DE3332429T1 - Arzneipraeparat mit antinikotinwirkung und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Arzneipraeparat mit antinikotinwirkung und verfahren zu seiner herstellung

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DE3332429T1 DE833332429T DE3332429T DE3332429T1 DE 3332429 T1 DE3332429 T1 DE 3332429T1 DE 833332429 T DE833332429 T DE 833332429T DE 3332429 T DE3332429 T DE 3332429T DE 3332429 T1 DE3332429 T1 DE 3332429T1
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Tat'jana Lukinična Minsk Jurkštovič
Fedor Nikolaevič Kapuckij
Elena Andreevna Rimža
Viktor Aleksandrovič Stel'mach
Vitalij Ivanovič Talapin
Galina Vladimirovna Ustičenko
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Belorussky Gosudarstvenny Universitet Imeni VI Lenina
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Belorussky Gosudarstvenny Universitet Imeni VI Lenina
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Description

-ζ-
AR ZNS !PRÄPARAT Ä1IT ANTINIKQJ? INW IRKUNG UI1JD VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG
Gebiet der Technik
Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin, und insbesondere auf ein Arzneipräparat mit AntinikoEinwirkung und auf ein Verfahren für seine Herstellung.
Vorhergehender Stand der Technik
Der Kampf gegen das Rauchen stellt zur Zeit eine wichtige soziale Aufgabe dar. Die Weltgesundheitsorganisation betont die riesengroße Rolle des Rauchens bei der Entstehung und Entwicklung von Herz- und Kreislauf- sowie onkologischen Erkrankungen und verweist auf die dringende .Notwendigkeit, entscheidende Maßmahmen einzuleiten, die auf die Bekämpfung des Rauchens gerichtet sind.
Von der modernen medizinischen Praxis wurde neben prophylaktischen Maßnahmen eine Reihe methodischer Behandlungen und Praktiken für die Bekämpfung des Rauchens ausgearbeitet. Dazu kann die Ablösung nikotinhaltiger Zigarettenerzeugnisse durch verschiedenartige Konditoreierzeugnisse wie Bonbons, Dragees sowie Kauformen wie Obst pasteplättchen und Kaugummi gerechnet werden.
lm Kampf gegen das Rauchen werden Ablenkungsmittel wie Rosenkränze, Filmvorführung, Lesen, Sportspiele und anderes mehr angewendet (F.J.CHICOU, 1975; R.FLURIN et al. 1976; WHO TECHN Jtep.Ser. 1975) ·
In einer Reihe von Ländern wie die USA, England, Frankreich, Kanada, Schweden und andere wird ein Komplex von Maßnahmen verwirklicht, die die Konsultation von Tabakerzeugnissen verhindert. Mit diesem Ziel wird das Wachstumtempo ihres Verkaufs innerhalb des Landes durch die Erhöhung des Exports herabgesetzt, die Reklame wird eingeschränkt, der Gehalt an harzhalt igeη Stoffen und an Nikotin in den herzustellenden Zigaretten
verringert, es wird ihre spezielle Markierung mit Angabe des Gehaltes dieser Stoffe und anderes mehr vorgenommen (J.JOANNOU "Peut-on conjuree le peril tabagigue" Vie med., 1979, 60, N9, 697-69Ö).
Als Austauschstoff für Tabak werden in den USA Blätter anderer Nachtschattengewächse eingesetzt, zu denen gehören, neben Tabak, Kartoffel, Eierpflanzen, Fingerhut, Tomaten und andere Pflanzen (Labadie J.C. "Peut-on supprimer les facteurs de risigue en bronchopatie chronique et en particulier Ie tabac" "Mediater.med.", 1976, 4, N112, 97,99).
Es werden Modifikationen in der Struktur der Tabakerzeugnisse selbst durch die Schaffung von Filtern, durch spezielle Bearbeitung von Papier und anderes mehr eingebracht. (US-PS Nr.4011141; Beil M."Luftverschmutzung durch "Prax.Pneumol." 1975» 29, N7, 405-412).
Alle diese Vorkehrungen stellen jedoch palliative Maßnahmen dar, die die Aufgabe des vollständigen Verzichtes auf Hauchen jedoch nicht lösen.
Für die Behandlung von Personen, bei denen eine langjährige und hartnäckige Nikotinabhängiykeit des Organismus zu verzeichnen ist, und bei denen es nicht möglich ist, s.".oh selbstständig von dieser Abhängigkeit zu befreien, sind ehemoterapeutisehe Verfahren ausgearbeitet worden. Sämtliche pharmakologisehe Mittel für die Behandlung der Nikotinsucht können in zwei Gruppen eingeteilt werden. Zur ersten gehören Silber-, Eisen- und Kupfersalze. Diese Stoffe werden für die Erzielung eines negativen Reflexes gegenüber dem Hauchen, üblicherweise in Form einer Lösung angewendet oder sie werden in einigen Ländern (Schweden, Dänemark, Österreich) in die Zusammensetzung von Kaugummi eingeführt. Die Grundlage des entstehenden Reflexes bildet das Auftreten eines starken unangenehmen Beigeschmacks im
Mund beim Rauchen im Zusammenhang mit der vorherigen Spülung der Mundhöhle mit Salzlösungen beziehungsweise mit der Anwendung der diese SaIze_enthaltenen Kaugummi (US-PS 3 310 358) .
