CN1207327C - 一种制备完全或部分由至少一种水不溶性含支链聚葡聚糖组成的球形微颗粒的方法,和可由所述方法获得的微颗粒 - Google Patents

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Abstract

一种制备完全或部分由至少一种水不溶多糖组成的球形微颗粒的方法，其中将至少一种水不溶多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒，所述方法包括从具有支化度大于零但不超过8%的含支链聚葡聚糖和含支链的聚葡聚糖与线性多糖的混合物中选择水不溶多糖，其中混合物含支链聚葡聚糖的比例不超过30wt%，按多糖与聚葡聚糖的总重量计。

Description

一种制备完全或部分由至少一种水不溶性含支链 聚葡聚糖组成的球形微颗粒的方法， 和可由所述方法获得的微颗粒
本发明涉及一种制备完全或部分由至少一种水不溶性含支链聚葡聚糖组成的球形微颗粒的方法，还涉及可由所述方法获得的微颗粒。
GB-A-2 247 242中公开了一种制备含有水溶性线性多糖(直链淀粉)的球形微颗粒的方法。
EP-A-0 529 893同样公开了水溶性多糖(支链淀粉)的微颗粒。
申请人的德国专利申请19737481.6(它具有较早的优先权但未在先公开)描述了一种制备含水不溶线性多糖的球形微颗粒的方法。该方法可生产球形微颗粒，这些球形微颗粒的突出之处在于其形状和直径分布方面的高均匀性和其良好的机械性能。
由于其可对比的均匀构成和与此同时良好的机械性能，这些微颗粒可用于很多领域。
用于这里描述的方法中的起始物质为线性水不溶多糖，如无支链或其中常规测量方法不能检测到支链的聚葡聚糖。然而，天然线性多糖和聚葡聚糖不纯。因此，它们必须要由天然来源，如淀粉借助复杂的方法进行分离或制备或通过生物技术方法获得。
特别是，纯化天然，例如植物来源的多糖得到具有所需的高线性度的化合物是相当耗时和高成本的，因此天然原料到目前为止其用途还很有限。然而，考虑到其一般可购买性和成本-效率，天然原料的广泛用途是合适的。
已令人吃惊地发现，使用含支链的聚葡聚糖还可定性地生产满意的球形微颗粒，这些球形微颗粒可成功地用于很多领域。
因此，本发明涉及一种制备完全或部分由至少一种水不溶多糖组成的球形微颗粒的方法，其中将至少一种水不溶多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒，所述方法包括从具有支化度大于零但不超过8％的含支链聚葡聚糖和含支链的聚葡聚糖与线性多糖的混合物中选择水不溶多糖，其中混合物中含支链聚葡聚糖的比例不超过30wt％，按多糖与聚葡聚糖的总重量计。
根据本发明用含支链的聚葡聚糖取代至少部分线性起始化合物，意味着将申请19737481.6中描述的方法明显简化并降低其成本。本发明的方法特别简化开发天然聚葡聚糖原料的方法，这使便宜且可再生的原材料可用于本发明中。
因此，本发明是上述德国专利申请19737481.6的有利发明进展。
对于本发明，该德国专利申请19737481.6的公开内容这里作为参考全部引入。
本发明进一步涉及可通过本发明方法获得的球形微颗粒。
图1至4给出本发明微颗粒的扫描电子显微照片(SEM，CamscanS-4)：
图1：根据本发明实施例1b的颗粒，放大5000倍，
图2：如实施例1b中的颗粒，放大20000倍，
图3：根据本发明实施例2的颗粒，放大5000倍，
图4：如图3中的本发明颗粒，放大20000倍，
聚葡聚糖由作为单体重复单元的葡聚糖构成，这些单体重复单元通过糖甙键相互连接。若聚合物主链中存在的各单体通过糖甙键连接到分子中的仅仅两个进一步的重复单元上，则存在线性度。不同于此的是，形成聚合物起始和末端的两个重复单元。
