JPS61293913A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents
肝臓疾患治療剤Info
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- JPS61293913A JPS61293913A JP13623785A JP13623785A JPS61293913A JP S61293913 A JPS61293913 A JP S61293913A JP 13623785 A JP13623785 A JP 13623785A JP 13623785 A JP13623785 A JP 13623785A JP S61293913 A JPS61293913 A JP S61293913A
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- liver
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は肝臓疾患治療剤に関し、詳しくはクロマン骨格
を有する化合物を有効成分とする肝臓疾患治療剤に関す
る。
を有する化合物を有効成分とする肝臓疾患治療剤に関す
る。
肝臓の機能として解毒作用、糖質代謝、蛋白質代謝、脂
質代諸、胆汁の生成と分泌、ホルモンの調節、血液凝固
作用物質プロトロンビンの生成、肝細胞の再生、各穐生
体構成要素（脂肪、グリコゲン、蛋白質、ビタミンなど
）の貯蔵などが知られている。これらの機能もアルコー
ル、栄養不良、ウィルス、薬物、毒物、胆管閉塞、肝循
環系の障害など種々の因子によって急性的又は慢性的に
障害を受けることがあり、それは脂肪肝、薬物中毒性肝
臓疾患、アルコール性肝炎、ウィルス肝炎、うっ血肝、
胆汁うつ滞による肝障害、黄痘、それらの終末像として
の肝硬変などの病気として現われる。しかしながら、こ
れら肝臓疾患の発生機構は充分には解明されていない。
質代諸、胆汁の生成と分泌、ホルモンの調節、血液凝固
作用物質プロトロンビンの生成、肝細胞の再生、各穐生
体構成要素（脂肪、グリコゲン、蛋白質、ビタミンなど
）の貯蔵などが知られている。これらの機能もアルコー
ル、栄養不良、ウィルス、薬物、毒物、胆管閉塞、肝循
環系の障害など種々の因子によって急性的又は慢性的に
障害を受けることがあり、それは脂肪肝、薬物中毒性肝
臓疾患、アルコール性肝炎、ウィルス肝炎、うっ血肝、
胆汁うつ滞による肝障害、黄痘、それらの終末像として
の肝硬変などの病気として現われる。しかしながら、こ
れら肝臓疾患の発生機構は充分には解明されていない。
従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはいくつかの
薬理作用を有する化合物があることが見出されている。
薬理作用を有する化合物があることが見出されている。
例えば、 ２．２．５．７．８−ベンタメチルー６−
（２−グアニジノエトキシ）クロマンは血圧降下作用を
有しチオｐ （Ｃｅ５ｋ、 Ｆａｒｍ、、 ２９巻５号
１２５頁（１９８０年）参照〕、また２−（Ｎ。
（２−グアニジノエトキシ）クロマンは血圧降下作用を
有しチオｐ （Ｃｅ５ｋ、 Ｆａｒｍ、、 ２９巻５号
１２５頁（１９８０年）参照〕、また２−（Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル ２− （２，２，５，７
，８＝ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソフ。
，８＝ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソフ。
チレート、２− （２，２，５，７，８−ペンタメチル
−６−クロマニルオキシ）インブチルニコチネートなど
はコレステロール低下作用を有している（％開昭５５−
９４３８２号公報参照）。さらにクロマン骨格を有する
ビタミンＥは生体内における種々の生理作用に関与して
いることが知られている。
−６−クロマニルオキシ）インブチルニコチネートなど
はコレステロール低下作用を有している（％開昭５５−
９４３８２号公報参照）。さらにクロマン骨格を有する
ビタミンＥは生体内における種々の生理作用に関与して
いることが知られている。
薬物中毒性肝障害の治療剤としてオレアノール酸など数
多くのものが臨床に供せられているが、臨床に供せられ
ている治療剤よりも効力の強いかつ安全性の高い薬物中
毒性肝障害の治療剤の開発が望まれているのが現状であ
る。このように肝臓疾患治療剤はその臨床的見地からの
切望に拘らず、有効な化合物は少ない。
多くのものが臨床に供せられているが、臨床に供せられ
ている治療剤よりも効力の強いかつ安全性の高い薬物中
毒性肝障害の治療剤の開発が望まれているのが現状であ
る。このように肝臓疾患治療剤はその臨床的見地からの
切望に拘らず、有効な化合物は少ない。
本発明の目的は、従来肝臓疾患治療作用があると報告さ
れている化合物とは構造が異なるクロマン骨格を有する
化合物を有効成分とする肝臓疾患治療剤を提供するにあ
る。
れている化合物とは構造が異なるクロマン骨格を有する
化合物を有効成分とする肝臓疾患治療剤を提供するにあ
