉素的IMC-DMOC复合物制备片剂和丸剂材料：IMC-MDOC复合物-见实施例8
  MDOC，颗粒大小0.1-2.0μm，比表面积86m2/g，COOH
  基团含量22.2％b/w，Ca含量4.2％b/w，Na含量3.8％b/w
  含BiO+的IMC-MDOC复合物-见实施例9设备：实验室混合器，底部搅拌，4000rpm
  压片机(KORSCH EK 0，柏林)过程：
将9.5g含克拉霉素的IMC-DMOC加入到混合器中，加入12.0g的BiO+盐和78.5g的MDOC。盖上容器，开始搅拌，内容物被均化60秒。然后将均化的混合物转移到压片机的存储器中，并将压片压力设定在7.5kN。结果：
所制备的片剂光滑、较好地粘结，重量为0.5g，在盐水F1/1中的崩解速度，在20℃是12分钟，在37℃是5分钟。适应症：
此片剂适于胃溃疡的治疗。MDOC抑制胃酸形成，调节环境的pH值，并通过形成凝胶层来保护粘膜。BiO+作为温和的收敛剂。克拉霉素抑制超过病理限度的幽门螺旋菌的生长。实施例C：用含溴环己胺醇的IMC-DMOC复合物制备片剂和丸剂材料：MDOC，颗粒大小0.1-2.0μm，比表面积86m2/g，羧基含
  量为22.2％b/w，Ca含量4.2％b/w，Na含量3.8％b/w
  含有溴环己胺醇的IMC-MDOC复合物-见实施例5
  微晶纤维素(SIGMA)
  羟丙基纤维素(Natrosol HHR 250)硬脂酸镁(SIGMA)
  Macrogol 400(SIGMA)设备：实验室混合器，底部搅拌，4000 rpm
  压片机(KORSCH EK 0，柏林)过程：
将43.0g的MDOC、42.0g含有溴环己胺醇的IMC-DMOC、10.0g的微晶纤维素、2.0g的硬脂酸镁、1.0g的Macrogol 400和2.0g的Natrosol HHR 250加入到混合器中，盖上容器，开始搅拌(4000rpm)，内容物被均化120秒，然后将均化的混合物转移到压片机的存储器中，并将压片压力设定在5.0KN。结果：
所制备的片剂光滑、粘结，重量为0.5g，在盐水F1/1中的崩解速度，在20℃是10分钟，在37℃是6分钟。适应症：
包含浓粘液形成的急性或慢性呼吸系统疾病(急性支气管炎、支气管哮喘)、促进鼻咽炎中粘液的溶解。以每天3片的剂量在志愿者身上试验，给药后第8天仍能在尿测出溴环己胺醇。实施例D：用含西米替丁的IMC-DMOC复合物制备片剂和丸剂材料：MDOC，颗粒大小0.1-2.0μm，比表面积86m2/g，COOH基
  团含量为22.2％b/w,Ca含量4.2％b/w,Na含量3.8％b/w
  含有西米替丁的IMC-MDOC复合物-见实施例10
  Macrogol 400(SIGMA)设备：实验室混合器，底部搅拌，4000rpm
  压片机(KORSCH EK 0，柏林)过程：
将63.0g含西米替丁的IMC-DMOC、32.0g的MDOC和5.0g的Macrogol 400加入到混合器中。盖上容器，开始搅拌，内容物被均化60秒。然后将均化的混合物转移到压片机的存储器中，并将压片压力设定在7.5kN。结果：
所制备的片剂光滑、较好地粘结，重量为1.0g，在盐水F1/1中的崩解速度，在20℃是8分钟，在37℃是6分钟。适应症：
此片剂适于胃溃疡的治疗。MDOC抑制胃酸形成，调节环境的pH值，并通过形成凝胶层来保护粘膜。BiO+作为温和的收敛剂。西米替丁抑制胃酸的基础的和类似的分泌物。实施例E：由含有氨基比林和丙烯巴比妥的IMC-MDOC BiO+制备直肠栓剂材料：中和(meutralis)动物脂(WERBA)
  可可油(WERBA)