若每个重复单元具有三个或多个键，则这将涉及到支化。在此情况下，每100个重复单元的羟基数(这些羟基不参与构成线性聚合物主链，而是形成支链)，构成所谓的支化度DB。除了在形成线性聚合物主链中涉及的两个羟基外，对于聚葡聚糖，各重复单元具有三个游离羟基。
在本说明书，术语“具有支链的聚葡聚糖”同义地用于表述“含支链聚葡聚糖。”
根据第一个实施方案，用具有支链的聚葡聚糖取代线性多糖。
这里使用的聚葡聚糖具有支化度大于0至不大于8％，优选不超过5％。
优选的支化度低限值如下：在6位上大于0.5％和/或在任何其它位置各情况下大于0.5％，特别是大于1％。
在该第一个实施方案中，当然可以将任何比例的水不溶线性多糖与具有支链的聚葡聚糖掺混。
较高比例的线性结构意味通常意味着获得微颗粒的较高均匀性。若含支链的聚葡聚糖的比例不高于30wt％，优选不大于20wt％，特别是不高于20wt％，则可得到特别均匀的颗粒。
在第二个实施方案中，本发明方法使用水不溶线性多糖与含支链的聚葡聚糖的混合物，其中含支链的聚葡聚糖的比例不高于30wt％，优选不大于20wt％，特别是不高于20wt％，按线性多糖与具有支链的聚葡聚糖的总量计。
在此情况下，具有支链的葡聚糖的支化度并不重要。
按照一个优选的实施方案，在本发明方法中使用  含有一个以上支链的聚葡聚糖。
在此情况下同样适用的是，颗粒的均匀度一般随线性结构的比例增加和支化度降低而增加。
这里使用的聚葡聚糖可在葡聚糖单体的任何位置具有键和支链。然而，优选其聚合物主链通过1，4-α-糖甙键形成的聚葡聚糖。支链可任意键接。
根据优选的实施方案，用于本发明的具有支链的聚葡聚糖来自淀粉或淀粉类似物(优选为植物或动物来源的)。
可用于本发明的淀粉类物质包括由植物原材料获得的淀粉。这些淀粉特别包括由块茎如土豆、木薯、竹芋、山药，由种子如小麦、玉米、黑麦、稻米、大麦、小米、燕麦、高梁，由水果如栗子、浆栎果、黄豆、豌豆和类似豆类、香蕉，以及由例如西米棕榈(sago Palm)木髓获得的淀粉。
由植物原料获得的淀粉通常和基本上包括具有可变定量比例的直链淀粉聚(1，4-α-D-葡聚糖)和具有1，6支链的支链淀粉聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
用于本发明的聚葡聚糖可由基因技术或生物技术改性的植物获得。
基因或生物技术改性可导致例如生产具有相当高线性比例的聚葡聚糖，或相当容易分离所含的聚葡聚糖。
淀粉类似物是指包括聚葡聚糖但不为植物起源的化合物。例子是糖原，相当于支链淀粉并动物起源的聚葡聚糖，和由细菌获得的右旋糖酐。
显然用于本发明的含支链聚葡聚糖还由例如使用生物催化或发酵法的生物技术方法生产。
还可使用例如通过对未参与形成聚合物主链的羟基酯化和/或醚化进行化学改性的改性聚葡聚糖。这些改性措施是本领域熟练技术人员公知的。
还可使用所谓耐α-淀粉酶的聚葡聚糖。
若需要，可通过合适的任何方法对所述淀粉和淀粉类似物进行纯化或处理以富集线性结构。
合适的纯化方法包括例如分离法诸如吸收法、用或不用其它助剂的沉淀法、离心法、利用不同的溶解度、或色谱纯化法等。
还可以使用化学或酶方式降低聚葡聚糖中的支链的脱支化技术。
例如，酶如淀粉酶、异淀粉酶、支链淀粉酶或葡萄糖酸水解酶使支链自聚合物主链开裂，这样在除去这些支链后，存在具有所需的低支化度的聚合物。
还可通过酶作用伸长支化聚葡聚糖的各个链提高线性度，从而降低支化度。
可用于本发明的线性多糖可以是任何来源的。它们可由天然原料生产，这些天然原料，当合适时，可以进行基因或生物技术改性，或通过生物技术方法获得。用于生物技术生产的有利方法描述于例如WO95/31 553中，该专利这里作为参考引入。
可将其例如按照如上所述的对支化聚葡聚糖的方式进行化学改性。
还可以使用例如德国专利申请198 30 618.0中描述的耐α-淀粉酶的线性多糖，该德国专利申请具有较早的优先权但未在先公开，其全部内容这里作为参考引入。
特别是，可以使用与德国专利申请19737481.6中描述的相同的线性多糖。
