CN114931630A - 一种皮下注射用神经节苷脂组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种皮下注射用神经节苷脂组合物及其用途。本发明所述皮下注射用神经节苷脂组合物，由药物室和辅助剂室组成，所述药物室内包含活性成分神经节苷脂，所述辅助剂室内包含透明质酸酶，所述药物室和所述辅助剂室在给药前不久进行混合。本发明的神经节苷脂组合物，稳定性良好、皮下注射后无刺激，生物利用度较高，可供神经退行性疾病尤其是帕金森症患者进行皮下注射，尤其是对于每日用药患者，免去了每日往返医院的奔波，且产品安全性良好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种皮下注射用神经节苷脂组合物及其用于制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途，所述神经退行性疾病选自帕金森症、阿尔茨海默症、亨廷顿症、肌萎缩性侧索硬化症、脑缺血、脑损伤或脊髓小脑共济失调症。
背景技术
单唾液酸四己糖神经节苷脂(Monosialotetrahexosylganglioside，GM1)是哺乳动物脑中神经节苷脂混合物的主要成分，主要存在于神经元中，以脑灰质浓度最高。GM1是一种内源性含唾液酸的鞘糖脂，其结构由亲水的寡糖链和亲脂的神经酰胺(Ceramide，Cer)两部分组成。GM1是通过高尔基体中的糖基转移酶作用合成的，将糖单元依次添加到Cer中，并运输到质膜，胞内部位的GM1浓度最高，并在许多细胞生理过程中发挥重要作用，包括分化，记忆控制，细胞信号传导，神经元保护，神经元恢复和凋亡。神经元中的GM1通过对生物活性分子(膜受体和离子通道)的特异性识别和结合，将信息从细胞外部传递到细胞内部，并在神经传导和突触传递中具有特定的功能。这些作用往往是由于GM1与质膜中参与信号过程的蛋白质之间的特异性相互作用所致。与GM1相互作用的膜相关蛋白包括神经营养素受体、阿片受体、整合素和Ca2+通道。GM1可以改变分化过程，增强对神经营养因子的反应，通过限制受体过度刺激的下游后果来保护兴奋性氨基酸相关的神经毒性，并通过阻断兴奋性毒性和增强神经营养因子来减少急性神经细胞损伤。在周围交感神经再生和再支配的实验模型中，神经节苷脂混合物影响胆碱能和肾上腺素能神经纤维的恢复过程。
目前的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液(齐鲁制药有限公司，商品名称申捷)，GM1浓度为10-20mg/mL，临床用药时每日剂量可达200mg(帕金森症)，目前临床使用方式为静脉注射，静脉注射前用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液溶解并稀释。然而，对于一些神经性疾病如帕金森症，患者需要每日用药，这就要求患者每日到医院静脉注射，来往医院过于频繁，无论从身体上还是精神上，均会对患者带来不利影响，不利于患者的恢复。
另外，该注射液虽然已被中国国家药品监督管理局批准用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤和帕金森症，然而，并未见有临床上有效的皮下注射用制剂的使用或公开。因此，开发一种临床上安全有效的皮下注射用神经节苷脂制剂，是目前亟待解决的临床问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种皮下注射用神经节苷脂组合物及其用途，本发明所述组合物稳定性好，生物利用度高，用于皮下注射，方便临床使用。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种皮下注射用神经节苷脂组合物，所述神经节苷脂组合物由药物室和辅助剂室组成，所述药物室内包含活性成分神经节苷脂，所述辅助剂室内包含透明质酸酶，所述药物室和所述辅助剂室在给药前不久进行混合。
在一些实施方案中，其中所述神经节苷脂的含量为100-360mg/mL；在另一些实施方案中，所述神经节苷脂的含量为200-300mg/mL。
在一些实施方案中，所述透明质酸酶的含量为300-6000IU/mL；在另一些实施方案中，所述透明质酸酶的含量为300-2500IU/mL；还有一些实施方案中，所述透明质酸酶的含量为500-2000IU/mL；另一些优选的实施方案中，所述透明质酸酶的含量为500-1200IU/mL。
在一些优选的实施方案中，所述神经节苷脂选自GM1(单唾液酸神经节苷脂钠)，所述GM1为GM1A与GM1B的混合物，混合物中GM1A与GM1B的含量摩尔比为约1：0.8-1.2，优选摩尔比为约1：0.9-1.1，更优选摩尔比为约1：1，二者的结构式分别如下：
本发明的皮下注射用神经节苷脂组合物，在一些实施方案中，所述药物室内还包含磷酸盐缓冲剂和渗透压调节剂，所述磷酸盐缓冲剂的含量为10-40mM，优选20-30mM；所述渗透压调节剂的含量为0-10mg/mL，优选0-5mg/mL。在一些优选的具体实施方案中，所述渗透压调节剂的含量为2.5mg/mL。