る。
本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中Ｒ１，Ｒ
２及びＲ３はそれぞれ低級アルキル基を表わし、ｎは０
．１又は２の整数を表わす）で示されるα−アミノ酸又
はその薬理学的に許容されるエステル若しくは塩（以下
、これらの化合物をα−アミノ酸類と総称する）を有効
成分とする肝臓疾患治療剤を提供することによって達成
される。
２及びＲ３はそれぞれ低級アルキル基を表わし、ｎは０
．１又は２の整数を表わす）で示されるα−アミノ酸又
はその薬理学的に許容されるエステル若しくは塩（以下
、これらの化合物をα−アミノ酸類と総称する）を有効
成分とする肝臓疾患治療剤を提供することによって達成
される。
一般式（１）で示されるα−アミノ酸の代表例として次
の化合物を挙げることができる。
の化合物を挙げることができる。
α−アミノ−β−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イル）プロピオン酸〔化合物（１）〕〕αα−ア
ミノーγ−，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンα−アミノ−α−（
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）酢酸〔
化合物（８）〕一般式（１）で示されるα−アミノ酸の
薬理学的に許容されるエステルは、具体的にはメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエ
ステル、オクチルエステル、テトラデシルエステル、ス
テアリルエステルｆｘど（Ｄアルキルエステルである。
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イル）プロピオン酸〔化合物（１）〕〕αα−ア
ミノーγ−，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンα−アミノ−α−（
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）酢酸〔
化合物（８）〕一般式（１）で示されるα−アミノ酸の
薬理学的に許容されるエステルは、具体的にはメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエ
ステル、オクチルエステル、テトラデシルエステル、ス
テアリルエステルｆｘど（Ｄアルキルエステルである。
また、一般式（１）で示されるα−アミノ酸又はその薬
理学的に許容されるエステルの薬理学的に許容される塩
としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩などの鉱酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；酢酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩などの有機カルボン
酸の塩などを挙げることができる。
理学的に許容されるエステルの薬理学的に許容される塩
としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩などの鉱酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；酢酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩などの有機カルボン
酸の塩などを挙げることができる。
次に、α−アミノ酸類についての四塩化炭素による中毒
性肝障害の治療作用の試験及びその結果を示す。
性肝障害の治療作用の試験及びその結果を示す。
試験方法
ｄｄＫ系雄性マウス（体重１８〜２０７）を１群１０匹
とし、これらのマウスにアラビアゴム末で懸濁させた被
検化合物を１日２回、３日間連日経口投与した。３日月
の最終投与の１時間後に１係四塩化炭素（Ｖ／Ｖ 、オ
リーブ油）を後背部皮下に２ ｙｔｌ／ｋｙ注射した。
とし、これらのマウスにアラビアゴム末で懸濁させた被
検化合物を１日２回、３日間連日経口投与した。３日月
の最終投与の１時間後に１係四塩化炭素（Ｖ／Ｖ 、オ
リーブ油）を後背部皮下に２ ｙｔｌ／ｋｙ注射した。
注射後、１９時間経過した時点でアラビアゴム末で懸濁
させた被検化合物を経口投与し、この投与の１時間後に
エーテル麻酔下でマウスを開腹し、腹部下行大動脈より
採血し、得られた血液を３．００ Ｏｒ、ｐ、ｍ、で１
５分間遠心分離し。
させた被検化合物を経口投与し、この投与の１時間後に
エーテル麻酔下でマウスを開腹し、腹部下行大動脈より
採血し、得られた血液を３．００ Ｏｒ、ｐ、ｍ、で１
５分間遠心分離し。
血清中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナ
ーゼ（ＧＰＴ ）の酵素活性をＳ、ＴＡ−Ｔｅｓｔ ｗ
ａｋｏ （和光純薬工業株式会社＃りを用いて測定した
。
（ＧＯＴ）及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナ
