CN1178980C - 一种制备球形微颗粒的方法和由所述方法获得的微颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法,所述方法为:将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中,将溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中,其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒,其中将至少一种水溶性纤维素衍生物用作沉淀助剂。还涉及按此方法得到的微颗粒。
Description
本发明涉及一种制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法,和由所述方法获得的微颗粒。
申请人的德国专利申请19737481.6描述了一种制备含水不溶线性多糖的球形微颗粒的方法。该方法可以简单和廉价方式生产球形微颗粒,这些球形微颗粒的突出之处在于其形状和直径分布方面的高均匀性和其良好的机械性能。
由于其可对比的均匀构成和同时有良好的机械性能,这些微颗粒可用于很多领域。
然而,已显而易见的是,根据其预定用途,对颗粒特性进行特定改性是有利的。
因此,需要制备这些具有特定光滑表面的微颗粒。具有光滑表面的微颗粒特别适合用于例如分离方法,如色谱分离方法中,其中相对高堆积密度是有利的,或例如对于化妆品用途要获得特别光滑的效果。
因此,本发明的一个目的是提供一种方法,该方法可以简单方式重复生产含水不溶线性多糖的球形微颗粒,所述球形微颗粒除了具有规则形状、均匀直径分布和良好的机械性能外,还具有光滑表面。
因此,本发明是上述德国专利申请19737481.6的有利发明进展。
此目的可通过制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法实现,所述方法为:将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中,将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中,其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒,其中将至少一种水溶性纤维素衍生物用作沉淀助剂。
本发明进一步涉及具有光滑表面和完全由或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒,其中微颗粒表面上的不规则深度不大于微颗粒平均直径的10%。
图1至6给出微颗粒的扫描电子显微照片(SEM,Camsan S-4):
图1:根据本发明实施例2的颗粒,放大5000倍,
图2:如图1中的颗粒,放大10000倍,
图3:根据本发明实施例4的颗粒,放大5000倍,
图4:根据图3中的本发明颗粒,放大20000倍,
图5:根据本发明实施例5的颗粒,放大5000倍,
图6:根据图5的颗粒,放大20000倍。
对于本发明目的,德国专利申请19747481.6公开的内容这里全部引入。
尽管所述申请也公开了使用沉淀助剂,但没有使用水溶性纤维素衍生物的信息,特别是没有为具体控制微颗粒的表面特性而使用这些化合物的信息。
在US-A-5624612中尽管已公开了使用水溶性纤维素衍生物以改性由多糖形成的微颗粒,但在这里纤维素衍生物不是用作沉淀助剂,而是用于涂覆微颗粒,以提高其再氢化能力,其中所述的微颗粒也不是由本发明所用的水不溶性线性多糖组成。
通常对于本发明方法可使用任何水溶性纤维素衍生物,只要适合作为沉淀助剂即可。在此情况下,纤维素可为任何种类的化学改性纤维素。它们特别为通过聚合物类似物反应化学改性的纤维素,例如“Rmpps Chemie Lexikon[Rompp’s Dictionary of Chemistry],第9版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,New York,1995中所述。