在一些优选的实施方案中，所述磷酸盐缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或其混合物，所述渗透压调节剂选自氯化钠、精氨酸、氯化镁或氯化钙。
本发明的皮下注射用神经节苷脂组合物，在所述药物室和所述辅助室混合后，所述组合物的pH值为5.8-7.8；优选地，pH值为6.8-7.8。
本发明的皮下注射用神经节苷脂组合物，室温条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前4小时内混合；优选地，室温条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前2小时内混合；更优选地，室温条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前0.5小时内混合。
本发明的皮下注射用神经节苷脂组合物，2-8℃条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前24小时内混合；优选地，2-8℃条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前4小时内混合；更优选地，2-8℃条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前2小时内混合。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
优选地，所述神经退行性疾病选自帕金森症、阿尔茨海默症、亨廷顿症、肌萎缩性侧索硬化症、脑缺血、脑损伤或脊髓小脑共济失调症。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
1.在本发明的神经节苷脂组合物中，将神经节苷脂与较低剂量的透明质酸酶联用，所述组合物稳定性良好、皮下注射后未见药物引起的刺激性或组织病理学改变，而单一使用药物室的GM1注射液直接皮下注射，GM1浓度无论是20mg/mL，还是200mg/mL、250mg/mL、400mg/mL，均发现了与药物相关的明显刺激性，比如注射部位见红肿或轻度红斑，停药后可逐渐恢复。
2.动物实验数据显示，本发明的皮下注射用神经节苷脂组合物，皮下注射后生物利用度较高，可以与静脉注射液相媲美。
3.本发明的神经节苷脂组合物，可供神经退行性疾病患者进行皮下注射，尤其是对于每日用药患者，免去了每日往返医院的奔波，有利于患者的心神安宁，进而有助于患者早日康复。
4.本发明的神经节苷脂组合物，安全性良好，未出现非预期不良反应。
附图说明
图1本发明的药物浓度与粘度对应趋势图。
图2食蟹猴单次给药后不同时间点的GM1-A浓度曲线。
图3食蟹猴单次给药后不同时间点的GM1-B浓度曲线。
图4食蟹猴多次给药(14天)后不同时间点的GM1-A浓度曲线。
图5食蟹猴多次给药(14天)后不同时间点的GM1-B浓度曲线。
图6食蟹猴多次给药(14天)中不同时间点给药前GM1-A浓度曲线。
图7食蟹猴多次给药(14天)中不同时间点给药前GM1-B浓度曲线。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1：高浓度制剂粘度变化趋势实验
将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠配制浓度为400mg/mL溶液，处方组成：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠浓度：400mg/mL、10mM磷酸盐缓冲剂(Na2HPO4-NaH2PO4缓冲体系)，氯化钠：8mg/mL，pH 5.8。稀释至390mg/mL、380mg/mL、360mg/mL、340mg/mL、320mg/mL、300mg/mL进行样品粘度检测，结果如表1，样品浓度与粘度对应趋势图如图1。
表1样品浓度与粘度对应表
通过以上处方可以发现：样品粘度随浓度升高呈上升趋势，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠浓度在小于等于360mg/mL时样品粘度≤20cp，适于进行高浓度制剂开发。
实施例2：GM1高浓度制剂渗透压调节
使用含8mg/mL氯化钠的10mM磷酸盐缓冲剂分别配制10mg/mL、200mg/mL、300mg/mL、400mg/mL的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠溶液进行pH、渗透压检测，检测结果如表2所示。
表2不同浓度样品的pH及渗透压
| 样品浓度(mg/mL) | pH | 渗透压 |
| 10mg/mL | 7.3 | 280 |
| 200mg/mL | 6.5 | 344 |
| 300mg/mL | 5.8 | 384 |
| 400mg/mL | 4.4 | 468 |