优选例子是线性聚葡聚糖，如聚(1，4-α-D-葡聚糖)和聚(1，3-β-D-葡聚糖)，其中优选聚(1，4-α-D-葡聚糖)，特别是通过生物技术生产的。
在下文中，当同时提到具有支链的水不溶聚葡聚糖和水不溶线性多糖时，使用术语“聚葡聚糖/多糖。”
对于本发明，术语“水不溶聚葡聚糖/多糖”是指根据DeutschesArzneibuch[德国药典](DAB＝Deutsches Arzneibuch，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Govi-Verlag GmbH，Frankfurt，第9版，1987)的定义，分类为“微溶”、“难溶”、“极难溶”和“实际上不溶”(相当于第4至7类)的那些化合物。
对于本发明，优选难溶至实际上不溶的化合物，特别是极难溶至实际上不溶的化合物。
对于用于本发明的聚葡聚糖/多糖，这意味着优选使用量的至少98％、特别是至少99.5％在标准条件(T＝25℃+/-20％，p＝101 325Pascal+/-20％)下不溶于水中(分别相当于第4类至第5类)。
下面的试验描述可说明“极难溶，”相当于第6类：
将要研究的1g聚葡聚糖/多糖在1l去离子水中在1巴压力下加热至130℃。形成的溶液仅保持稳定数分钟。在标准条件下冷却期间，物质再次沉淀。冷却至室温并离心分离后，考虑到实验损失，可回收使用量的至少66％。
用于本发明的聚葡聚糖/多糖的分子量Mw(重均分子量，通过凝胶渗透色谱测定，使用出芽短梗孢糖标准作为参照)可在103g/mol至107g/mol宽范围内变化。分子量Mw优选为104g/mol至105g/mol，特别优选为2×104g/mol至5×104g/mol。另一有利的范围为2×103g/mol至8×103g/mol。
显然，含支链的聚葡聚糖的分子量还可以更高。
分子量分布或多分散性Mw/Mn也可广泛变化，取决于聚葡聚糖/多糖的起源和制备方法。优选的范围为1.01至50，特别为1.5至15。多分散度随双模态分子量分布而增加。
如上所述，根据本发明方法，水不溶线性多糖，优选水不溶线性聚葡聚糖可与具有支化度的聚葡聚糖掺混。
还可加入其它聚合物，特别是其它生物相容性或可生物降解的聚合物。在不改变要制备的颗粒的球形和/或其它性能下加入的其它聚合物的量总是取决于要加入的聚合物。加入量可高达10wt％或更多，按使用的具有支链的聚葡聚糖和可能的线性多糖的比例计，在特殊情况下此量还要低。允许的最大量取决于特定的具体情况，并可容易由本领域熟练技术人员通过标准实验测定。
为制备本发明的微颗粒，将起始物质如具有支链的聚葡聚糖和若合适线性多糖溶于溶剂中。合适溶剂的例子为二甲亚砜(DMSO)、甲酰胺、乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、在水存在下的N-甲基吗啉N-氧化物、进一步的N-取代吗啉N-氧化物、具有高或低pH的水溶液、或上述溶剂的混合物，其中DMSO是特别优选的。当然，还可使用本领域熟练技术人员熟知的其它溶剂。
在溶剂中的总浓度(具有支链的聚葡聚糖加上若合适线性多糖的浓度)可根据需要在宽范围内变化。该范围优选为0.02g(具有支链的聚葡聚糖+多糖)/ml(溶剂)至1.0g/ml，特别是0.05g/ml至0.8g/ml，特别优选0.3g/ml至0.6g/ml。
沉淀剂的例子是水、二氯甲烷、水与二氯甲烷的混合物、水与醇如甲醇、乙醇、异丙醇的混合物，其中水与二氯甲烷的混合物是特别优选的。
按照一个优选的实施方案，本发明方法中使用的沉淀剂是水或含水介质。
溶剂/沉淀剂比例优选为1∶1000至1∶4(溶剂的份数/沉淀剂的份数)，优选1∶100至1∶10，特别是1∶70至1∶30。
根据优选的实施方案，将含起始物质的溶液与沉淀剂在20℃至50℃下混合。
若混合在高温下进行，则若需要随后将生成的混合物冷却。