例子是纤维素酯、纤维素醚及其混合形式。具体的代表是例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、甲基纤维素。
还可使用不同水溶性纤维素衍生物的混合物。
对于本发明,根据Deutsches Arzneibuch[德国药典](DAB=Deutsches Arzneibuch,Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH,Stuttgart,Govi-Verlag GmbH,Frankfurt,第9版,1987)的定义,术语“水溶性纤维素衍生物”是指易溶至难溶的化合物。
水溶性纤维素衍生物在沉淀剂中的浓度并不特别重要。浓度的上限不可避免地通过所得粘度和如此获得溶液的加工性能确定。
已证明有用的浓度为2g(纤维素衍生物)/l(沉淀剂)至150g/l,优选5g/l至80g/l,特别是8g/l至20g/l。
本发明的线性水不溶多糖为由单糖、二糖或其它单体组分组成的多糖,这样各组分总是按相同方式相互连接。按此方式定义的各基本单元或组分恰好具有两个键,每一键与另一单体连接。唯一例外是形成多糖起始和末端的两个基本单元,它们仅具有与另一单体连接的一个键。
优选的水不溶线性多糖的例子是线性聚-D-葡聚糖,其中键的类型并不重要,只要存在本发明的线性即可。例子是聚(1,4-α-D-葡聚糖)和聚(1,3-β-D-葡聚糖),其中聚(1,4-α-D-葡聚糖)是特别优选的。
若基本单元具有三个或多个键,则这将涉及到支化。每100个基本单元的羟基数(这些羟基不参与构成线性聚合物主链,而是形成支链),构成所谓的支化度。
根据本发明,线性水不溶多糖具有的支化度低于8%,即每100个基本单元低于8个支链。支化度优选低于4%,特别是不大于1.5%。
若水不溶线性多糖为聚葡聚糖,例如聚(1,4-α-D-葡聚糖),则在6位上的支化度低于4%,优选不大于2%,特别是不大于0.5%,对于优选的聚(1,4-α-D-葡聚糖),在不参与线性成键的其它位,如在2和3位上的支化度优选不大于2%,特别优选不大于1%。
特别优选的是无支链或其支化度是如此的小以至于通过常规方法不能检测的多糖,特别是聚-α-D-葡聚糖。
根据本发明前缀“α”、“β”或“D”仅指形成聚合物主链而不是支链的键。
对于本发明,术语“水不溶多糖”是指根据Deutsches Arzneibuch[德国药典]的定义,分类为“微溶”、“难溶”、“极难溶”和“实际上不溶”(相当于第4至7类)的那些化合物。
对于本发明,优选难溶至实际上不溶的化合物,特别是极难溶至实际上不溶的化合物。
用于本发明的多糖,这意味着优选使用量的至少98%、特别是至少99.5%在标准条件(T=25℃+/-20%,p=101325Pascal+/-20%)下不溶于水中(分别相当于第4类至第5类)。
下面的试验描述可说明“极难溶”,相当于第6类:
将要研究的1g聚葡聚糖/多糖在1l去离子水中在1巴压力下加热至130℃。形成的溶液仅保持稳定数分钟。在标准条件下冷却期间,物质再次沉淀。冷却至室温并离心分离后,考虑到实验损失,可回收使用量的至少66%。
本发明使用的多糖可为任何来源的多糖,只要满足涉及术语“线性”和“水不溶”的上述条件即可。
它们可以是天然获得的或通过生物技术获得的。
它们可由例如天然植物或动物源通过分离和纯化技术获得。
还可以使用已进行遗传学处理的原料,这样与未处理的原料相比,它们含有更高比例的未支化或相对轻微支化的多糖。
它们由非线性多糖通过酶或化学脱支化制备。
生物技术方法包括生物催化、也叫生物转化或发酵法。
例如,WO 95/31553,描述了用于生物技术生产的有利方法。
还可使用改性水不溶线性多糖,其中例如已通过在不参与线性成键的一个或多个位置酯化和/或醚化对多糖进行化学改性。对于优选的1,4-连接聚葡聚糖,改性可在2、3和/或6位进行。这些改性措施是本领域熟练技术人员公知的。