通过上述试验可以发现：随着单唾液酸四己糖神经节苷脂钠浓度的升高，渗透压逐渐上升，pH呈现降低趋势。为了将高浓度制剂维持在等渗的条件下，通过提高磷酸盐浓度、降低氯化钠浓度对制剂处方进行调节。调整后的制剂处方如下：300mg/mL单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、30mM磷酸盐缓冲剂、氯化钠：2.5mg/mL，渗透压和pH检测结果如表3。
表3处方调整后的300mg/mL浓度样品的pH及渗透压
| 样品浓度(mg/mL) | pH | 渗透压 |
| 300mg/mL | 7.2 | 323 |
实施例3：高浓度GM1制剂稳定性考察试验
为考察高浓度GM1制剂(药物室)的稳定性，将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠原粉用含8mg/mL氯化钠的10mM磷酸盐缓冲剂分别溶解至200mg/mL、300mg/mL、400mg/mL。将所配制剂通过0.22μm滤器无菌过滤，并在无菌条件下灌装至无菌2mL管制瓶中，使用覆膜胶塞和铝塑组合盖密封。这些制剂溶液放在2-8℃条件下考察样品稳定性。
以下是不同的制剂处方及稳定性结果：
处方A：200mg/mL单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、10mM磷酸盐缓冲剂、氯化钠：8mg/mL，pH 6.5。
表4药物室处方A的稳定性数据
处方B：300mg/mL单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、10mM磷酸盐缓冲剂、氯化钠：8mg/mL，pH5.8。
表5药物室处方B的稳定性数据
通过以上2个处方稳定性结果可以发现：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠配制浓度在200mg/mL和300mg/mL，经2-8℃条件下放置3个月后各项检测结果与0时原粉比无明显差异，样品制备成高浓度制剂后稳定性良好。
实施例4：高浓度GM1与透明质酸酶的组合物的稳定性考察
本发明中透明质酸酶的检测方法如下：将生物素标记的透明质酸包被至酶标板中，再加入不同活性梯度的透明质酸酶标准品及样品，经过37℃孵育后，清洗酶标板，加入HRP标记的生物素抗体，最后经过显色反应，信号强度与样品中透明质酸酶的活性成反比，采用四参数拟合方法，利用SoftMax pro软件或其他同类软件进行分析。以标准品活性为横坐标，对应其OD值为纵坐标制作标准曲线，根据样品的OD值计算酶活性。
组合物处方A：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有5mg/mL氯化钠的10mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为200mg/mL、透明质酸酶含量为10000IU/mL，pH7.3的组合物样品，将以上样品分装后进行稳定性考察，检测结果如下。
表6神经节苷脂组合物处方A的稳定性数据
组合物处方B：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有5mg/mL氯化钠的10mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为200mg/mL、透明质酸酶含量为2000IU/mL，pH7.3的组合物样品，将以上样品分装后进行稳定性考察，检测结果如下。
表7神经节苷脂组合物处方B的稳定性数据
组合物处方C：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有2.5mg/mL氯化钠的30mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为200mg/mL、透明质酸酶含量为10000IU/mL，pH7.3的组合物样品，将以上样品分装后进行稳定性考察，检测结果如下。
表8神经节苷脂组合物处方C的稳定性数据
通过以上处方可以发现：较高样品浓度条件下添加不同浓度透明质酸酶对样品的稳定性无明显影响。
组合物处方D：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有2.5mg/mL氯化钠的30mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为200mg/mL、透明质酸酶含量为2000IU/mL，pH7.2的组合物样品，将以上样品分装后进行稳定性考察，检测结果如下。
表9神经节苷脂组合物处方D的稳定性数据
通过以上处方可以发现：较高样品浓度条件下添加透明质酸酶对GM-1的稳定性无明显影响。
组合物处方E：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有2.5mg/mL氯化钠的30mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为300mg/mL、透明质酸酶含量为2000IU/mL，pH7.2的组合物样品，将以上样品分装后进行稳定性考察，检测结果如下。