溶剂和沉淀剂混合的顺序(例如将沉淀剂加入溶剂中或者相反)并不重要。然而，重要的是确保快速混合。
沉淀工艺期间通常将温度保持在+10℃至-10℃，优选+5℃至-5℃。若需要，可选择更高或更低的温度。
沉淀过程可在低温下相当慢地持续过夜。该沉淀可通过改变温度和沉淀剂进行和控制。
此外，加入沉淀助剂可改变方法控制和微颗粒结构的性能如尺寸。
若将溶剂与沉淀剂的混合物冷却，则必须确保上述混合物保持液态且不固化。
合适的沉淀助剂的例子是表面活性剂如十二烷基硫酸钠、N-甲基葡糖酸酰胺、聚山梨酸酯(例如Tween(注册商标))、烷基聚二醇醚、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(例如Pluronic(注册商标))、烷基聚二醇醚硫酸酯、常规烷基硫酸酯和二醇脂肪酸酯，以及糖如果糖、蔗糖、葡萄糖和水溶性纤维素衍生物。
表面活性剂可为阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。
通常可使用任何水可溶纤维素衍生物，只要它们适合用作沉淀助剂即可。
在此情况下纤维素可为任何种类的化学改性纤维素。例子是纤维素酯、纤维素醚及其混合形式。具体的代表是例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、甲基纤维素等。
还可使用不同水溶性纤维素衍生物的混合物。
对于本发明，根据Deutsches Arzneibuch[德国药典](DAB＝Deutsches Arzneibuch，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，Govi-Verlag GmbH，Frankfurt，第9版，1987)的定义，术语“水溶性纤维素衍生物”是指易溶至难溶的化合物。
通常，还可将这些助剂加入沉淀剂中。用量取决于各特定情况和所需的颗粒性能，本领域熟练技术人员对于确定各情况的有利量是熟知的。
已证明有利的浓度为2g(助剂)/l(沉淀剂)至150g/l，优选5g/l至80g/l，特别是8g/l至20g/l。这些值特别适合水可溶纤维素衍生物。
已令人感兴趣地证明，当将热水可溶的聚α-D-葡聚糖加入沉淀剂中时，可增加特别小颗粒的比例。
为此，可使用涉及上述具有支链的聚葡聚糖和线性多糖时提到的物质。
优选的例子是天然或化学改性的淀粉，由所述淀粉获得的聚α-D-葡聚糖以及类似淀粉的化合物。
类似淀粉的化合物是指包括聚-α-D-葡聚糖但不为植物起源的化合物。例子是糖原和右旋糖酐。
热水可溶的聚α-D-葡聚糖可以一定线性和支化比例(如在淀粉中的)的混合物形式使用。在此情况下，线性聚α-D-葡聚糖的比例应大于15wt％，优选50至99.5wt％，特别是60至90wt％，更特别优选65至80wt％，按沉淀剂中聚α-D-葡聚糖的总量计。
然而，它们还可包括支化结构，如在支链淀粉或糖原中存在的。
本发明中，“热水可溶”是指聚α-D-葡聚糖在室温下基本上不溶，适合与支化聚葡聚糖或线性多糖相关的“水不可溶”同样的标准。术语“溶液”或“溶解性”还特别指悬浮液或形成悬浮液，类似于淀粉溶液时出现的那些。
例如，本发明优选的热水可溶淀粉在室温下具有很小的水溶解性，而所谓的冷水可溶淀粉在这些条件下更易溶于水中。
热水可溶淀粉的特征在于当在自压下，例如在高压釜中加热至温度约100至约160℃时形成溶液，具体的温度取决于淀粉的类型。
例如，可在约100℃下煮沸完全溶解土豆淀粉，而玉米淀粉要求约125℃。
对于本发明方法，将热水可溶聚α-D-葡聚糖优选以最大浓度加入沉淀剂中，即制备饱和溶液。
进一步合适的范围为大于0.001wt％至10wt％，优选0.01至2wt％，特别是0.05wt％至0.5wt％，按使用的沉淀剂量计。