Zur zweiten Gruppe der Mittel zur Bekämpfung des Rauchens gehören Stoffe mit Alkaloidcharakter, die eine mit Nikotin ähnliche Wirkung auf N-cholinreaktive Systeme des menschlichen Organismus ausüben. Der Mechanismus ihrer Einwirkung ist auf die Strukturähnlichkeit mit Nikotin und auf die Möglichkeiten der Entstehung zwischen diesen Alkaloiden eines "konkurrenzmäßigen" Antagonismus zurückzuführen (F.R.Khalikova, S.Kh.
Kasirov "Zur Pharmakologie des Anabasinalkaiοids und einiger seiner Polymer- und Kopolymerderivate", Sammelband "Pharmakologie der Pflanzenstoffe, wissenschaftliche Beiträge der Taschkenter Universität, Ausgabe 457, 1973, S. 5-16).
Zu solchen Stoffen gehören Zytisin, Lobelin und ein neues einheimisches Präparat, Anabasinhydrogenchlorid. Zytisin ist beispielsweise Bestandteil des bekannten Mittels, Tabex (VRB). Das gleiche Wirkungsprinzip weisen auch Kusmanovii-Tabletten (SERJ) und das einheimische Präparat, "LobesI1M, das Lobelinalkaloid enthält (Ju,D.Goldovt und andere "Arzneipräparate", Minsk, 1973, S. 206-207; L.V. Orlowski, "Latente Gefahr - zur Schädlichkeit des Rauchens", Moskau, "Znanie ", 1977, S. 64) auf.
Die Effektivität der Anwendung tablettierter Arzneipräparate für enterale Einnahme ist jedoch unzureichend ho ch.
Die Kurzfristigkeit der Einwirkung tablettierter Arzneipräparate, die durch ihre Zersetzung beim Durchgehen durch den Magen-Darm-Trakt und durch die Leberbarrieren zu erklären ist, schafft praktische Unbe-
quemlichkeiten im Zusammenhang mit der Notwendigkeit, mehrmals Tabletten, 'j>-8 mal am Tage einzunehmen, und das verursacht seinerseits die Vergrößerung von Tages- - und Gesamtkurdosen des Präparates.
Enterale Einnahme alkaloidhaltiger Arzneipräparate kann eine unerwünschte Einwirkung auf die Schleimhaut des Magens erweisen und bei Magengeschwürkranken Schmerzerscheinungen hervorrufen (S.iüi.Nasirov und andere "Chemischpharmazeutisches Jornal", Band XII, 1978, Nr. 2, S.149-152).
Offenbarung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein solches Arzneipräparat mit Antinikotinwirkung durch die Modifizierung eines Polymerträgers mit einem Alkaloid mit Antinikotinwirkung zu entwickeln, welches die Erhöhung der Effektivität der Behandlung bei der gleichzeitigen Senkung seiner ein mal igen, Tages- und Gesamtkurdosen gewährleistet.
Die gestellte Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das Arzneipräparat mit Antinikotinwirkung erfindungsgemäß einen biologisch aersetzbaren Träger aufweist, der eine kationische Austauschgruppe und ein nach ihr modifiziertes Alkaloid mit Antinikotinwirkung bei ihrem folgenden Verhältnis (Massel):
Alkaloid mit Antinikotinwirkung 2,5-40,0 Polymerträger alles übrige
enthält.
Die Anwendung des genannten Arzneipräparates sichert eine prolongierte lokale Einwirkung auf diegleichen Rezept orzonen der Schleimhaut der Mundhöhle vde die durch Nikotin beim Rauchen, schafft Bedingungen für alternative Verdrängung des Rauchens.sowie für die Resorption des Alkaloids mit Antinikotinwirkung von der Schleimhaut der Mundhöhle, die die zerstörende Wirkung der Magen- und Darmfermente sowie die Barrierefunk.tion der Leber ausschließt.
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Sololie Eigenschaften dee Arzneimittels erlauben, die Gesamt- (Kur-)-dosis des Antinikotinalkaloids bei der gleichzeitigen Steigerung der Effektivität der Behandlung wesentlich (auf das 4-12fache) herabzusetzen.
Zweckmäßigerweise soll es zur Regulierung der Geschwindigkeit der Auflösung des genannten Arzneipräparates in der Mundhöhle und zur Gewährleistung der erforderlichen Dauer seiner oralen Wirkung als Polymerträger Monokarboxylzellulose, Karboxymethylzellulose, Phosphat Zellulose, Hydroxystärke , Dikarboxyldeartran, Polyvinylsulfat und Polymethakrylsäure enthalten, die mit Zytisin, Anabas inhydr ο genchlor id und Lobelinhydrogenchlorid modifiziert wurden.
Von uns wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellu lung des Arzneipräparates mit Antinikotinwirkung vorgeschlagen, in dem erf indungegemäß ein biologisch resorbierbarer Polymerträger, der eine kationische Austauschgruppe aufweist, mit einem Alkaloid mit Antinikotinwirkung in wässerigen organischem Medium bei einem Volumenverhältnis der wässerigen Phase zur organischen Phase 1-15:1-25 und einer Temperatur von 8-220C, zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert des Mediums gleich 6,5-8>5 umgesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, ein Präparat mit hoher Konzentration des Wirkstoffes darin (bis 40 Mas ε e%) zu entwickeln und die Dauer seiner oralen Wirkung wesentlich zu verlängern.