表10神经节苷脂组合物处方E的稳定性数据
通过以上处方可以发现：较高样品浓度条件下添加透明质酸酶对GM-1的稳定性无明显影响。
组合物处方F：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有2.5mg/mL氯化钠的30mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为200mg/mL、透明质酸酶含量为1000IU/mL，pH7.2的组合物样品，将以上样品分装后进行稳定性考察，检测结果如下。
表11神经节苷脂组合物处方F的稳定性数据
通过以上处方可以发现：较高样品浓度条件下添加透明质酸酶对GM-1的稳定性无明显影响。
组合物处方G：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有2.5mg/mL氯化钠的30mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为300mg/mL，透明质酸酶含量为1000IU/mL，pH7.2的组合物样品，将以上样品分装后进行稳定性考察，检测结果如下。
表12神经节苷脂组合物处方G的稳定性数据
通过以上处方可以发现：较高样品浓度条件下添加透明质酸酶对样品的稳定性无明显影响。
组合物处方H：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有2.5mg/mL氯化钠的30mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM-1终浓度为300mg/mL，pH值为7.2的组合物样品，与透明质酸酶混合后不同时间点的酶活检测结果如下。
表13神经节苷脂组合物处方H的稳定性数据
通过以上处方可以发现：样品与透明质酸酶混合，在25℃和2-8℃分别放置不同时间取样检测酶活，结果表明：GM1与透明质酸酶混合后酶活随时间呈降低趋势，25℃2小时酶活降低为1608IU/mL(83％)；2-8℃4小时酶活降低为1796IU/mL(92％)。
刺激性实验：测试皮下注射GM1对给药部位是否有刺激性
实施例5：家兔皮下注射给予20mg/mL的GM1注射液的刺激性试验
试验动物：新西兰兔6只，3雌/3雄
供试品：GM1注射液(市售“申捷”，齐鲁制药有限公司)，20mg/mL(1mL/侧/只)
给药方案：皮下注射，每天给药1次，连续给药7天
结果：末次给药后48h给药侧注射部位均可见药物相关组织病理学改变，继续恢复14天给药侧注射部位均未见药物相关组织病理学改变。
结论：试验条件下，新西兰兔多次皮下注射给予单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液均可见药物相关刺激性，停药后可恢复。
实施例6：不同浓度GM1注射液皮下注射给药的局部刺激性试验
观察日本大耳白兔多次皮下注射给予不同浓度的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液刺激性试验及其空白辅料溶液后对给药部位的刺激性及产生刺激性后的可逆性。
试验动物：日本大耳白兔24只，分为4组，每组6只，3雌/3雄
分组(给药侧供试品)：
01组，供试品1：GM1-200 mg/mL(0.1mL/侧/只)
02组，供试品2：GM1-250 mg/mL(0.1mL/侧/只)
03组，供试品3：GM1-400 mg/mL(0.05mL/侧/只)
04组，空白辅料溶液组：(0.1mL/侧/只)
给药方案：皮下注射，日本大耳白兔左右两侧分别注射供试品(给药侧、右侧)和生理盐水(对照测、左侧)。每天给药1次，连续给药7天。
评价方法：于末次给药后48h及继续恢复14天结束后各处死2/3动物(2雌/2雄)、1/3动物(1雌/1雄)，解剖剪取皮肤和皮下组织，肉眼观察注射部位皮下组织的刺激反应状况，10％中性福尔马林固定，常规组织切片进行组织病理学检查。
结果：末次给药后48h和继续恢复14天，剖检肉眼观察供试品1、2、3组和空白辅料溶液组所有动物对照侧、及空白辅料溶液组动物给药侧：均无红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应，组织病理学检测结果未见药物相关的组织病理学改变。
给药侧末次给药后48h，剖检肉眼观察供试品1、2、3组所有动物注射部位：红肿或轻度红斑，皮下组织：未见明显异常。继续恢复14天，注射部位和皮下组织：均未见明显异常。组织病理学检测发现，末给药后48h和恢复14天后供试品1、2、3组动物可见病变性质及程度基本一致的药物相关组织病理学改变，恢复期结束病变程度明显比末次给药后48h轻，提示刺激性可逐渐恢复。
结论：本试验条件下，日本大耳白兔多次皮下注射给予不同浓度的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液均可见药物相关刺激性，停药后可逐渐恢复。对照测及空白辅料溶液组均无刺激性表现。
实施例7：家兔皮下注射给药局部刺激性(GM1+透明质酸酶注射液)