因此本身为水溶性或水溶胀的线性多糖如出芽短梗孢糖、果胶、甘露聚糖或聚果聚糖可通过改性制成水不溶的。
还可以使用耐α-淀粉酶的多糖,如德国专利申请198 30 618.0中描述的。
适合水不溶线性多糖的另一些例子以及相应的制备方法的详细解释在同一申请人的德国专利申请197 37 481.6、19803415.6、198 16070.4、198 30 618.0和198 27 978.7中,这些专利申请具有更早的优先权,但未在先出版,这里作为参考引入。
用于本发明的线性多糖的分子量Mw(重均分子量,通过凝胶渗透色谱测定,使用出芽短梗孢糖标准作为参照)可在103g/mol至107g/mol宽范围内变化。分子量Mw优选为104g/mol至105g/mol,特别优选为2×104g/mol至5×104g/mol。另一有利的范围为2×103g/mol至8×103g/mol相应的范围适合优选使用的聚-D-葡聚糖和聚(1,4-α-葡聚糖)。
分子量分布或多分散性Mw/Mn也可广泛变化,取决于多糖的制备方法。优选的范围为1.01至50,特别为1.5至15。多分散度随双模态分子量分布而增加。
对于本发明方法,可以使用单一线性多糖物质,特别是线性聚-D-葡聚糖,优选聚(1,4-α-葡聚糖),或两种或多种代表物质的混合物。
根据另一实施方案,可使用水不溶支化多糖,优选聚葡聚糖,特别是聚(1,4-α-D-葡聚糖)或聚(1,3-β-葡聚糖)。
在此情况下,支化度并重要。然而,支化多糖的比例优选应不超过30wt%,优选20wt%,特别是10wt%,按水不溶多糖总重量计。还可以加入两种或多种支化多糖的混合物。
支化多糖可为任何来源的。就此而言,对该物质的解释可参照线性多糖。优选原料为淀粉和淀粉类似物如糖原。若需要,可通过合适的浓缩方法提高支化多糖中线性结构的比例。
对于水不溶性以及基本的分子量,其信息与线性多糖的相同,但支化多糖的分子量可高于给出的水不溶线性多糖的分子量。
还可以与其它聚合物,特别是其它生物相容性或可生物降解的聚合物掺混。在不改变要制备的微颗粒的球形和/或其它性能下掺混的其它聚合物的量总是取决于要加入的聚合物。掺混量可高达10wt%或更多,按使用的水不溶线性多糖和可能的支化多糖计,在特殊情况下此量还要低。允许的最大量取决于特定的具体情况,并可容易由本领域熟练技术人员通过标准实验测定。
用于溶解起始物质如线性多糖的合适溶剂为二甲亚砜(DMSO)、甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、在水存在下的N-甲基吗啉N-氧化物、进一步的N-取代吗啉N-氧化物、具有高或低pH的水溶液、或上述溶剂的混合物,其中DMSO是特别优选的。当然,还可使用本领域熟练技术人员熟知的其它溶剂。
线性多糖在溶剂中的浓度可根据需要在宽范围内变化。该范围优选为0.02g(多糖)/m1(溶剂)至1.0g/ml,特别是0.05g/ml至0.8g/ml,特别优选0.3g/l至0.6g/l。
沉淀剂的例子是水、二氯甲烷、水与二氯甲烷的混合物、水与醇如甲醇、乙醇、异丙醇的混合物,其中水以及水与二氯甲烷的混合物是特别优选的。
溶剂/沉淀剂比例优选为1∶1000至1∶4(溶剂的份数/沉淀剂的份数),优选1∶100至1∶10,特别是1∶70至1∶30。
根据优选的实施方案,将含多糖的溶液与含水纤维素衍生物的沉淀剂在20℃至50℃下混合。
若混合在高温下进行,则若需要随后将生成的混合物冷却。
溶剂和沉淀剂混合的顺序(例如将沉淀剂加入溶剂中或者相反)并不重要。然而,重要的是确保快速混合。
沉淀工艺期间通常将温度保持在+10℃至-10℃,优选+5℃至-5℃。若需要,可选择更高或更低的温度。
沉淀过程可在低温下相当慢地持续过夜。该沉淀可通过改变温度和沉淀剂进行。若将溶剂与沉淀剂的混合物冷却,则必须确保上述混合物保持液态且不固化。
此外,除了本发明所需的含水纤维素衍生物外,可通过加入其它沉淀剂影响方法控制和微颗粒性能如尺寸等。