Es ist wünschenswert, ein Wasser- Äthanol- beziehungsweise Wasser-Isopropanol-Medium mit dem Ziel der Schaffung günstiger Bedingungen für die Herstellung von Arzneipräparaten mit Antinikotinwirkung zu verwenden. Pur die Anwendung des erwähnten Arzneipräparates in Form von Kaugummi ist es zweckmäßig, daß es zusätzlich eine Grundlage, einen Weichmacher, Melasse, einen Aromastoff und Puderzucker bei folgendem Verhältnis der Komponenten (Massel) enthalt:
Polymerträger, modifiziert mit einem Alkaloid mit AntInikotinwirkung 0,05-4 Grundlage 20-31
Weichmacher 1-1,5
Melasse 12-19
Aromastoff 0,4-0,6
Puderzucker alles übrige.
Die Anwendung solcher Arznei-Kaugummi macht die medizinische Einnahme des Präparates bequemer und verlÖ bessert die Bedingungen für die alternative Verdrängung des Rauchens bei gleichzeitiger Verringerung der ; Ermüdung bei körperlicher und geistiger Arbeit.
Zweckmaß igerweise zur Erhöhung der Ant labst inenz- «irkung des erfindungsgemäßen Arnzeipräparates mit Ant inlkot inw irkung soll es auch Phosphatzellulose enthalten, die mit Pyrroxan modifiziert und in einer Menge von 5-10%, bezogen auf seine Gesamtmasse, genommen wird. Zur Verbesserung der Geschmackseigenschaften des Arzneipräparates und zur Vorbeugung des hypovitaminosen Zustand es bei einem Haucher ist es wünschenswert, daß es Aminokarboxylase enthält, die mit Askorbinsäure modifiziert und in einer Menge von 5-15%i bezogen auf seine Gesamtmasse, genommen wird· Beste Variante für die Realisierung der Erfindung
Wie oben erwähnt, weist das erfindungsgemäße Arzneipräparat mit AntinikotinwIrkung einen biologisch resorbierbaren Polymerträger auf, der eine kationische Austauschgruppe enthält und der nach ihr mit Alkaloid mit Antinikot inw Irkung bei ihrem Verhältnis (Masse%) modifiziert wird:
Alkaloid mit Antinikotinwirkung 2,5-40 Polymerträger alles übrige.
Die Eigenschaften des Arzneipräparates, insbesondere die Dauer seiner oralen Wirkung , hängen von dem Verfahren für seine Herstellung, von der ihm verliehenen medizinischen Form und von den physikalisch-
_ f7 —
-chemischen Eigenschaften des einzusetzenden Polymerträgers ab. Als Polymerträger kann beliebiger pharmakologisch dafür geeigneter Träger vom Typ modifizierter hochmolekularer Natur- beziehungsweise synthetischer Verbindungen eingesetzt werden, die fähig sind, sich nach kationischer Austauschreaktion mit Alkaloiden mit Antinikotinwirkung umzusetzen.
Zur Herstellung hocheffektiver Präparate soll zweckmässigerweise als Polymerträger Monokarboxylzellulose, Earboxymethylzellulose, Phosphatzellulose, Polyvinylsulfat, Polymethakrylsäure, Dikarboxyldextran und Hydroxystärke verwendet werden. Als Wirkstoff für das Arzneipräparat kann beliebiges pharmakologisch, dafür geeignetes Alkaloid mit Antinikotinwirkung genommen werden, insbesondere Zytisin, Anabasin, Lobelin und ihre Salze. Der Gehalt an Alkaloid mit Antinikotinwirkung im Präparat beträgt 2,5~4O Masse%. Die obere Grenze wird durch die Grenze der Sättigung des Polymerträgers mit dem genannten Alkaloid und die untere Grenze durch die Möglichkeit der Anwendung des Präparates in Form von verschiedenen Arzneiformen bestimmt, insbesondere in Form von Arzneifilmen, Tabletten zum Lutschen und Eautabletten. Bei seiner Anwendung in Form von verschiedenen Tabletten ist die Verringerung der Eonzentration an Alkaloid mit Antinikotinwirkung im Arzneipräparat bis zu einem Niveau möglich, das seine einmalige Behandlungsdosis in einer abgeformten Einheit gewährleistet»
Von uns wurden die ΙΕ-Spektren des von uns vorgeschlagenen Arzneipräparates mit dem Ziel der Ermitt- ' lung des Ionenaustauschercharakters der Umsetzung des Alkaloids mit Antinikotinwirkung mit dem Polymertröger untersucht. Festgestellt wurde, dass sich die Intensität der Absorptionsbande 173O cm" der Valenzschwingung der Karboxy!gruppe dabei verringert· Gleichzeitig tre-
ten die Absorptionsbanden 1430-1610 cm" symmetri- L sober und asymmetrischer Valenzsohwingungen eines Karboxylaseions auf, was eindeutig von dem Ionenaustauschercharakter der Umsetzung der obengenannten Komponenten zeugt«
Pur die Herstellung des Arzneipräparates mit Antinikotinwirkung wird von uns ein Verfahren vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein biologisch resorbierbarer Polymerträger, der eine kationische Austauschgruppe enthält, mit einem Alkaloid mit Antinlkotinwirknng in wässerig-organischem Medium bei einem Verhältnis der organischen Phase zur wässerigen Phase 1-25:1-15 und einer Temperatur von 8-220C umgesetzt wird, wobei es wünschenswert ist, Wasser-ithanol beziehungsweise Was» ser-Isopropanol-Medium bei einem pH-Wert des Mediums von 6,5-8,5 zu verwenden.