试验动物：日本大耳白兔，每组6只，3雌/3雄
分组：供试品1：GM1(300mg/mL+透明质酸酶(2000U/mL)(0.1mL/侧/只)
给药方案：皮下注射，每天给药1次，连续给药7天
评估方法：于末次给药后48h及继续恢复14天结束后各处死2/3动物(2雌/2雄)、1/3动物(1雌/1雄)，解剖剪取皮肤和皮下组织，肉眼观察注射部位皮下组织的刺激反应状况，10％中性福尔马林固定，常规组织切片进行组织病理学检查。
结果：大体剖检结果提示：所有动物对照侧注射部位皮肤及皮下组织未见明显大体病理学改变，给药侧注射部位皮肤及皮下组织未见明显大体病理学改变。
组织病理学结果提示：所有动物均对照侧和给药侧均未见给药操作引起的相关组织病理学改变。
结论：在本试验条件下，末次给药后48h及恢复期结束，动物给药侧注射部位皮肤及皮下组织均未见明显药物引起的刺激性组织病理学改变。
药代试验：评价透明质酸酶对GM1暴露量的影响
对食蟹猴静脉注射和皮下注射GM1后，采集各时间点的食蟹猴血浆，考察给药后食蟹猴体内GM1-A和GM1-B暴露量的变化，评价GM1的药代动力学性质以及透明质酸酶对GM1药代特征的影响。
实施例8：食蟹猴单次给药的药代动力学研究
选用16只健康食蟹猴，雌雄各半，随机分为4组，每组4只(雌雄各半)，单次给药，给药方式为静脉注射(iv)和皮下注射(sc)。
表14食蟹猴单次给药分组和治疗情况
作为供试品的GM1注射液或组合物中的GM1注射液与透明质酸酶均为自制，GM1注射液处方如下：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠300mg/mL、30mM磷酸盐缓冲剂(Na2HPO4-NaH2PO4缓冲体系)、2.5mg/mL氯化钠、pH 7.2±0.2。
供试品的制备：将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用含有2.5mg/mL氯化钠的30mM磷酸盐缓冲剂溶解、配制成GM1终浓度为300mg/mL，pH 7.2±0.2的GM1注射液，即为G1组、G2组供试品。
其中，G3组和G4组动物，在给药前取一定量的上述GM1注射液，分别加入透明质酸酶溶液至相应浓度：其中，G3组供试品：加入透明质酸酶至浓度为2000U/mL，G4组供试品：加入透明质酸酶至浓度为6000U/mL，轻轻晃动至混合均匀后于0.5h内给药。
采血时间点：
G1组(静脉注射组)：给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、72、96、120h
G2-G4组(皮下注射组)：给药前及给药后0.5、1、2、4、8、12、24、28、32、36、48、72、96、120h
相关试验结果参见表15和表16：
表15食蟹猴单次给药PK参数结果
食蟹猴单次给药PK试验结果总结：
(1)在30mg/kg剂量下，GM1(单药)皮下注射的绝对生物利用度为103.5％(GM1-A)和104.4％(GM1-B)；
(2)使用本发明的组合物(透明质酸酶浓度分别为2000U/mL或6000U/mL)皮下注射给药，可以促进GM1的快速吸收，使Tmax提前：GM1-A的Tmax由30h提前到8h(G3组)和8h(G4组)，GM1-B的Tmax由33h提前至8h(G3组)和9h(G4组)；使用本发明的组合物(透明质酸酶浓度分别为2000U/mL或6000U/mL)皮下注射给药，还可以提高Cmax：GM1-A由110μg/mL提升至160μg/mL(G3组)和161μg/mL(G4组)，GM1-B由144μg/mL提升到205μg/mL(G3组)和198μg/mL(G4组)。
(3)对比G3组和G4组的PK数据发现，本发明的组合物中，透明质酸酶含量分别为2000U/mL或6000U/mL时，对GM1的影响基本一致。
表16食蟹猴单次给药后不同时间点的药物浓度(μg/mL)
相关药时曲线参见图2和图3。
实施例9：食蟹猴多次给药的药代动力学研究
选用9只健康雄性食蟹猴，随机分为3组，每组3只，多次给药，每天一次，连续给药14天，给药方式为静脉注射(iv)和皮下注射(sc)。
表17食蟹猴多次给药分组和治疗情况
作为供试品的GM1注射液或组合物中的GM1注射液与透明质酸酶均为自制，处方及制备方法与实施例6中相同。
其中，G6组和G7组动物，在给药前取一定量的上述GM1注射液，分别加入透明质酸酶溶液至相应浓度：其中，G6组供试品：加入透明质酸酶至浓度为1000U/mL，G7组供试品：加入透明质酸酶至浓度为2000U/mL，轻轻晃动至混合均匀后于0.5h内给药。
采血时间点：
G5组(静脉注射组)：第1天给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24h(第2天给药前)、第5天给药前、第7天给药前和给药后4h&8h、第11天给药前、第13天给药前、第14天给药前及药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、72、96、144h；