由于其天然来源，用于本发明的大部分水不可溶含支链聚葡聚糖和若合适水不溶线性多糖和其降解产品，为生物相容和可生物降解的。它们在组织中具有良好相容性，且在动物，特别是人体器官中不累积。
本发明中生物降解是指在体内的过程，导致物质(这里为水不溶聚葡聚糖/多糖)被降解或破坏。
这些生物相容和可生物降解性能对于用于涉及人或动物器官的领域，例如药物、药剂或化妆品中特别有利。
可根据本发明方法获得的和本发明同样涉及的球形微颗粒具有均匀球形、窄尺寸分布和良好的机械性能外，与德国专利申请19737481.6中描述的微颗粒类似。
按照一个优选的实施方案，本发明的球形微颗粒完全或部分由至少一种水不溶性含支链聚葡聚糖组成。优选地，含支链聚葡聚糖的支化度大于0％和不超过8％。
在此情况下，优选的是该球形微颗粒还含有至少一种水不溶性线性多糖。其中特别优选的是，本发明球形微颗粒中的含支链聚葡糖为支化聚(1，4-α-D-葡聚糖)。同样，本发明球形微颗粒中的水不溶线性多糖优选为线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
这些颗粒可具有平均直径dn(数均)1nm至100μm，优选100nm至10μm，特别优选1μm至5μm。
根据本发明球形是指微颗粒近乎为球形。若球形通过起始于通用来源的在所有空间方向定义球半径指向空间的相同长度的轴描述时，则对于球形颗粒，轴的长度可比理想的球形状态偏差1％至40％。优选获得具有偏差至多25％，特别优选至多15％的球形颗粒。
本发明球形微颗粒的表面在宏观上可与红莓(raspberry)对比，其中颗粒表面上的不规则深度，如凹穴或压痕，不大于球形微颗粒平均直径的20％。
此外，本发明的微颗粒优选显示分散度D＝重均直径(dw)/数均直径(dn)1.0至10.0，优选1.5至8.0，特别地2.0至4.0。
这里使用平均值定义如下：
dn＝∑ni×di/∑ni＝数均
dw＝∑ni×di 2/∑ni×di＝重均
hi＝具有直径di的颗粒数，
di＝颗粒直径，
i＝序列参数。
其中术语重量表示重均。较大的直径呈现较大的重要性。
显然，本发明方法得到的颗粒适合德国专利申请19737481.6、19803415.6、19816070.4或19816085.2中列出的所有的应用，这些专利申请具有较早的优先权但未在先公开。
因此，它们可在各种领域以纯态或作为活性物质的附形剂使用，例如
-作为用于例如油膏、扑粉、霜、糊剂等中的化妆品添加剂，
-作为在药物、兽医和其它类似应用中的活性物质的附形剂，
-作为例如封闭微孔或光洁毛边的光滑剂，
-作为食品添加剂，如作为膨胀组分，或用于改进流变性能的添加剂，
-作为改良例如乳液聚合物的添加剂，
-作为例如在除去不纯物质中的分离助剂，
-作为制备胶囊的材料，
-作为例如磁性颗粒的载体，
-作为特别是可生物降解聚合物或工业聚合物的填料，例如用于控制其性能，
-作为控制性能如孔隙率、重量、或颜色等的添加剂，
-作为校准或测定例如未知物质的颗粒尺寸的颗粒标准物，
-作为控制，例如缓释活性物质的附形剂材料，
-作为改进工业或生物相容聚合物性能的膨胀剂，
-用于诊断试验中，例如作为超声剂。
下面的实施例更详细地解释本发明。这些实施例是说明性而非限制性的。
实施例1
使用富集直链淀粉的淀粉制备微颗粒
a.富集线性比例(直链淀粉富集物)：
将30g淀粉(Hylon VII，National Starch and chemical公司商标，含约70％直链淀粉的玉米淀粉)在室温下在500ml二甲亚砜(DMSO，Riedel de Haen)中搅拌24小时。将形成的浑浊混合物在4000转/分钟(rpm)下离心20min(Heraeus公司的Labofuge GL)。将获得的溶液在1L1-丁醇中沉淀，静置约1h，然后过滤。将过滤残余物溶于3l沸水中。将该混合物冷却至60℃并加入3g百里酚(Fluka)。将该混合物静置约3天，随后煮沸45min。冷却后，加入1升1-丁醇并沉淀过夜。将该混合物在4000rpm下离心20min。将获得的残余物冷冻干燥(购自Christ的冷冻-干燥仪)