Solche Bedingungen der Prozeßführung ermöglichen es, ein Arzneipräparat mit vorgegebenen physikalisch- -chemisohen Eigenschaften, mit einem hohen Sättigungsgrad des Polymerträgers mit Alkaloid mit Antinikotinwirkung sowie mit einer vergrößerten Dauer seiner Auflösung in der Mundhöhle herzustellen*.
Von uns wird auch ein Arzneipräparat mit Antinikotinv Irkung vorgeschlagen, das in Form von Kaugummi verwendet werden kann. Ee enthält auch Kaumasse, die die Grundlage darstellt, Weichmacher, Melasse, Aromastoff und Puderzucker bei folgendem Verhältnis der Komponenten (Masse%):
Polymerträger, modifiziert mit einem Alkaloid mit Antinikotinwirkung 0,005-4
Grundlage 20-31
Weichmacher 1 -1,5
Melasse 12-19
Aromastoff 0,4-0,6
Puderzucker alles übrige.
.Es wurde von uns festgestellt, daß der Polymerträger, modifiziert mit dem Alkaloid mit Antinikotinwirkung, bei seiner Einführung in die Kaumasse mit ihren Ingredienzien chemisch nicht umgesetzt und nicht inaktiviert wird. Man kann Natur-, Synthesegrundlagen beziehungsweise ihre Gemische verwenden.
Das erfindungsgemäße Arzneipräparat wird durch physikalisch-mechanische Vermischung von Ingredienzien hergestellt· In das Präparat in Form von Kaugummi können zusätzlich hochmolekulare Verbindungen, modifiziert mit Pyrroxan und Askorbinsäure, eingeführt werden, die dem Arzneipräparat eine höhere Abstinenzwirkung sowie die Fähigkeit gewährleisten, den C-Hypo— vitaminose vorzubeugen, die bei den Rauchern sich entwickelt.
Die Toxizität der Antinikotinalkaloide verändert sich nicht bei ihrer chemischen Umsetzung mit den erf indungsgemaßen Polymerträgern.
Das Arzneipräparat mit Antinikotinwirkung weist keinen lokalen reizenden Effekt auf und besitzt keine Allergienaktivität. Zur Erleicherung der Entwöhnung vom Rauchen und zur Behandlung der chronischen Nikotinsucht wird das Präparat in Form von Arzneifilmen beziehungsweise Tabletten mit oraler Wirkung in der Mundhöhle bis zur vollständigen Auflösung gehalten, während der sich in die Mundhöhle Alkaloid mit Antinikotinwirkung längere Zeit(bis 12 Stunden) aussondert. Das sichert eine längere Blockierung der mit Nikotin reagierenden Rezeptoren der Schleimhaut der Mundhöhle und Resorption des Alkaloids in Vermeidung des Magen-Darm-Traktes, und ermöglicht es, die Effektivität der Behandlang bei gleichzeitiger Senkung der einmaligen, Tages- und Gesamtkurdosen der Antinikotinalkaloide zu erhöhen·
Die Einführung des Arzneipräparates in die Zusammen-Setzung der Kaugummi vergrößert die Anziehungskraft sei-
-JL0 -
ner medizinischen Anwendung und erhöht in einer Reihe von Fällen die Effektivität der Behandlung durch eine ausgeprägtere alternative Verdrängung des Rauchens. Klinische Untersuchungen des erfindungsgemäßen Arzneipräparates mit Antinikotinwirkung, bei denen das Präparat oral eingeführt wurde, zeugen von seiner höheren Effektivität gegenüber den anderen bekannten Arzneipxäparaten bei der gleichzeitigen Verringerung der Menge des in den Organismus einzuführenden Antinikotln- alkaloide. Dabei wird die schädigende Wirkung des Alkaloids auf die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes fast vollständig ausgeschlossen und bedeutend seine ungünstige Einwirkung auf das Lebergewebe herabgesetzt. Das Arzneipräparat mit AntinikotInwirkung schwächt die Neigung zum Hauohen ab und verringert vegetative und andere Störungen, von denen üblicherweise die Zeit der Abgewöhnung vom Hauchen begleitet wird.
Die Effektivität der Behandlung erreicht 90-96%, wobei der Behandlungseffekt des Präparates bei einem festen Entschluß des jeweiligen Rauchers, sich das Bauchen abzugewöhnen, wesentlich ansteigt. Beispiel 1
Zellulose, genommen in einer Menge von 2,5g» wird mit ll%lger Lösung des Distickstofftetroxid In Tetraohlorkohlenstoff (Flottenverhältnis 1:50) während 24 Stunden bei Baumtemperatur oxydiert. Die hergestellte Probe wird während 20 Minuten an der Luft ventiliert, mit destilliertem Wasser bis zum Wegbleiben der Fachweisreaktion auf NOp- und EÖZ -Ionen gewaschen und bei Baumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt der angefallenen Monokarboxylzellulose an Karboxylgruppen beträgt 8,4 Masse%.
MonokarbozylZellulose, genommen in einer Menge von 2 g, wird In 100 ml l%ige Wasser-Xthanol-Lösung (volumenmäßig 1:8) des Zytlsins eingebracht. Eb werden 2 ml 1 η-Lösung der Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6,5 hinzugefügt und das Gemisch wird während 2
Stunden bei einer Temperatur von 15 C gehalten. B%e erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Dar Gehalt an gebundenem Zytisin gemäß Kjeldahl-Bestimmung beträgt IO Masse%. Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 12 Stunden.