G6-G7组(皮下注射组)：第1天给药前及药后0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、24(第2天给药前)、第5天给药前、第7天给药前和给药后4h&8h、第11天给药前、第13天给药前、第14天给药前及药后0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48、72、96、144h。
研究结果：
临床大体观察结果：给药14天期间均未观察到临床异常症状，所有动物体重增长未见异常，给药局部均未出现局部刺激性表现。
相关药代结果参见表18和表19。
表18食蟹猴首次给药后PK参数结果(第1天)
表19食蟹猴重复给药14天后末次给药PK参数结果(第14天)
结果总结：
(1)食蟹猴静脉注射(iv)GM1注射液、或皮下注射(sc)GM1注射液+透明质酸酶组合物，每天一次，连续给药14天后均达到稳态；
(2)末次给药后，G6组G7组的Tmax在7.5h到12h之间；
(3)末次给药后，GM1+透明质酸酶(1000U/mL)组合物皮下注射后的绝对生物利用度分别为122.1％(GM1-A)和121.6％(GM1-B)；GM1+透明质酸酶(2000U/mL)组合物的绝对生物利用度分别为89.3％(GM1-A)和84.3％(GM1-B)。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种皮下注射用神经节苷脂组合物，其特征在于：所述神经节苷脂组合物由药物室和辅助剂室组成，所述药物室内包含活性成分神经节苷脂，所述辅助剂室内包含透明质酸酶，所述药物室和所述辅助剂室在给药前不久进行混合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：其中所述神经节苷脂的含量为100-360mg/mL；优选地，所述神经节苷脂的含量为200-300mg/mL。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：其中所述透明质酸酶的含量为300-6000IU/mL；优选地，所述透明质酸酶的含量为300-2500IU/mL；更优选地，所述透明质酸酶的含量为500-2000IU/mL。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述神经节苷脂选自GM1，所述GM1为GM1A与GM1B的混合物，混合物中GM1A与GM1B的含量摩尔比为约1：0.8-1.2；优选地，摩尔比为约1：0.9-1.1；更优选地，摩尔比为约1：1。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述药物室内还包含磷酸盐缓冲剂和渗透压调节剂，所述磷酸盐缓冲剂的含量为10-40mM，优选20-30mM；所述渗透压调节剂的含量为0-10mg/mL，优选0-5mg/mL。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述磷酸盐缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或其混合物，所述渗透压调节剂选自氯化钠、精氨酸、氯化镁或氯化钙。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：在所述药物室和所述辅助室混合后，所述组合物的pH值为5.8-7.8；优选地，pH值为6.8-7.8。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：室温条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前4小时内混合；优选地，室温条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前2小时内混合；更优选地，室温条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前0.5小时内混合。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：2-8℃条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前24小时内混合；优选地，2-8℃条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前4小时内混合；更优选地，2-8℃条件下所述药物室与所述辅助剂室在给药前2小时内混合。
10.权利要求1-9中任一项所述的组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途，其特征在于：所述神经退行性疾病选自帕金森症、阿尔茨海默症、亨廷顿症、肌萎缩性侧索硬化症、脑缺血、脑损伤或脊髓小脑共济失调症。
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