合适添加剂的例子是表面活性剂如十二烷基硫酸钠、N-甲基葡糖酸酰胺、聚山梨酸酯(例如Tween(注册商标))、烷基聚二醇醚、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(例如Pluronic(注册商标))、烷基聚二醇醚硫酸酯、常规烷基硫酸酯和二醇脂肪酸酯,以及糖如果糖、蔗糖和葡萄糖。
表面活性剂可为阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。
通常,将包括水溶性纤维素衍生物的助剂加入沉淀剂中。用量取决于各特定情况和所需的颗粒性质,本领域熟练技术人员对于确定各情况的量是熟知的。
已令人感兴趣地证明,当将热水可溶的聚α-D-葡聚糖加入沉淀剂中时,可增加特别小颗粒的比例。
为此,可使用与上述线性多糖中涉及的相同的聚α-D-葡聚糖,只要它们满足热水溶解要求即可。
优选的例子是天然或化学改性的淀粉,由所述淀粉获得的聚α-D-葡聚糖以及类似淀粉的化合物。
类似淀粉的化合物是由聚-α-D-葡聚糖构成并不是植物来源的化合物。其例子是糖原或右旋糖酐。
热水可溶的聚α-D-葡聚糖可以一定线性和支化比例(如在淀粉中的)的混合物形式使用。在此情况下,线性聚α-D-葡聚糖的比例应大于15wt%,优选50至99.5wt%,特别是60至90wt%,更特别优选65至80wt%,按沉淀剂中聚α-D-葡聚糖的总量计。
然而,它们还可包括支化结构,如在支链淀粉或糖原中的。
本发明中,“热水可溶”是指聚α-D-葡聚糖在室温下基本上不溶,与线性多糖相关的“水不可溶”适合于同样的标准。术语“溶液”或“溶解性”还特别指悬浮液或形成悬浮液,类似于淀粉溶液时出现的那些。
例如,本发明优选的热水可溶淀粉在室温下具有很小的水溶解性,而所谓的冷水可溶淀粉在这些条件下更易溶于水中。
热水可溶淀粉的特征在于当在自压下,例如在高压釜中加热至温度约100至约160℃时形成溶液,具体的温度取决于淀粉的类型。
例如,可在约100℃下煮沸而完全溶解土豆淀粉,而玉米淀粉要求约125℃。
对于本发明方法,将热水可溶聚α-D-葡聚糖优选以最大浓度加入沉淀剂中,即制备饱和溶液。
进一步合适的范围为大于0.001wt%至10wt%,优选0.01至2wt%,特别是0.05wt%至0.5wt%,按使用的沉淀剂量计。
可根据本发明方法获得的和本发明同样涉及的球形微颗粒除了具有已在德国专利申请19737481.6中描述的诸如均匀球形、窄尺寸分布和良好的机械性能外,还具有特别光滑的表面。
本发明的光滑表面是指在颗粒表面上的不规则深度,如凹穴或压痕不超过球形微颗粒平均直径的10%,优选5%。
这些颗粒可具有平均直径dn(数均)100nm至10μm,优选800nm至8μm,特别优选1μm至4μm。
根据本发明球形是指微颗粒近乎为球形,若球形通过起始于通用来源的在所有空间方向定义球半径指向空间的相同长度的轴描述,则对于球形微颗粒,轴的长度可比理想的球形状态偏差1%至40%。优选获得具有偏差至多25%,特别优选至多15%的球形微颗粒。
此外,本发明的微颗粒优选显示分散度D=重均直径(dw)/数均直径(dn)1.0至50.0,优选1.5至20.0,特别地2.0至10.0。
这里使用平均值定义如下:
dn=Σni×di/Σni =数均
dw=∑ni×di 2/∑ni×di =重均
ni=具有直径di的颗粒数,
di=颗粒直径,
i=序列参数。
其中术语重量表示重均。较大的直径呈现较大的重要性。
由于其光滑表面,可以使用本发明的微颗粒获得光滑效果,所述微颗粒特别适用于分离方法如色谱中。
分离方法中使用的一般微颗粒详细描述于同一申请人的德国专利申请19816070.4中,该申请具有更早的优先权,但未在先公开,这里全部引入作为参考。
显然,本发明的颗粒也适合德国专利申请19737481.6中列出的所有进一步的应用。
因此,它们可在各种领域以纯态或作为活性物质的附形剂使用,例如