Beispiel 2
Monokarboxylzellulose, hergestellt wie in Beispiel 1 und genommen in einer Menge von 2 g, wird in ein Reaktionsgefäß mit 100 ml l%iger Wasser-Äthanol- ~(volumenmäßig 1:2) Zytisinlösung eingebracht und während 3 Stunden bei einer Temperatur von 120C und einem pH-Wert von 8,5 gehalten. Die hergestellte Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Zytisin gemäß Kjeldahl-Bestimmung beträgt 25»9 Masse%· Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 10 Stunden.
Beispiel 3
Monokarboxylzellulose, hergestellt wie in Beispiel 1 und genommen in einer Menge von 2 g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Äthanol- (volumenmäßig 1:3,5) Zytisin-Lösung eingebracht, es wird 1 ml 1 n-HCl bis zu einem pH-Wert von 7,1 hinzugefügt und während 4 St unden bei einer Temperatur von 80C gehalten· Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Ώβν Gehalt an gebundenem Zytisin gemäß der KjeIdahl-BeStimmung beträgt 40 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Jiundhöhle beträgt 8 Stunden.
Beispiel 4
KarboxymethylZellulose, genommen in einer Menge von 2g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Isopropanol-Lösung (volumenmäßig 1:2) des Anabasinhydrogenchlorids einger bracht, es werden 4,8 ml 0,1 n-WaOH bis zu einem pH- -Wert von 6,5 hinzugefügt und während 3 Stunden bei ei-
>2
ner Temperatur von 8 C gehalten. Die erhaltene Probe
wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Anabasin gemäß Kjeldahl-BeStimmung beträgt 10 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 4 Stunden.
Beispiel 5
MonokarboxylZellulose, hergestellt wie in Beispiel 1 und genommen in einer Menge von 2 g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Isopropanol-Lösung (volumenmäßig
1:3) des Zytisins bei einem pH-Wert von 8,5 und einer Temperatur von 15 C eingebracht und während 4 Stunden gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustandes gehalten. Der Gehalt an gebundenem Zytisin gemäß Kjeldahl-Bestiminung beträgt 3519 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Präparates in der Mundhöhle beträgt 9 Stunden. Beispiel 6
Zellulose, genommen in einer Menge von 2,5 S in Form von Nesselgewebe, wird mit 14%iger Lösung von NpO^ in CCl4 (ilottenverhältnis 1:50) während 24 Stunden bei Raumtemperatur oxydiert. Die hergestellte Probe wird an der Luft während 20 Minuten ventiliert, bis zum Wegbleiben der Nachweis reaktion auf UTO2"" -und NO", -Jonen mi« destilliertem Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt der hergestellten Monokarboxylzellulose an Karboxylgruppen beträgt 8,4 Masee%.
MonokarboxylZellulose, genommen in einer Menge von 2g, wird in 55 ml Wasser-A'thanol-Lösung (volumenmäßig 10:1) eingebracht, die 0,5 g Anabasinhydrogenohlorid enthält, in dieser Lösung während 5 Stunden unter ständigem Vermischen und bei Raumtemperatur gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luft feuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt
an gebundenem Anabasin gemäß KjeldaJbl-Bestimmung beträgt 2,5 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Präparats in der Mundhöhle beträgt 1,7 Stunden. Beispiel 7
n- Monokarboxylzellulöse, hergestellt wie in Beispiel 1 und genommen in einer Menge von 2 g, wird in 100 ml Wasser~Äthanol-Lösung (volumengemaß 1:2) des Anabaainhydrogenchlorids, die 12 g Anabasinchlorid aufweist, eingebracht und in dieser Lösung während 5 Stunden unter ständigem Vermischen und bei Raumtemperatur gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luft feuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Anabasin gemäß Kjeldahl-Bestii&mung beträgt 7»5 Hassels. Die Zeit der Auflösung des Prä-
^ parates in der Mundhöhle beträgt 5 Stunden. Beispiel 8
Zellulose, genommen in einer Menge von 2,5 S in Form von Nesselgewebe, wird mit 35%iger Lösung von N2O^ in CCl^ (Flottenverhältnis 1:50) während 24 St unden bei Raumtemperatur oxydiert. Die hergestellte Probe wird während 30 Minuten bis zum Verschwinden der Nachweisreaktion auf NOp - und NOT -Ionen mit destilliertem V/asser gewaschen und bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet· Der Gehalt der hergestellten MonokarboxylZellulose an [Carboxylgruppen beträgt 14,5 Masse%.
Die hergestellte Monokarboxylzellulose, genommen in einer Menge von 2 g, wird 100 ml Wasser-Äthanol- -Lösung (volumengemäß 1:4) des Anabasinhydrogenchlorida, die 1,8 g des genannten Alkaloids enthält, eingebracht und in dieser Lösung während 5 Stunden unter ständigem Vermischen und bei Raumtemperatur gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuohten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Anabasin gemäß Kjeldahl-BeStimmung beträgt 14,8 Masse%.
Die Zeit der Auflösung des Präparats in der Mundhöhle beträgt 2,5 Stunden.