ーゼ（ＧＰＴ ）の酵素活性をＳ、ＴＡ−Ｔｅｓｔ ｗ
ａｋｏ （和光純薬工業株式会社＃りを用いて測定した
。
試験成績
被検化合物の投与量と被検化合物を投与したマウスの血
清中のＧＯＴ酵素活性値及びＧＰＴ酵素活性値を、正常
マウス及び１俤四塩化炭素（Ｖ／Ｖ。
清中のＧＯＴ酵素活性値及びＧＰＴ酵素活性値を、正常
マウス及び１俤四塩化炭素（Ｖ／Ｖ。
オリーブ油）のみを投与したマウスにおける血清中のＧ
ＯＴ酵素活性値及びＧＰＴ酵素活性値と比較して第１表
に示す。
ＯＴ酵素活性値及びＧＰＴ酵素活性値と比較して第１表
に示す。
第 １ 表
正常マウス −１０９± １０．４＃３５．１±
５．０＃四塩イヒ炭素 −９３４±１１３
１３７０ ±３４７投与マウス 化合物（１）の ３４０ ４６３±１４１＊
３０６ ±３９．３＊＊塩酸塩 （ｐ＜ｏ、ｏｓ を錠） 第１表から明らかなように化合物（１）の塩酸塩及び化
合物（旬の塩酸塩は四塩化炭素によって誘因されるＧＯ
Ｔ酵素活性及びＧＰＴ酵素活性の増強を顕著に抑制する
作用を示した。
５．０＃四塩イヒ炭素 −９３４±１１３
１３７０ ±３４７投与マウス 化合物（１）の ３４０ ４６３±１４１＊
３０６ ±３９．３＊＊塩酸塩 （ｐ＜ｏ、ｏｓ を錠） 第１表から明らかなように化合物（１）の塩酸塩及び化
合物（旬の塩酸塩は四塩化炭素によって誘因されるＧＯ
Ｔ酵素活性及びＧＰＴ酵素活性の増強を顕著に抑制する
作用を示した。
このようにα−アミノ酸類は薬物中毒性肝障害の治療剤
として優れた特性を有するものであり、さらに毒性試験
においても低毒性であることが確認された。α−アミノ
酸類のうち、化合物（１）の塩酸塩の急性毒性値（ＬＤ
５０（マウス経口）〕は２，６２４ｒｔｑＡｙであり、
前述の代表例として挙げた他の化合物及びそれらの塩酸
塩の急性毒性値（ＬＤｓｏ（マウス経口）〕はいずれも
３，０００７’１Ｌｉｚ％以上であった。
として優れた特性を有するものであり、さらに毒性試験
においても低毒性であることが確認された。α−アミノ
酸類のうち、化合物（１）の塩酸塩の急性毒性値（ＬＤ
５０（マウス経口）〕は２，６２４ｒｔｑＡｙであり、
前述の代表例として挙げた他の化合物及びそれらの塩酸
塩の急性毒性値（ＬＤｓｏ（マウス経口）〕はいずれも
３，０００７’１Ｌｉｚ％以上であった。
α−アミノ酸類は上記の治療作用の他に小葉中心性若し
くは小葉周辺性壊死を伴う肝障害の治療作用、小葉散在
性壊死と間葉系反応を伴う肝炎の治療作用、脂肪肝の治
療作用、肝硬変の治療作用、うっ血肝の治療作用、胆汁
及び胆汁酸の分泌促進作用（利胆作用）、血中アルコー
ル濃度の低下作用、異常に高められた血中糖濃度の低下
作用、金属塩による中毒症状の軽減作用など広範囲で種
々の薬理作用を有する。このように、α−アミノ酸類は
、障害を受けている肝臓に作用して当該障害を軽減又は
除去する薬理作用及び肝臓をある梅の障害から保護する
薬理作用を有し、種々の原因によって生ずる人間又は動
物の急性又は慢性の肝臓疾患の治療剤として有用である
。すなわち、α−アミノ酸類は脂肪肝、アルコール性肝
炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障
害など、又はそれらの終末像である肝硬変の治療剤とし
て使用することができる。α−アミノ酸類は組織病理学
的所見によれば肝臓の壊死に基因する肝障害の治療作用
金石するので、このような壊死を伴う人間又は動物の肝
臓疾患の治療剤として有用である。α−アミノ酸類は肝
細胞を賦活し肝臓における胆汁及び胆汁酸の分泌、糖質
代謝、アルコールなどの肝毒性物質の解毒などの機能を
賦活させる作用を有するので、人間又は動物の利胆剤、
黄痘治療剤として有用である。また、α−アミノ酸類は
血中糖濃度の低下作用を有するので、人間又は動物の糖
尿病の治療剤として使用することができる。さらに、α
−アミノ酸類は人間の血中アルコール濃度低下剤又は解
毒剤として有用であり、アルコール酩酊、二日酔の治療
剤として使用することができる。
くは小葉周辺性壊死を伴う肝障害の治療作用、小葉散在
性壊死と間葉系反応を伴う肝炎の治療作用、脂肪肝の治
療作用、肝硬変の治療作用、うっ血肝の治療作用、胆汁
及び胆汁酸の分泌促進作用（利胆作用）、血中アルコー
ル濃度の低下作用、異常に高められた血中糖濃度の低下
作用、金属塩による中毒症状の軽減作用など広範囲で種
々の薬理作用を有する。このように、α−アミノ酸類は
、障害を受けている肝臓に作用して当該障害を軽減又は
除去する薬理作用及び肝臓をある梅の障害から保護する
薬理作用を有し、種々の原因によって生ずる人間又は動
物の急性又は慢性の肝臓疾患の治療剤として有用である
。すなわち、α−アミノ酸類は脂肪肝、アルコール性肝
炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障
害など、又はそれらの終末像である肝硬変の治療剤とし
て使用することができる。α−アミノ酸類は組織病理学
的所見によれば肝臓の壊死に基因する肝障害の治療作用
金石するので、このような壊死を伴う人間又は動物の肝
臓疾患の治療剤として有用である。α−アミノ酸類は肝
細胞を賦活し肝臓における胆汁及び胆汁酸の分泌、糖質