-作为用于油膏、扑粉、霜、糊剂中的化妆品添加剂,
-作为在药物、兽医和其它类似应用中的活性物质的附形剂,
-作为例如封闭微孔或光洁毛边的光滑剂,,
-作为食品添加剂,如作为膨胀组分,或用于改进流变性能的添加剂,
-作为改良例如乳液聚合物的添加剂,
-作为例如在除去不纯物质中的分离助剂,
-作为制备胶囊的材料,
-作为例如磁性颗粒的载体,
-作为特别是可生物降解聚合物或工业聚合物的填料,例如用于控制其性能,
-作为控制性能如孔隙率、重量、颜色的添加剂,
-作为校准或测定未知物质的颗粒尺寸的颗粒标准物,
-作为控制,例如缓释活性物质的附形剂材料,
-作为改进工业或生物相容聚合物性能的膨胀剂,
-用于诊断试验中,例如作为超声剂。
由于其天然来源,用于本发明的大部分水不可溶线性多糖和其降解产品,特别是聚葡聚糖如聚(1,4-α-D-葡聚糖)为生物相容和可生物降解的。它们在组织中具有良好相容性,且在动物,特别是人体器官中不累积。
本发明中生物降解是指在体内的过程,导致物质(这里为多糖)被降解或破坏。
这些生物相容和可生物降解性能对于用于涉及人或动物器官的领域,例如药物、药剂或化妆品中特别有利。
下面的实施例更详细地解释本发明。
实施例1和2
在每一情况下将1.0g聚(1,4-α-D-葡聚糖)溶于60℃的5ml二甲亚砜(DMSO,分析纯,购自Riedel-de-Hae)中。将羟丙基甲基纤维素(HPMC,E5Prem,购自Dow Chemical)按表1中给出的浓度溶于100ml二次蒸馏水中。将含聚葡聚糖的DMSO溶液在室温和搅拌下在数秒内滴加入100ml HPMC溶液中。将获得的混合物在5℃下放置16小时。在类似牛奶的悬浮液中形成微颗粒的细白色沉淀物。通过均匀悬浮整个混合物,然后在转速3000转/分下离心10至15分钟(Labofuge GL,购自Heraeus),分离出颗粒。将该固体残余物再悬浮于二次蒸馏水中总共三次并再次离心。将获得的固体再次悬浮于约5至10ml二次蒸馏水中,冷冻并冷冻干燥(Christ Delta 1-24 KD冷冻干燥器)。
结果在下表1中列出。
表1
HPMC浓度(%) | 收率(%) | |
实施例1 | 1.0 | 49 |
实施例2 | 10.0 | 30 |
实施例3
实施例1和2中制备的微颗粒的表征
颗粒的表征基于扫描电子显微照片(SEM,Camscan S-4)进行,如图1和2中所示。
结果在下表2中给出。
表2
实施例1 | 实施例2 | |
尺寸 | 1.0-3.0μm | 1.0-3.0μm |
形状 | 球形 | 近似球形 |
表面特性 | 光滑 | 光滑 |
实施例4和5
纤维素衍生物的分子量对颗粒特性的影响
实验基本上按类似于实施例1和2进行,不同的是使用不同分子量的HPMC,其中E5Prem具有较低的分子量,因此其粘度比K15Prem(同样购自Dow Chemical)低。由结果和图3至6证明,获得的颗粒具有相同的质量。因此,使用的纤维素衍生物的分子量对颗粒特性的影响可以忽略。
结果列于下表3。
表3
实施例4 | 实施例5 | |
HPMC(%) | E5Prem | K15Prem |
浓度 | 1.0 | 1.0 |
收率 | 49 | 45 |
尺寸 | 1.0-3.0μm | 1.0-3.0μm |
形状 | 球形 | 球形 |
表面特性 | 接近光滑 | 接近光滑 |
实施例6
测定多糖的溶解性并按照德国药典(DAB)分类。
将在约0.5l二次蒸馏水中的564mg聚(1,4-α-葡聚糖)在高压釜(Certoclav容器)中在130℃和1.3巴下加热1.5小时。预先测量高压釜的重量。然后降低容器中的压力并将容器冷却至室温。将物料称重,相当于501.74g。24小时后,将溶液离心并滗析,将获得的固体残余物干燥和称重。得到468mg,计算溶解部分为96mg。
基于使用的溶剂量,得出溶解1mg聚(1,4-α-D-葡聚糖)需要5226mg水。按照DAB的分类,因此将此物质分类为“极难溶”。按照DAB,该类包括:溶解1份物质需要1000至10000份溶剂的所有物质。