Beispiel 9
Monokarboxylzellulose, genommen in einer Menge von 2 g und hergestellt wie in Beispiel 8, wird in 100 ml Wasser-Äthanol-Lösung (volumengemäß 10:1), die 0,2 g Zytisin enthält, eingebracht und in dieser Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter ständigem Vermischen gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrooknet. Der Gehalt an gebundenem Zytisin beträgt 3,0 Massel. Die Zeit der Auflösung des Präparates in der Mundhöhle beträgt 5»2 Stunden.
Beispiel 10
Monokarboxylzellulöse, genommen in einer Menge von 2g und hergestellt wie in Beispiel 8, wird in 55 ml Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 15:1), die 0,4 g Zytisin enthält, eingebracht und in dieser Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter ständigem Vermischen gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Zytisin beträgt 8,2 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Präparates in der Mundhöhle bevrägt 2 Stunden.
Beispiel 11
Monokarboxylze11alöse, genommen in einer Menge von 2 g und hergestellt wie in Beispiel 6, wird in 55 ml Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 10:1), die O»5 S Zytisin enthält, eingebracht und in dieser Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter ständigem Vermischen gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Zytisin beträgt 15,1 Massel. Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 3 Stunden.
3332Α23
Beispiel 12
Mono karb oxycellulose, genommen in einer Menge von 2g und hergestellt wie in Beispiel 8, wird in 100 ml Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 1:10), die 0,9 g Lebelinhydrogenchlorid enthält, eingebracht und in dieser Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter ständigem Vermischen gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luft feuchten Zustand getrocknet· Der Gehalt an gebundenem Lebelinhydrogenohlorid beträgt 2,9 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 1,8 Stunden. Beispiel 13
Monokarboxylaellulose, genommen in einer Menge von 2 g und hergestellt wie in Beispiel 8, wird in 100 ml Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 1:20), die '1,4 g Lebelinhydrogenchlorid enthält, eingebracht und in dieser Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter ständigem Vermischen gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Lebelinhydrogenchlorid beträgt 6,3 Massel. Die Dauer der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 2,4 Stunden.
Beispiel 14
Monokarboxylzellulose, genommen in einer Menge von 2 g und hergestellt gemäß Beispiel 8, wird in 100 hjlL Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 1:25), die 1,7 g Lobelirihydrogenchlorid enthält, eingebracht imü in dieser Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter ständigem Vermischen gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Lebelinhydrogenchlorid beträgt 13,9 Massel. Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 2,5 Stunden·
Beispiel 15
Hydroxystärke, genommen in einer Menge von 2g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Äthanol-Lösung (voluineniaäßig 1:8) des Zytisins eingebraGlit, es werden 1,2 ml 1 n-HCl bis zum pH-Wert von 6,9 hinzugefügt und während 2 Stunden bei einer Temperatur von 120C gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Zytisin gemäß Kjeldahl-Bestimmung beträgt 40 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Präparates in der Mundhöhle beträgt 4 Stunden.
Beispiel 16
Dikarboxyldexfcran, genommen in einer Menge von 2g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 1:2) des Lobelinhydrogenchlorids eingebracht, man gibt 4,2 ml 0,1 n-NaOH bis zum pH-Wert von 6,5 hinzu und hält während 4 Stunden bei einer Temperatur von 150C. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Lobelinhydrogenohlorid gemäß Kjeldahl-BeStimmung beträgt 5 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Präparats in der Mundhöhle beträgt 8 St unden.
Beispiel 17
Po.\ymethakrylsäure, genommen in einer Menge von 2g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 1:25) des 2ytisins bei einem pH-Wert von 8,5 eingebracht und während 5 Stunden bei einer Temperatur von 80C gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Zytisin gemäß Kjeldahl- -Bestimmung beträgt 20 Masse%, Die Zeit der Auflösung des Präparates in der Mundhöhle beträgt 10 Stunden.
Beispiel 18
Polyvinylsulfat, genommen in einer Menge von 2g,
wird in 100 ml l%iger Wasser-A'thanol-Lösung (volumenniäßig 1:6) des Anabasin-Hydrogenchlorids eingebracht, es werden 4,5 ml 0,1 n-NaOH bis zum pH-Wert von ? hinzugefügt und bei einer Temperatur von 80C während 2 Stunden gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Anabasin gemäß Kjeldahl-Bestimmung beträgt 2,7 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Präparates in der Mundhöhle beträgt 2 Stunden.
Beispiel 19
Sulfodextran, genommen in einer Menge von 2g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Isopropanol-Lösung (volumenniäßig 1:8) des Anabasinhydrogenohlorids eingebracht, es werden 4,2 ml 0,1 n-NaOH bis zum pH—Wert von 6,5 hinzugefügt und bei einer Temperatur von 80C während 3 Stunden gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Anabasin gemäß Kjeldahl-Bestimmung beträgt 3f2 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Präparats in der Mundhöhle beträgt
4 Stunden. ;
Beispiel 20
KarboxyiaethylZellulose, genommen in einer Menge von 2g, wird in 100 ml l%iger Wasser-Äthanol-Lösung (volumeninäßig 1:6) des Lobelinhydrogenchlorids eingebracht, man gibt 3,8 ml 1 n-Na0H mit einem pH-Wert von 6,5 hinzu und hält bei einer Temperatur von 80C während 3 Stunden. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luft feuchten Zustand getrocknet.
Der Gehalt an gebundenem Lobelinhydrogenchlorid gemäß Kjeldahl-Bestimmung beträgt 8,2 Massel. Die Zeit der Auflösung des Präparats in der Mundhöhle beträgt 6 Stunden.