代謝、アルコールなどの肝毒性物質の解毒などの機能を
賦活させる作用を有するので、人間又は動物の利胆剤、
黄痘治療剤として有用である。また、α−アミノ酸類は
血中糖濃度の低下作用を有するので、人間又は動物の糖
尿病の治療剤として使用することができる。さらに、α
−アミノ酸類は人間の血中アルコール濃度低下剤又は解
毒剤として有用であり、アルコール酩酊、二日酔の治療
剤として使用することができる。
α−アミノ酸類の臨床用量は、一般に５０〜１、０００
ｍ９／ｄａｙ （経口）、好ましくは１００〜５００
ノη／ｄａｙ （経口）の量で、分割投与にて２〜３回
に公報される。
ｍ９／ｄａｙ （経口）、好ましくは１００〜５００
ノη／ｄａｙ （経口）の量で、分割投与にて２〜３回
に公報される。
α−アミノ酸類ｒよ任意慣用の製剤方法を用いて投与用
に調製するＣとができる。従って、本発明は人体医薬と
して好適な少なくとも１種のα−アミノ酸類を含有する
製剤組成物をも包含するものである。このような組成物
は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣用の方法で
使用に供される。
に調製するＣとができる。従って、本発明は人体医薬と
して好適な少なくとも１種のα−アミノ酸類を含有する
製剤組成物をも包含するものである。このような組成物
は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣用の方法で
使用に供される。
この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドンなど；賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉
、りん酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬玲薯
澱粉など；又は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル４ｊ
ｌＬＭナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有して
いてもよい。錠剤は当業界において周知の方法でコーテ
ィングしてもよい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁
剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であっても
よく、あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクル
で再溶解させる乾燥生成物であってもよい。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、
例、ｔ ハソルビットシロツブ、メチルセルロース。
るのが望ましい。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドンなど；賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉
、りん酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬玲薯
澱粉など；又は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル４ｊ
ｌＬＭナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有して
いてもよい。錠剤は当業界において周知の方法でコーテ
ィングしてもよい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁
剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であっても
よく、あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクル
で再溶解させる乾燥生成物であってもよい。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、
例、ｔ ハソルビットシロツブ、メチルセルロース。
グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など：乳化剤５例え
ばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム
など；非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココ
ナツト油、油性エステル、フロピレンクリコール、エチ
ルアルコールなど：防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビ
ン酸などを含有してもよい。
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など：乳化剤５例え
ばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム
など；非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココ
ナツト油、油性エステル、フロピレンクリコール、エチ
ルアルコールなど：防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビ
ン酸などを含有してもよい。
一般式（Ｉ）で示されるα−アミノ酸は公知化合物であ
り、例えば特開昭６０−１１７７号公報に記載の方法に
従い、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びｎは前記定義のとおりであ
る） で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及びアルカリ
金属シアン化物とを反応させることにより（式中Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義のとおりである） で示されるヒダントインを得、ついで該ヒダントインを
加水分解することにより製造される。また、一般式（１
）で示されるα−アミノ酸の薬理学的に許容されるエス
テル又は塩は該一般式（１）で示されるα−アミノ酸を
従来知られている一般的なエステル化反応及び／又は塩
生成反応に付することにより製造される。
り、例えば特開昭６０−１１７７号公報に記載の方法に
従い、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びｎは前記定義のとおりであ
る） で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及びアルカリ
金属シアン化物とを反応させることにより（式中Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義のとおりである） で示されるヒダントインを得、ついで該ヒダントインを
加水分解することにより製造される。また、一般式（１
）で示されるα−アミノ酸の薬理学的に許容されるエス
テル又は塩は該一般式（１）で示されるα−アミノ酸を
従来知られている一般的なエステル化反応及び／又は塩
生成反応に付することにより製造される。
以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
、本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
実施例１ 錠 剤
化合物（１） １００ ｙコ
ーンスターチ １４５１カルボキシセ
ルロース ４０１ポリビニルピロリドン
９２ステアリン酸カルシウム
６２全 量 ３００
２常法によ９１錠３００ｍ９の錠剤を調製した。錠剤１
錠中化合物（１）をｉｏｏｗ含有する。
ーンスターチ １４５１カルボキシセ
ルロース ４０１ポリビニルピロリドン
９２ステアリン酸カルシウム
６２全 量 ３００
２常法によ９１錠３００ｍ９の錠剤を調製した。錠剤１
錠中化合物（１）をｉｏｏｗ含有する。
実施例２ 散剤、カプセル剤
化合物（１） １００９結晶
セルロース ２００１全 量
３００１両粉末を混合して散
剤とした。また、この散剤３００キを３号のハードカプ
セルに充填してカプセル剤とした。
セルロース ２００１全 量
３００１両粉末を混合して散
剤とした。また、この散剤３００キを３号のハードカプ
セルに充填してカプセル剤とした。
合成例１
（１）（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２゜
５、７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−
イル）アセトアルデヒド３．３８Ｆとエタノール２５ｆ
ｆ！Ｊの溶液に水１４ｄ１炭酸アンモニウム４．５２１
及びシアン化ナトリウム０．９８Ｆを加え、５０〜５５
℃にて４時間加熱攪押した。得られた反も液を減圧下に
濃縮し、これに濃塩酸２ｄを加え、９０℃で５分間加熱
した。反応液を冷却し、これに水を加え、生成した沈殿
を濾過し、ついで水及びジエチルエーテルで洗滌した後
、減圧下に乾燥することにより、下記の物性を有する５
−（（６−ペンジルオ中シー３．４−ジヒドロ−２，５
，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル）メチル〕イミダゾリジンー２．４−ジオンを３．４
２２得た（収率８３．８チ）。
５、７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−
イル）アセトアルデヒド３．３８Ｆとエタノール２５ｆ
ｆ！Ｊの溶液に水１４ｄ１炭酸アンモニウム４．５２１
及びシアン化ナトリウム０．９８Ｆを加え、５０〜５５
℃にて４時間加熱攪押した。得られた反も液を減圧下に
濃縮し、これに濃塩酸２ｄを加え、９０℃で５分間加熱
した。反応液を冷却し、これに水を加え、生成した沈殿
を濾過し、ついで水及びジエチルエーテルで洗滌した後
、減圧下に乾燥することにより、下記の物性を有する５
−（（６−ペンジルオ中シー３．４−ジヒドロ−２，５
，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル）メチル〕イミダゾリジンー２．４−ジオンを３．４