收率：11.7g(39％)
b.使用直链淀粉富集的淀粉制备微颗粒
将1.0g上述得到的直链淀粉富集的淀粉在数分钟内溶于60℃的5ml二甲亚砜(Riedel-de-Haen)中。将该溶液在搅拌下在数秒内滴加入100ml水中。将获得的混合物在5℃下放置16小时。在类似牛奶的悬浮液中形成细白色沉淀物。通过均匀悬浮整个混合物，然后在转速3000转/分下离心约10分钟(Labofuge GL，购自Heraeus)，分离出含颗粒的沉淀物。将获得的固体残余物再悬浮于二次蒸馏水中总共三次并在前面相同条件下再次离心。将获得的固体再次悬浮于约10ml二次蒸馏水中，冷冻并冷冻干燥(Christ Delta 1-24 KD冷冻干燥器)。
为表征颗粒，拍摄扫描电子显微照片(SEM，Camscan S-4)，这些照片在图1和2中给出。
基于这些图象，估计颗粒含量为约30％。
c.重复上述a中的富集方法，颗粒含量增加至约50％，经过第三次重复后，增加至约70％。
实施例2
用支化和线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)的混合物制备：
沉淀方法基本上按实施例1b中的描述进行。
使用的起始物质为98mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)(98％)与2mg来自牡蛎(oyster)的糖原(2％)(Fluka)的混合物。
收率：65.9mg(60％)
REM图象显示颗粒含量大于95％(图4和5)。
实施例3
用支化和线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)的混合物制备：
沉淀方法基本上按实施例1b中的描述进行。
使用的起始物质为90mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)(90％)与10mg(10％)支链淀粉(Amioca粉，购自National Starch)的混合物。
REM图象显示颗粒含量大于85％。
实施例4
a.对支链淀粉进行酶脱支化以富集线性结构
将200ml去离子水投入装有回流冷凝器的4-颈搅拌器中(聚合物容器)。加入50g支链淀粉(Amioca粉末TFL，购自NationalStarch)。将该混合物在搅拌下加热至125℃并在此温度下保持1h，在此期间，粘度升高。然后将其在高压釜中在自压下于130℃，加热30min.，如此获得透明的、均匀的粘稠溶液。将该溶液冷却至58℃并加入60mg预先溶于1ml去离子水中的来自Bacillus sp.的支链淀粉酶(1.62U/mg)(Fluka)。将含支链淀粉酶的混合物在58℃下搅拌12h，在此期间物料变得可流动。然后将该溶液冷却至室温，在此过程中获得白色。6小时后，取出样品(样品1)并处理。12小时后分离出剩余的残余物并冷冻干燥(样品2)。
收率：48.5g。
b.用在a下获得的酶处理支链淀粉制备微颗粒
使用基本上与实施例1b中相同的方法。
结果说明，形成的颗粒比例随线性结构增加而增加：
样品1：约50％颗粒
样品2：约80％颗粒。
实施例5
测定多糖的溶解性并按照Deutsches Arzneibuch[德国药典](DAB)分类。
将在约0.5l二次蒸馏水中的564mg聚(1，4-α-葡聚糖)在高压釜(Certoclav仪器)中在130℃和1.3巴下加热1.5小时。预先测量高压釜的重量。然后降低容器中的压力并将容器冷却至室温。将物料称重，相当于501.74g。24小时后，将溶液离心并滗析，将获得的固体残余物干燥和称重。得到468mg，由此计算溶解部分为96mg。