Beispiel 21
Zellulose, genommen in einer Menge von 2g, wird
in eine Lösung eingebracht, die 3,52 ml Η,ΡΟ^ (Dichte 1,72 g/cm^) 14,8g Harnstoff und 2,4 ml Wasser enthält, bei einer Temperatur von 800G während 30 Minuten gehalten, aas der Lösung extrahiert, bis zu einem Gewicht von 4,2 g gequetscht und bei einer Temperatur von 5O0C während 24 Stunden getrooknet. Die erhaltene Probe wird während 1 Stunde bei einer Temperatur von 145°C thermisch bearbeitet, vier mal mit Warmwasser (Wassertemperatur 9O0C) und zwei mal mit Wasser mit Raumtemperatur gewaschen, dann mit 100 ml 0,1 n-HCl Übergossen und bei Raumtemperatur während 2 Stunden gehalten. Danach wird die extrahierte Probe mit Wasser bis zum Verschwinden der Nachweisreaktion auf Cl"" -Ion wäscht, bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand trocknet. Der Gehalt an phosphorsaueren Gruppen beträgt 2,97mg Val/g.
Phosphatsellulose, genommen in einer Menge von 2g, wird in 55 ml l%iger Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 10:1) des Zytisins eingebracht, es wird 1 ml 1 η-Salzsäurelösung bis zum pH-Wert von 7,5 hinzugefügt und während 3 Stunden bei einer Temperatur von 15°C gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum luftfeuchten Zustand getrocknet. Der Gehalt an gebundenem Zytisin gemäß Kjeldahl-Best immun-; beträgt 39,8 Masse%. Die Zeit der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 13 Stunden.
Beispiel 22
Phosphat ze 11 ul öse, genommen in einer Menge von 2g und hergestellt wie in Beispiel 21, wird in 100 ml l%iger Wasser-Äthanol-Lösung (volumenmäßig 1:3) des Lobelinhydrogenohlorids eingebracht, es werden 4,5 ml 0,1 n-Na0H bis zum pH-Wert von 7,2 hinzugefügt und bei einer Temperatur von 15°C während 4 Stunden gehalten. Die erhaltene Probe wird bei Raumtemperatur bis zum
3332423
luft feuchten Zustand getrocknet« Der Gehalt an gebundenem Lobelinhydrogenchlorid beträgt 20 Masse%. Die Zelt der Auflösung des Arzneipräparates in der Mundhöhle beträgt 15 Stunden.
Beispiel 23
In einen beheizten Behälter werden 20 leg modifizierten Lärchenbalsam aufgegeben und bei einer Temperatur von. 75°C bis zu vollständigen Aufschmelzung der Masse unter Vermischen erwärmt. Der geschmolzenen Grundlage gibt man allmählich 1,5 kg Weichmacher (Sonnenblumenöl), 12 kg Melasse, 0,6 kg Aromastoff (Apfelßlnnenöl) und 61,9 kg Puderzucker unter ständigem Vermischen hinzu.
Die fertige Kaumasse mit einer Temperatur von 510C Wird aus dem beheizten Behälter herausgeholt und zur Formung weitergeleitet· Bei der Formung wird In die Zusammensetzung der Kaumassekomposition Monokarb oxycellulose, modifiziert wie in Beispiel 6 mit AnabasInhydrogenohlorld, bei folgendem Verhältnis (Masse%):
Anabasinhydrogenchlorld 2,5
Monokarboxylzellylose . 9715
in Form einer Bahn eingeführt.
Daduroh wird jede abgeformte Einheit, der Kaugummi mit einer Masse von 3g 0,12 g modIfζlerten Anabas Inhydrogenchloridpolymer enthalten, «as 4 Masse%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kaugummi, ausmacht.
Beispiel 24
In einen beheizten Behälter werden 31 kg synthetischer Grundlage der französischen Firma "Dreifuß" aufgegeben und bei einer Temperatur von 750C ble zur vollständigen Auf Schmelzung der Masse unter Vermischen erwärmt. Der geschmolzenen Grundlage gibt τη^η allmählich unter ständigem Vermischen 1 kg Weichmacher (Glyzerin), 19 kg Melasse, 0,4 kg Aromastoff (Pfefferminzöl) und
- 7a -
--20 48,4 kg Puderzucker hinzu.
Die fertige Kaumasse mit einer Temperatur von 510C wird aus dem beheizten Behälter herausgeholt und der Formung weitergeleitet. Bei der Formung wird in die Zusammensetzung der Kaukomposition in Form einer fadenartigen Faser PhosphatZellulose, modifiziert wie in Beispiel 22 mit Lebelinhydrogenchlorid, bei folgendem Verhältnis (Massel) eingeführt:
Lobelinhydrogenchlorid 20,0
ίο PhosphatZellulose 80,0.