  含有BiO+的IMC-MDOC复合物-见实施例9
  氨基比林(SPOFA)
  丙烯巴比妥(SPOFA)设备：不锈钢熔炼罐，带有搅拌器，容积1000ml，输入功率600W
  带有定型泡箔的活动支座过程：
282.6g中和动物脂和122.6g可可油加入到熔炼罐中，将内容物加热至75℃。熔融后，持续搅拌下逐步加入16g丙烯巴比妥、117.3g氨基比林和61.33g含BiO+的IMC-MDOC复合物。进行适当的均化后，将该物质浇铸到定型泡箔中，冷却后作为栓剂包装。结果：
圆锥型的栓剂，直径8mm，长度20mm，重2.25g。适应症：
复合栓剂具有抗痔疾(antihaemorroidal)和镇痛/退热效果。实施例F：用含明胶、硝基呋喃妥英和氯乙定的IMC-MDOC复合物制备阴道栓剂材料：IMC-MDOC复合物-见实施例2
  动物明胶(SIGMA)
  1,2-单丙二醇(SIGMA)
  医用甘油(MERCK)
  硝基呋喃妥英(SPOFA)广谱抗菌和抗炎药
  氯乙定二葡萄糖酸酯(FEROSAN)-局部杀菌剂
  重蒸水设备：不锈钢熔炼罐，带有搅拌器，容积1000ml，输入功率600W
  带有定型泡箔的活动支座过程：
78g重蒸水、240g医用甘油、30g1,2-MPG加入到熔炼罐中，将混合物加热至75℃。熔融后，搅拌下逐步加入30g硝基呋喃妥英、30g氯乙定，混合物再搅拌15分钟。接着加入102g动物明胶，适当的均化后，加入90g IMC-MDOC复合物，将最终混合物再搅拌15分钟，然后将其浇铸到定型泡箔中，冷却后作为栓剂包装。结果：
圆柱型的栓剂，直径8mm，长度17mm，重2.0g。适应症：
阴道栓剂，用于治疗因革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的尿道的感染，显示长效性。该IMC-MDOC用以保护阴道粘膜组织并产生类似乳酸作用的自然微环境。实施例G：用含杀菌剂的IMC-DMOC复合物制备牙钉材料：IMC-MDOC复合物-见实施例2
  氯乙定二葡萄糖酸酯(FEROSAN)
  合成精馏98％的乙醇(Chemopetrol Litvino,a.s.)设备：实验室混合器，4000rpm
  压片机(KORSCH EK 0公司，柏林)过程：
将100g根据实施例2制备的IMC-DMOC复合物加入到混合器中，搅拌下加入1.6g的氯乙定二葡萄糖酸酯在20g乙醇中的溶液。混合物均化120秒，然后将其转移到带有一套专用定型模具的压片机中，并将压片压力设定为5kN。结果：
圆锥形平截头体(cone frustrum)牙钉，高15mm，基部直径7mm，横向带有沟槽以方便用镊子夹住该钉。适应症：
同时给予杀菌剂，治疗拔牙后大量出血。实施例H：用含抗菌剂的IMC-DMOC复合物制备牙钉材料：含脱乙酰壳多糖的IMC-MDOC复合物-见实施例4
  MDOC，颗粒大小0.1-2.0μm，比表面积86m2/g，COOH基
  团含量为22.2％b/w，Ca含量4.2％b/w，Na含量3.8％b/w
  含西米替丁的IMC-MDOC复合物-见实施例10
微粉化的聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物PVP-I(ISP-USA)设备：实验室混合器，底部搅拌，4000 rpm
  压片机(KORSCH EK 0公司，柏林)过程：
将50g IMC-DMOC复合物、49gMDOC和1g PVP-Ⅰ复合物加入到混合器中。混合物被均化120秒，然后转移到带有一套专用定型模具的压片机中，并将压片压力设定为5kN。结果：
圆锥形平截头体牙钉，高15mm，基部直径7mm，横向带有沟槽以方便用镊子夹住该钉。适应症：