２２得た（収率８３．８チ）。
ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ）４０８
ＮＭＲｘベクトル（９０ＭＨｚ）δＨＭＳ 。
ＤＭＳＯ−ｄｃ＋。
ｘ、ｚｘ（ａ、３Ｈ）；１．ｓ 〜ｚ、７（ｍ、ｘｓＨ
）；３．２６ （８＋ ２Ｈ） ； ４．ｏ〜４．ａ
（ｍｙ ｔＨ） ；４．６（８，２Ｈ）；７．２５〜７
．６（ｍ、５Ｈ）（２）上記（工）で得られたｓ−〔（
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メ
チル〕イミダゾリジンー２．４−ジオン３．１３Ｍ’と
水酸化ナトリウム１．６２及び水３０１とから成る混合
液を封管中、１２０℃で１５時間加熱、攪拌した。得ら
れた反応液に水を加え、濾過して不溶物を除去し、その
ν液をジエチルエーテルで洗滌し、水層を希塩酸で中和
した。生成した沈殿を濾過し、ついで水及びジエチルエ
ーテルで洗滌したのち、減圧下に乾燥することによシ、
下記の物性を有するα−アミノ−β−（６−ベンジルオ
キシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸・・
・・・・を２、４１ ？得た（収率７８．７％）。
）；３．２６ （８＋ ２Ｈ） ； ４．ｏ〜４．ａ
（ｍｙ ｔＨ） ；４．６（８，２Ｈ）；７．２５〜７
．６（ｍ、５Ｈ）（２）上記（工）で得られたｓ−〔（
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メ
チル〕イミダゾリジンー２．４−ジオン３．１３Ｍ’と
水酸化ナトリウム１．６２及び水３０１とから成る混合
液を封管中、１２０℃で１５時間加熱、攪拌した。得ら
れた反応液に水を加え、濾過して不溶物を除去し、その
ν液をジエチルエーテルで洗滌し、水層を希塩酸で中和
した。生成した沈殿を濾過し、ついで水及びジエチルエ
ーテルで洗滌したのち、減圧下に乾燥することによシ、
下記の物性を有するα−アミノ−β−（６−ベンジルオ
キシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸・・
・・・・を２、４１ ？得た（収率７８．７％）。
ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ） ３８３ＮＭＲスペクト
ル（９０Ｈ出）δＨＭＳ ・ＤＭＳＯ−ｄａ ’ １．２（＋１，３Ｈ）；１．５〜２．７（ｍ、ｘｓＨ）
；３．８〜４．１ （ｍ、 ＩＨ） ； ４．５９ （
１１、２Ｈ） ；７．２５〜７．５７（ｍ、 ５Ｈ）
；７．６〜９．５（ｂｒ、ｓ、 ３Ｈ）（８）上記（２
）で得られたα−アミノ−β−（６−ベンジルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸２．３０５
’をエタノール２００ｄに溶解シ、この溶液に１規定の
塩酸１２ｍ及び５チパラジウム／活性炭２．０２を加え
て、室温で２日間水素雰囲気下に攪拌した。得られた反
応液を濾過し、そのＦ液に水を加え、ついでこれより減
圧下に低沸点物を留去した。残渣をエタノールに溶解し
、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結晶すること
により、下記の物性を有するα−アミノ−β−（３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸
〔化合物（１）〕の塩酸塩の結晶を１．２１２得た（収
率６１．２％）。
ル（９０Ｈ出）δＨＭＳ ・ＤＭＳＯ−ｄａ ’ １．２（＋１，３Ｈ）；１．５〜２．７（ｍ、ｘｓＨ）
；３．８〜４．１ （ｍ、 ＩＨ） ； ４．５９ （
１１、２Ｈ） ；７．２５〜７．５７（ｍ、 ５Ｈ）
；７．６〜９．５（ｂｒ、ｓ、 ３Ｈ）（８）上記（２
）で得られたα−アミノ−β−（６−ベンジルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸２．３０５
’をエタノール２００ｄに溶解シ、この溶液に１規定の
塩酸１２ｍ及び５チパラジウム／活性炭２．０２を加え
て、室温で２日間水素雰囲気下に攪拌した。得られた反
応液を濾過し、そのＦ液に水を加え、ついでこれより減
圧下に低沸点物を留去した。残渣をエタノールに溶解し
、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結晶すること
により、下記の物性を有するα−アミノ−β−（３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸
〔化合物（１）〕の塩酸塩の結晶を１．２１２得た（収
率６１．２％）。
ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ−）ｆα〕 ２９３ＨＭＳ
。
。
ＮＭＲスペクトル（９ＱＭＨｚ）δＤＭＳＯ−ｄ６’１
．５ （８、３Ｈ） ；１．６〜２．ｓｓ（ｍ、 １５
Ｈ） ；３．８〜４．１ （ｍ、 ｘＨ） ； ７．４
（ｂｒ、８．１）Ｉ） ；８．５ （ｂｒ、 ｓ、