Dadurch wird jede geformte Einheit der Kaugummi mit einer Masse von 5g 0,01 g modifizierten Lobelinhydrogenchloridpolymer enthalten, was 0,2 Masse%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kaugummi beträgt Beispiel 25
In einen beheizten Behälter werden 12,5 kg modifizierten Lärchenbalsam und synthetische Grundlage der französischen Firma "Dreifuß" aufgegeben und bei einer Temperatur von 75°C bis zur vollständigen Aufschmelzung der Masse unter Vermischen erwärmt. Der geschmolzenen Grundlage gibt man allmählich unter ständigem Vermischen 1,2 kg Weichmacher (Glyzerin), 15,5 kg Melasse, 0,5 kg Aromastoff (Pfefferminzöl) und 57,8 kg Puder*, icker hinzu·
Die fertige Kaumasse mit einer Temperatur von 5O0C wird aus dem beheizten Behälter herausgeholt und der Formung weitergeleitet. Bei der Formung wird in die Zusammensetzung der Kaukomposition in Form einer fadenförmigen Faser Monokarboxylzellulose eingeführt, modifiziert wie in Beispiel 3 mit Zytisin, bei folgendem - Verhältnis (Masse%):
Zytisin 40
Monokarboxylzellulose 60.
Dadurch wird jede abgeformte Einheit der Kaugummi mit einer Masse von 5g 0,0025 g modifizierten Zytisin-
polymer enthalten, was 0,05 Masse%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kaugummi, beträgt. Beispiel 26
Kaumasse, hergestellt wie in Beispiel 25, wird aus dem beheizten Behälter mit einer Temperatur von 510C herausgeholt. Bei der Formung wird in die Zusammensetzung der Kaukomposition zusätzlich Phosphatzellulose, modifiziert mit Pyrrox&n und genommen in einer Menge von 10%, bezogen auf die Gesamtmasse der Kaugummi, eingeführt.
Beispiel 27
Kaumasse, hergestellt wie in Beispiel 24, wird aus dem beheizten Behälter herausgeholt und auf 4J0C gekühlt. Bei der Formung wird in die Zusammensetzung der Kaukomposition zusätzlich Aminokarboxylzellulosö, modifiziert mit Askorbinsäure und genommen in einer Menge von 5%ι bezogen auf die Gesamtmasse der Kaugummi, eingeführt.
Industrielle Anwendbarkeit Das vorgeschlagene Arzneipräparat mit Antinikotinwirkung ist geeignet, um das Abgewöhnen vom Rauchen zu erleichtern und die chronische Wikotinsucht zu behandeln.

Claims (1)

  1. —22 PATENTANSPRÜCHE:
    1. Arzneipräparat mit Antinikotinwirkung auf der Grundlage eines Wirkstoffes, Alkaloids mit Antinikotinwirkung, dadurch geke.nnzeiohnet, daß es einen biologisch resorbierbaren Polymerträger aufweist, der eine kationische Austauschgruppe enthält und nach ihr mit Alkaloid mit Antinikotinwirkung bei ihrem folgenden Verhältnis (Masse%) modifiziert ist:
    Alkaloid mit Antinikotinwirkung 2,5-40,0
    Polymerträger alles übrige
    2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennze lehne t, daß es als genannten Polymerträger Monokarboxylzellulosse enthält.
    3· Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennze lehnet, daß es als Polymerträger Karboxymethylzellulose enthält.
    4·. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennze lehne t, daß es als genannten Polymerträger Phosphatzellulose enthält.
    5. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekenjize lohnet, daß es als Polymerträger Polymethakrylsäure enthält.
    6. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Polymerträger Polyvinylsulfat enthalt.
    7- Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch
    gekennze loJtinet, daß es als Polymerträger Hydroxystärke beziehungsweise Dikarboxyldextran enthält.
    8. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 7, d a -
    durch gekennzeichnet, daß es den genannten Polymerträger enthält, der mit AnabasInhydrogenchlorid modifiziert ist.
    9· Arzneipräparat naoh Anspruch 1 bis 7, d adurch gekennzeichnet, daß es den
    -TM -
    genannten Polymerträger enthält, der mit Zytisin modifiziert ist.
    10. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 7» d a durch gekennzeichnet, dass es den genannten Polymerträger enthält, der mit Lobelinhydrogenchlorid modifiziert ist.
    11. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 10 in Form ν on Kaugummi, dadurch gekennzeichnet, dass es auch eine Grundlage, einen Weichmacher, einen Aromastoff und Puderzucker bei folgendem Verhältnis der Komponenten (Massel) aufweist:
    Polymerträger, modifiziert mit einem . Alkaloid mit Antinikotinwirkung 0,05-4 Grundlage 20-31
    Weichmacher 1-1,5
    Melasse 12-19
    Aromastoff 0,4-0,6
    Puderzucker alles übrige.
    12. Arzneipräparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es auch Phosphatzellulose enthalt, die mit Pyrroxan modifiziert und in einer Menge von 5-10$, bezogen auf seine Gesamtmasse, genommen wird. .
    13. Arzneipräparat nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t, dass es auch Aminokarboxylzellulose enthält, die mit Askorbinsäure modifiziert und in einer Menge von 5-15%» bezogen auf seine Gesamtmasse, genommen wird.
    14. Verfahren zur Herstellung des Arzneipräparates nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der biologisch resorbierbare Polymerträger, der eine kationische Austauschgruppe aufweist, mit einem Alkaloid mit Antinikotinwirkung in einem Wasser-Athanol-Medium bei folgendem Volumenverhältnis der wässerigen Phase zur organischen Phase l-15rl-25 und bei einer Temperatur von 8-22°C umgesetzt wird.
    -,24 -
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichne t, dass die Umsetzung der genannten Reagenzien bei einem pH-Wert gleich 6,5-8,5 erfolgt.
    16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser-Athanol- beziehungsweise Wasser-Isopropanol- -Medium verwendet.
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