同时给予杀菌剂，治疗拔牙后大量出血。实施例Ⅰ：用含克拉霉素的IMC-DMOC复合物制备颗粒剂材料：IMC-MDOC复合物-见实施例8
  MDOC，颗粒大小0.1-2.0μm，比表面积86m2/g，COOH基团含量22.2％b/w，Ca含量4.2％b/w，Na含量3.8％b/w含BiO+的IMC-MDOC复合物-见实施例9合成精馏98％的乙醇(Chemopetrol Litvino,a.s.)重蒸水设备：成套振动筛，筛孔为：100、150、200、250、350、500μm实验室混合器，底部搅拌，容器体积1000ml,8000rpm,装有一个输入颗粒化介质的喷嘴逆流干燥器BINDER过程：
将100g IMC-DMOC加入到混合器中，盖上混合器，打开搅拌。气雾状的88％的乙醇水溶液被以10g/45秒的速度逐步注入到混合器中。所形成的颗粒物被转移到逆流干燥器上，在45℃温度下干燥至水分含量降至低于6％b/w。干燥的颗粒用成套振动筛进行筛分。各部分分别分装到玻璃小瓶中，每瓶分装量按照要求为0.5-2.0g不等，此制剂用剂量为25Ky的γ射线辐照以消毒。适应症：
此颗粒剂可用于胃溃疡的治疗。MDOC能抑制胃酸形成，调节环境的pH值，并通过形成凝胶层来保护粘膜。BiO+作为温和的收敛剂。克拉霉素能够抑制超过病理限度的幽门螺旋菌的生长。实施例J：用IMC-DMOC复合物制备颗粒剂材料：IMC-MDOC复合物-见实施例2设备：成套振动筛，筛孔为100、150、200、250、350、500μm
  实验室混合器，底部搅拌，容器体积1000ml,8000rpm,
  装有一个输入颗粒化介质的喷嘴
  逆流干燥器BINDER过程：
将100gMDOC加入到混合器中，盖上混合器，打开搅拌。饱和的水蒸气被以10g/45秒的速度逐步注入到混合器中。所形成的颗粒物被转移到逆流干燥器中，在45℃温度下干燥至水分含量降至低于6％b/w。干燥的颗粒用成套振动筛进行筛分。然后分别分装到玻璃小瓶中，每瓶分装量按照要求为0.5-2.0g不等，此制剂用剂量为25Ky的γ射线辐照以消毒。适应症：
该产品可用做：a)一种栓剂；或b)一种抗血脂药。实施例K：用含杀菌剂的IMC-DMOC复合物制备颗粒剂材料：IMC-MDOC复合物-见实施例2
  微粉化的聚乙烯基吡咯烷酮-碘PVP-I复合物(ISP-USA)
  1,2-单丙二醇(MERCK)
  重蒸水
  合成精馏98％的乙醇(Chemopetrol Litvino,a.s.)设备：成套振动筛，筛孔为100、150、200、250、350、500μm
  实验室混合器，底部搅拌，容器体积1000ml,8000rpm,
  装有一个输入颗粒化介质的喷嘴
  逆流干燥器BINDER
  将90g IMC-DMOC复合物、5g PVP-I复合物和5g 1,2-MPG加入到混合器中，盖上混合器，打开搅拌。然后将88％的乙醇水溶液以10g/50秒的速度逐步注入到混合器中。所形成的颗粒物被转移到逆流干燥器中，在45℃温度下干燥至水分含量降至低于6％b/w。干燥的颗粒用成套振动筛进行筛分，然后分别分装到玻璃小瓶中，每瓶分装量按照要求为0.5-2.0g不等，此制剂用剂量为25Ky的γ射线辐照以消毒。适应症：
具有抗菌和抗病毒功效的止血剂(粉末喷雾剂、喷洒粉)。实施例L：用含米托蒽醌的IMC-DMOC复合物制备微球材料：IMC-MDOC复合物-见实施例3
  1,4-双-2-(-2-羟乙氨基-乙氨基-)5,8-二羟基蒽醌(米托蒽醌
  (Aliachem a.s.)
  合成精馏98％的乙醇(Chemopetrol Litvino,a.s.)