３Ｈ） 合成例２ 合成例ｔ−（ｘ）において（６−ペンジルオ中シー３．
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ペンゾピラン−２−イル）アセトアルデヒド３．３８ｆ
’の代りに３−（６−ベンジルオキシ−３゜４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）プロピオンアルデヒド３．５２ｆを用い
た以外は同様に反応及び分離回収を行うことによシ、下
記の物性を有する５−〔２−（６−ペンジルオ中シー３
，４−ジヒドロ−２，５゜７．８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン−２−イル）エチル〕イミダゾリジンー
２．４−ジオンを３．１７ｆ得た（収率７５．１チ）。
．５ （８、３Ｈ） ；１．６〜２．ｓｓ（ｍ、 １５
Ｈ） ；３．８〜４．１ （ｍ、 ｘＨ） ； ７．４
（ｂｒ、８．１）Ｉ） ；８．５ （ｂｒ、 ｓ、
３Ｈ） 合成例２ 合成例ｔ−（ｘ）において（６−ペンジルオ中シー３．
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ペンゾピラン−２−イル）アセトアルデヒド３．３８ｆ
’の代りに３−（６−ベンジルオキシ−３゜４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）プロピオンアルデヒド３．５２ｆを用い
た以外は同様に反応及び分離回収を行うことによシ、下
記の物性を有する５−〔２−（６−ペンジルオ中シー３
，４−ジヒドロ−２，５゜７．８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン−２−イル）エチル〕イミダゾリジンー
２．４−ジオンを３．１７ｆ得た（収率７５．１チ）。
ＦＤ質量スペクトル：ＣＭ〕 ４２２
ＨＭＳ 。
ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δＤＭＳＯ−ｄａ ’
１．１３（ａ＋３ｆ（）ｉｌ、３〜２．７（ｍ、１７Ｍ
）；３．３ （ｂｒ、 ｓ、 ２Ｈ） ； ３．８５〜
４．１ （ｍ、 ＬＭ） ；４．５７（３，２Ｈ）；７
．２５〜７．６（ｍ、５Ｈ）合成例１− （２）におい
て５−１：（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−イル）メチル〕イミダゾリジンー２，４−ジオン３
．１５ｆの代りに５−〔２−（６−ベンジルオキシ−３
，４−ジヒドロ−２、５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン−２−イル）エチル〕イミダゾリジンー
２，４−ジオン３．２６？を用いた以外は同様に反応及
び分離回収を行うことにより、下記の物性を有するα−
アミン〜γ−（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イル）酪酸を２．４１５’得た（収率７８．６チ
）。
１．１３（ａ＋３ｆ（）ｉｌ、３〜２．７（ｍ、１７Ｍ
）；３．３ （ｂｒ、 ｓ、 ２Ｈ） ； ３．８５〜
４．１ （ｍ、 ＬＭ） ；４．５７（３，２Ｈ）；７
．２５〜７．６（ｍ、５Ｈ）合成例１− （２）におい
て５−１：（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−イル）メチル〕イミダゾリジンー２，４−ジオン３
．１５ｆの代りに５−〔２−（６−ベンジルオキシ−３
，４−ジヒドロ−２、５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン−２−イル）エチル〕イミダゾリジンー
２，４−ジオン３．２６？を用いた以外は同様に反応及
び分離回収を行うことにより、下記の物性を有するα−
アミン〜γ−（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イル）酪酸を２．４１５’得た（収率７８．６チ
）。
ＦＤｉｆｔスベク）ル： （Ｍ）３９７ＨＭＳ 。
ＮＭＲスペクトル（９ＱＭＨｚ）δＣＤ５ＯＤ ’１．
２４ ＊ １．２８ （８ｔ ３Ｈ） ； １．６〜２
−８ （ｍｔ １７Ｈ） ：４．１〜４．４５ （ｍ、
ＬＨ） ｉ ４．６８ （Ｓ ｓ ２Ｈ） ：４．７３
（ｓ、３Ｈ）；７．２〜７．５（ｒｎ、５Ｈ）合成例１
−（８１においてα−アミノ−β−（６−ペンジルオ中
シー３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プロピオン酸２．３
０Ｆの代りにα−アミノ−γ−（６−ベンジルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−ナト２メチルー２
Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）間層２．３８ｆを用いた
以外は同様に反応及び分離回収を行うことにより、下記
のＦＤ質量スペクトルヲ有スるα−アミノ−γ−（３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ペンゾビラン−２−イル）酪酸〔化合