在7类中(按照DAB,溶解性被分为7类),所述类型为第6类,其中分类范围为类型1“极易溶解”至类型7“实际上不可溶”。
Claims (26)
1.一种制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法,其中光滑表面是指颗粒表面的不规则性的深度不大于平均颗粒直径的10%,所述方法为:将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中,将溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中,在此所述溶剂选自二甲亚砜、甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、在水存在下的N-甲基吗啉N-氧化物、或上述溶剂的混合物和所述沉淀剂选自水、二氯甲烷、水与二氯甲烷的混合物、水与醇的混合物,其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒,其中将至少一种水溶性纤维素衍生物用作沉淀助剂。
2.如权利要求1的方法,其中纤维素衍生物为纤维素酯或纤维素醚。
3.如权利要求1或2的方法,其中水溶性纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素和甲基纤维素。
4.如权利要求1至3任何一项的方法,包括将溶液与沉淀剂在20至50℃下混合,并将生成的混合物冷却至+10℃至-10℃。
5.如权利要求4的方法,包括将生成的混合物冷却至+5℃至-5℃。
6.如权利要求1至5任何一项的方法,其中使用的沉淀剂为水或含水介质。
7.前述权利要求任何一项的方法,其中使用的溶剂为二甲亚砜。
8.前述权利要求任何一项的方法,其中水不溶线性多糖为线性聚葡聚糖。
9.权利要求8的方法,其中所述线性聚葡聚糖为线性聚(1,4-α-D-葡聚糖)。
10.如权利要求8的方法,其中聚葡聚糖为聚(1,3-β-D-葡聚糖)。
11.前述权利要求任何一项的方法,其中水不溶线性多糖为化学改性的多糖。
12.如权利要求11的方法,其中在不参与形成聚合物链的至少一个位置对多糖进行酯化和/或醚化。
13.如权利要求12的方法,其中所述至少一个位置为2、3和/或6位。
14.前述权利要求任何一项的方法,其中除了水不溶线性多糖外,按使用的水不溶性多糖计加入不超过30wt%的水不溶性支化多糖。
15.如权利要求14的方法,其中所述水不溶性支化多糖为支化聚葡聚糖。
16.如权利要求15的方法,其中所述支化聚葡聚糖为支化聚(1,4-α-D-葡聚糖)。
17.一种具有光滑表面并完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒,其中光滑表面是指颗粒表面上的不规则深度不大于微颗粒平均直径的10%。
18.如权利要求17的球形微颗粒,其中颗粒表面上的不规则深度不大于微颗粒平均直径的5%。
19.如权利要求17或18的球形微颗粒,其中微颗粒具有分散度D为1.0至10.0。
20.如权利要求17或18的球形微颗粒,其中微颗粒具有平均直径100nm至10μm。
21.如权利要求17至20任何一项的球形微颗粒,其中除了水不溶线性多糖外,按使用的水不溶性多糖计加入不超过30wt%的水不溶性支化多糖。
22.如权利要求21的球形微颗粒,其中所述水不溶支化多糖为支化聚葡聚糖。
23.如权利要求22的球形微颗粒,其中所述支化聚葡聚糖为支化聚(1,4-α-D-葡聚糖)。
24.权利要求17至23任何一项的球形微颗粒用于分离物质混合物的用途。
25.权利要求17至23任何一项的球形微颗粒用作聚合物填料的用途。
26.权利要求17至23任何一项的球形微颗粒用于制备在诊断试验中的试剂的用途。
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