  重蒸水设备：涡轮搅拌器ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶1升
  烧杯250ml
成套振动筛，筛孔为100、150、200、250、350、500μm
逆流干燥器BINDER
小瓶10ml
注射器25ml的过程：
将80g重蒸水和20gIMC-MDOC复合物加入烧杯，用涡轮搅拌器分散复合物，得到其胶体溶液。
将495ml的98％的乙醇加入到磺化瓶中。将1g盐酸米托蒽醌放入10ml的小瓶，并用5g的重蒸水溶解。然后搅拌下将溶液转移到盛有乙醇的磺化瓶中。
然后IMC-MDOC复合物的胶体溶液，用注射器以每分钟20滴的速度滴加到磺化瓶中的米托蒽醌溶液中。从上清液过滤分离微球，小心地再分散到250ml 98％的乙醇中并放置4小时。过滤除去乙醇，在逆流干燥器中，在40℃温度下干燥微球至水分含量降至低于3％b/w。每1g含50mg米托蒽醌的干燥的微球用成套振动筛进行筛分，然后分别分装到玻璃小瓶中，每瓶分装量为0.5g。适应症：
适用米托蒽醌的恶性肿瘤的动脉内(区域)化疗。实施例M：用含米托蒽醌的IMC-DMOC复合物制备微球材料：MDOC(PAGA的Ca/Na盐)，颗粒大小0.1-2.0μm，比表面积为86m2/g，COOH基团含量22.2％b/w，Ca含量4.2％b/w，Na含量3.8％b/w
  合成精馏98％的乙醇(Chemopetrol Litvino,a.s.)
  重蒸水
  1,2-单丙二醇(SIGMA)
  山梨醇(SIGMA)
  异丙醇(SIGMA)设备：螺旋式搅拌器，50rpm
  磺化瓶1升
  烧杯250ml
  成套振动筛，筛孔为100、150、200、250、350、500μm
  逆流干燥器BINDER
  注射器25ml的过程：
将10g MDOC Ca/Na盐和90g重蒸水加入到烧杯中，用螺旋式搅拌器分，得到胶体溶液。
将25g的山梨醇和25g的单丙二醇溶解于磺化瓶中的495ml 98％的乙醇，制备凝聚溶液。将1g盐酸米托蒽醌放入10ml的小瓶中并用5g重蒸水溶解。然后搅拌下将溶液转移到盛有乙醇的磺化瓶中。
然后用注射器将MDOC复合物的胶体状溶液以每分钟10滴的速度逐步滴加到磺化瓶中，通过移注从凝聚浴中分离微球。加入250ml异丙醇，微球放置8小时。过滤除去异丙醇，在逆流干燥器中，在40℃温度下干燥微球至水分含量降至低于3％b/w，干燥的微球用成套振动筛进行筛分，然后分别分装到玻璃小瓶中，每瓶分装量为0.5g。适应症：
微栓塞剂用以实现组织坏死，例如在非恶性肿瘤的妇产科治疗。实施例N：用含明胶的IMC-MDOC复合物制备硬质泡沫材料：IMC-MDOC复合物-见实施例3
  1,2-二羟基丙烷(SIGMA)
  水解的明胶(Infusia,a.s.)
  医用甘油(PhBs公司1997)
  重蒸水设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶  1升
  烧杯    250ml
  冷冻干燥器过程：
400g IMC-MDOC复合物、100g明胶、100g 1,2-二羟基丙烷、500ml重蒸水和100g甘油加入到磺化瓶中。将混合物加热至70℃并用螺旋式搅拌器均化。此后，混合物被注入到适当定型的模具中。冷却到室温以后，模具被放置到冷冻干燥器中对物料进行冷冻干燥。这样得到硬质弹性泡沫形成的所要求形状的塞。适应症：
适合用做生物相容的和完全可再吸收的鼻塞。实施例O：用含脱乙酰壳多糖的IMC-MDOC复合物制备硬质泡沫材料：IMC-MDOC复合物-见实施例3
  1,2-二羟基丙烷(SIGMA)
  水解的明胶(Infusia,a.s.)