对于使用的溶剂量，得出溶解1mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)需要5226mg水。按照DAB的分类，因此将此物质分类为“极难溶。”按照DAB，该类包括：溶解1份物质需要1000至10000份溶剂的所有物质。
在7类中(按照DAB，溶解性被分为7类)，所述类型为第6类，其中分类范围为类型1“极易溶解”至类型7“实际上不可溶。”

Claims (29)

1.一种制备完全或部分由至少一种水不溶多糖组成的球形微颗粒的方法，其中将至少一种水不溶多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒，所述方法包括从具有支化度大于零但不超过8％的含支链聚葡聚糖和含支链的聚葡聚糖与线性多糖的混合物中选择水不溶多糖，其中混合物中含支链聚葡聚糖的比例不超过30wt％，按多糖与聚葡聚糖的总重量计。
2.如权利要求1的方法，其中水不溶多糖为具有支化度大于零但不超过8％的含支链聚葡聚糖与线性多糖的混合物。
3.如权利要求1或2的方法，其中含支链的聚葡聚糖来自植物原料。
4.如权利要求3的方法，其中植物原料为淀粉。
5.如权利要求1或2的方法，其中含支链的聚葡聚糖来自动物原料。
6.如权利要求5的方法，其中动物原料为糖原。
7.如权利要求1或2的方法，其中含支链的葡聚糖的聚合物主链由D-葡聚糖单体经1，4-α-糖甙键构成。
8.如权利要求1或2的方法，其中含支链的聚葡聚糖已进行化学改性。
9.如权利要求1或2的方法，其中使用的含支链聚葡聚糖为耐α-淀粉酶的聚葡聚糖。
10.如权利要求1或2的方法，其中使用两种或多种含支链的聚葡聚糖。
11.如权利要求1或2的方法，包括将溶液和沉淀剂在20至50℃下混合，并将所得混合物冷却至+10℃至-10℃。
12.如权利要求11的方法，包括将所得混合物冷却至+5℃至-5℃。
13.如权利要求1或2的方法，其中使用的沉淀剂为水或含水介质。
14.如权利要求1或2的方法，其中使用的溶剂为二甲亚砜。
15.如权利要求1或2的方法，其中水不溶线性多糖为线性聚葡聚糖。
16.如权利要求1或2的方法，其中使用的水不溶线性多糖为聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
17.如权利要求1或2的方法，其中使用的水不溶线性多糖为聚(1，3-β-D-葡聚糖)。
18.如权利要求1或2的方法，其中使用的水不溶线性多糖为化学改性的多糖。
19.如权利要求18的方法，其中在不参与形成聚合物链的至少一个位置对水不溶线性多糖进行酯化和/或醚化。
20.如权利要求19的方法，其中在不参与形成聚合物链的2，3和/或6位对水不溶线性多糖进行酯化和/或醚化。
21.一种球形微颗粒，可按照权利要求1至20任何一项的方法获得，其中微颗粒表面具有不大于颗粒平均直径20％的凹穴或压痕。
22.一种球形微颗粒，是按照权利要求1至20任何一项的方法获得的并完全由或部分由至少一种水不溶的含支链聚葡聚糖组成。
23.如权利要求22的球形微颗粒，其中含支链聚葡聚糖的支化度大于零但不超过8％。
24.如权利要求22或23的球形微颗粒，还包括至少一种水不溶线性多糖。
25.如权利要求22或23任何一项的球形微颗粒，其中含支链的聚葡聚糖为支化的聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
26.如权利要求22或23任何一项的球形微颗粒，其中水不溶线性多糖为线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
27.权利要求21至26任何一项的球形微颗粒用于分离物质混合物的用途。
28.权利要求21至26任何一项的球形微颗粒用作聚合物填料的用途。
29.权利要求21至26任何一项的球形微颗粒在诊断试验中的用途。
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