物（２）〕の塩酸塩の結晶を１．２６Ｆ得た（収率６１
．１％）。
２４ ＊ １．２８ （８ｔ ３Ｈ） ； １．６〜２
−８ （ｍｔ １７Ｈ） ：４．１〜４．４５ （ｍ、
ＬＨ） ｉ ４．６８ （Ｓ ｓ ２Ｈ） ：４．７３
（ｓ、３Ｈ）；７．２〜７．５（ｒｎ、５Ｈ）合成例１
−（８１においてα−アミノ−β−（６−ペンジルオ中
シー３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プロピオン酸２．３
０Ｆの代りにα−アミノ−γ−（６−ベンジルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−ナト２メチルー２
Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）間層２．３８ｆを用いた
以外は同様に反応及び分離回収を行うことにより、下記
のＦＤ質量スペクトルヲ有スるα−アミノ−γ−（３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ペンゾビラン−２−イル）酪酸〔化合
物（２）〕の塩酸塩の結晶を１．２６Ｆ得た（収率６１
．１％）。
ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］＋３０７〔発明の効果〕
本発明によシ提供されるα−アミノ酸類を有効成分とす
る肝臓疾患治療剤は該α−アミノ酸類の有する種々の肝
臓疾患を治療する優れた作用を効果的に発現させる。
る肝臓疾患治療剤は該α−アミノ酸類の有する種々の肝
臓疾患を治療する優れた作用を効果的に発現させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ低級アルキ
ル基を表わし、ｎは０、１又は２の整数を表わす）で示
されるα−アミノ酸又はその薬理学的に許容されるエス
テル若しくは塩を有効成分とする肝臓疾患治療剤。 ２、肝炎治療剤である特許請求の範囲第１項記載の治療
剤。 ３、中毒性肝障害の治療剤である特許請求の範囲第１項
記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13623785A JPS61293913A (ja) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | 肝臓疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13623785A JPS61293913A (ja) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | 肝臓疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61293913A true JPS61293913A (ja) | 1986-12-24 |
Family
ID=15170487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13623785A Pending JPS61293913A (ja) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | 肝臓疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61293913A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000004925A1 (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Alpenstock Holdings Limited | Slow release formulations comprising anionic polysaccharide |
-
1985
- 1985-06-21 JP JP13623785A patent/JPS61293913A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000004925A1 (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Alpenstock Holdings Limited | Slow release formulations comprising anionic polysaccharide |
| WO2000004882A1 (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Alpenstock Holdings Limited | Formulations of anionic polysaccharides |
| JP2002521347A (ja) * | 1998-07-21 | 2002-07-16 | アルペンストック・ホールディングス・リミテッド | 陰イオン多糖を含む徐放製剤 |
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