  戊二醛(SIGMA)
  乙酰壳多糖，脱乙酰度为92％(Henkel)
  医用甘油(PhBs 1997)
  重蒸水设备：涡轮搅拌器：ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶1升
  烧杯250ml
  冷冻干燥器过程：
400gIMC-MDOC复合物、100g明胶、100g 1,2-二羟基丙烷、500ml重蒸水和100g甘油加入到磺化瓶中。将混合物加热至70℃，并用螺旋式搅拌器均化。接着加入20g脱乙酰壳多糖，混合物再被均化5分钟。此后，再加入200g戊二醛并将混合物保持在70℃直到得到的粘度值达到500mPas。然后将混合物注入到适当定型的模具中。冷却到室温以后，模具被放置到冷冻干燥器中对物料进行冷冻干燥。这样得到由不溶的、高吸收的、交联泡沫组成的所要求形状的泡沫片。适应症：
适合用做生物相容的垫和膏剂的内吸收层。实施例P：用含铂(Ⅱ)化合物的IMC-MDOC复合物制备微球材料：MDOC(PAGA的Ca/Na盐)，颗粒大小0.1-2.0μm，比表
  面积为86m2，COOH基团含量22.2％b/w，Ca含量4.2％
  b/w，Na含量3.8％b/w
  合成精馏98％的乙醇(Chemopetrol Litvino,a.s.)
  重蒸水
  1,2-二羟基丙烷(SIGMA)
  聚丙烯酰胺，50％水溶液(Aldrich)
  医用甘油(PhBs 1997)设备：实验室用混合器，底部搅拌，4000rpm
  磺化瓶  1升
  注射器  25ml过程：
将含IMC-MDOC Ca/Na盐30％的MDOC-脱乙酰壳多糖-聚丙烯酰胺复合物的胶体溶液，用注射器以每分钟10滴的速度滴加到含有带两个氨(NH3)配体的二价铂盐的乙醇/甘油/水体系中。形成的含有(NH3)Pt(Ⅱ)基团的微球，通过移注从凝聚体系中分离。用浓缩乙醇冲洗，然后在25℃真空干燥。适应症：
在适用二氨基铂(Ⅱ)复合物的恶性肿瘤的动脉内(区域)化疗。实施例Q：用含脱乙酰壳多糖和乌苯美司的IMC-MDOC复合物制备硬质泡沫材料：MC-MDOC乌苯美司复合物-见实施例11
  脱乙酰壳多糖，脱乙酰度92％(Henkel)
  聚丙烯酰胺，50％水溶液(Aldrich)
  医用甘油(PhBs 1997)
  重蒸水设备：涡轮搅拌器ULTRA TURAX(Janke-Kunkel)
  磺化瓶1升
  试验室加热器
  逆流干燥器BINDER过程：
根据实施例11制备的含乌苯美司的IMC-MDOC复合物、甘油、25％的丙烯酰胺水溶液、3％的脱乙酰壳多糖醋酸溶液和重蒸水加入到磺化瓶中，加入量为使体系中甘油的含量达30％b/w,IMC-MDOC复合物的含量达0.1％b/w。用涡轮搅拌器对混合物完全均化5分钟，然后加入总体百积分数3％的正戊烷并分散到体系中。此后将混合物注入到适当定型的模具中并干燥以获得弹性泡沫片。适应症：
适用于制备栓剂、硬膏剂和类似的产品。实施例R：制备含MDOC和IMC-MDOC复合物与乌苯美司的扁平类织物结构物
材料：棉敷垫(dressing pad)MDOC(PAGA的Ca/Na盐)，颗粒大小0.1-2.0μm，比表
  面积86m2/g，COOH基团含量22.2％b/w，Ca含量4.2％
  b/w，Na含量3.8％b/w
  IMC-MDOC乌苯美司复合物-见实施例11
  合成精馏98％的乙醇(Chemopetrol Litvino,a.s.)
  软化水2μS设备：连续喷涂设备过程：
将根据实施例11工艺制备的含10％b/w IMC-MDOC乌苯美司复合物的MDOC Ca/Na在喷涂机的储料罐中制备成在88.5％乙醇水溶液中的分散剂。将此分散剂喷涂在棉织垫上，涂层(add-on)的面积重量范围为10到500g/m2。将乙醇水溶液蒸发之后得到一种充满的扁平类织物结构物。适应症：
适合用于制备敷料如在手术切除皮肤瘤后覆盖皮肤伤口的。
本发明并不局限于本文前述的实施方案，这些实施方案在细节上可能有所变化。

Claims (43)

1．生物相容的分子间聚合物复合物，组成如下：
一种包括线性或支链多糖链的阴离子组分，其中多糖链
中至少5％的基本结构单元是葡萄糖醛酸；和
一种包括线性或支链的天然、半合成或合成低聚体或聚
合物的非蛋白质阳离子组分。
2．权利要求1所述的复合物，其中阳离子组分含氮，该氮或者带有正电荷，或者通过与多糖阴离子组分接触而在其中诱导产生正电荷。
3．权利要求2所述的复合物，其中阳离子组分选自丙烯酰胺的衍生物、甲基丙烯酰胺和它们的共聚物。
4．权利要求3所述的复合物，其中阳离子组分选自聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和羟丙基甲基丙烯酰胺的共聚物、丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、马来酸酐和/或甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
5．权利要求2所述的复合物，其中阳离子组分是阳离子化的天然多糖。
6．权利要求5所述的复合物，其中多糖为淀粉、纤维素或树胶。
7．权利要求6所述的复合物，其中树胶是氯化瓜耳树胶羟丙基三铵。
8．权利要求1所述的复合物，其中阳离子组分是合成或半合成的聚氨基酸。
9．权利要求8所述的复合物，其中阳离子组分是聚赖氨酸、聚精氨酸、或α,β-聚[N-(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺]。
10．权利要求1所述的复合物，其中阳离子组分是一种合成的抗纤维蛋白溶解剂。
11．权利要求10所述的复合物，其中抗纤维蛋白溶解剂是hexadimethrindibromide(polybren)。
12．权利要求1所述的复合物，其中阳离子组分是一种天然或半合成的肽。
13．权利要求12所述的复合物，其中肽是鱼精蛋白、明胶、血纤维蛋白肽、或它们的衍生物。
14．权利要求1所述的复合物，其中阳离子组分是一种氨基葡聚糖或其衍生物。
15．权利要求14所述的复合物，其中氨基葡聚糖是分级的壳多糖或其被脱乙酰化后衍生的脱乙酰壳多糖。
16．权利要求14或15所述的复合物，其中氨基葡聚糖来源于微生物或从节肢动物如蟹的壳分离。
17．前述任一项权利要求所述的复合物，其中阴离子组分是聚脱水葡萄糖醛酸[PAGA]。
18．权利要求17所述的复合物，其中聚脱水葡萄糖醛酸和其盐在它们的聚合链中含重量百分比8％到30％的羧基基团，至少重量百分比80％以上的这些基团是糖醛型的，含至多重量百分比5％的羰基基团，以及至多重量百分比0.5％的结合氮。
19．权利要求18所述的复合物，其中聚脱水葡萄糖醛酸及盐在它们的聚合链中含有至多重量百分比0.2％的结合氮。
20．权利要求18或19所述的复合物，其中阴离子组分的聚合链的分子量为1×103到3×105道尔顿。
21．权利要求20所述的复合物，其中阴离子组分的聚合链的分子量范围是5×103到1.5×105道尔顿。
22．权利要求18到21中任何权利要求所述的复合物，其中羧基基团的含量范围为重量百分比12％到26％，至少95％的这些基团是糖醛型的。
23．权利要求18到22任一项权利要求所述的复合物，其中阴离子组分含有至多重量百分比1％的羰基基团。
24．权利要求18到23任一项权利要求所述的复合物，其中羰基基团为分子内和分子间2,6和3,6半缩醛、2,4-半缩醛和C2-C3醛。
25．权利要求1到2、11、12或17到23任一项权利要求所述的复合物，其中阳离子组分是明胶。
26．权利要求1、或13到23任一项权利要求所述的复合物，其中阳离子组分是脱乙酰壳多糖。
27．基本上如实施例所述的一种生物相容的分子间聚合物复合物。
28．一种药物或化妆品组合物，包括至少一种生物相容的如前述任一项权利要求所述的复合物。
29．权利要求28所述的组合物，包括至少一种生物相容的生物学活性物质。
30．权利要求28或29所述的组合物，包括至少一种生物学可接受的辅料。
31．基本上如实施例所述的一种组合物。
32．一种用于预防或治疗胃溃疡的药物组合物，包括如权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
33．一种缓释配方，包括如权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
34．一种抗血脂组合物，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
35．一种栓剂配方，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
36．一种片剂，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
37．一种丸剂，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
38．一种颗粒剂，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
39．一种微球，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
40．一种扁平弹性材料，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
41．一种类纺织品的织物，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
42．一种泡沫，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
43．一种牙钉，包括在权利要求1到27任一项权利要求所述的复合物。
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