CN104958255A - 一种氟马西尼注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种氟马西尼注射液及其制备方法。本发明的氟马西尼注射液含有氟马西尼、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂等，其中渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为乙二胺四乙酸二钠，pH调节剂为醋酸。通过组方的改良，再结合制备工艺的改进，增加了氟马西尼注射液物理和化学性质的稳定，具有很高的应用价值。

Description

一种氟马西尼注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种氟马西尼注射液及其制备方法。

背景技术

氟马西尼为1，4-咪唑苯二氮卓衍生物，是苯二氮卓(BZD)受体拮抗剂，可作用于脑BDZ受体，逆转BDZ类的中枢镇静作用，阻滞BDZ受体而并不产生BDZ药物的作用。氟马西尼能逆转BDZ类及对中枢神经系统BDZ受体具亲和性的非BDZ类药物(如佑匹克隆、三唑并哒嗪类)的作用，也能部分拮抗丙戊酸钠的抗惊厥作用。临床上，氟马西尼用于逆转BDZ类的中枢镇静作用：(1)用于麻醉后：住院病人用BDZ类诱导和维持全身麻醉后可用本品终止其作用；(2)用于急救：作为BDZ类中毒的诊断药物，或排除BDZ中毒。

氟马西尼化学名称为8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并-[1，5-a][1，4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯，分子式C₁₅H₁₄FN₃O₃，分子量303.29，结构式如下：

氟马西尼为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。在甲醇中略溶，在水中几乎不溶。氟马西尼均以注射形式给药。

常规生产注射液的工艺所制备的氟马西尼注射液，物理和化学性质稳定性差，长期存放药品质量会下降。有关物质明显增加，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。

专利CN101322688B公开了一种供静脉用氟马西尼的水包油乳剂，由氟马西尼、注射用油、乳化剂、棕榈酸、二特丁基甲苯、渗透调节剂等组成。然而，乳剂的制备需要加入大量的有机助表面活性剂，增加制造成本；更为严重的是大量的有机助表面活性剂增加了临床使用过程中刺激性、溶血性等风险，如二特丁基甲苯等是无法用于注射剂的助剂。由于以上原因，严重限制了该专利的实际应用。

CN102247324A公开了一种氟马西尼注射用脂质体的制备方法，该专利中采用胆固醇、磷脂酰乙醇胺、大豆甾醇、吐温80、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮等作为辅料制成氟马西尼脂质体注射液。但是，该专利所述辅料中，海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮等辅料不宜用作注射剂的辅料，而且脂质体注射液制造工艺复杂，制造成本高。由于存在以上缺陷，该专利的实际价值受到限制。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是通过配方和工艺优化，得到一种配方构成合理、制备工艺简单的方法，制备出质量优良、稳定性好的氟马西尼注射液。

氟马西尼在水中几乎不溶解，但在酸性条件下，氟马西尼能少量溶解在水中。常规的酸碱度调节剂有盐酸、枸橼酸、磷酸等无机酸和有机酸。本发明人通过潜心研究，发现常规的酸碱度调节剂在常温下能将配方量的氟马西尼溶解在一定量的注射用水中，但温度较低时，注射液中会析出部分氟马西尼的结晶，但采用本发明技术方案的冰醋酸作为酸碱度调节剂，特别是在冰醋酸与氟马西尼的重量比在1.1:1时，不但在常温下，即使温度低至2～8℃，所制得的注射液制剂中也不会有晶体析出，此时，注射液的pH值为3.8～3.9。

本发明配方中的渗透压调节剂优选氯化钠，其浓度为0.9％(注射液总量，W/W)。

本发明配方中还加入了金属离子络合剂，以排除包装材料(玻璃瓶)释放的金属离子对注射液稳定性产生的不利影响。常用的金属络合剂有乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠钙等。本发明选用乙二胺四乙酸二钠，其用量与氟马西尼比为1:1(W/W)。

本发明所述注射液的溶剂为注射用水，其用量为每制剂规格含注射用水3.0g～7.0g，优选5.0g。

常规的注射液生产工艺一般将原辅料不分先后次序，加入注射用水中溶解，溶解后的溶液经药用炭处理后，经脱炭过滤、除菌过滤、灌封、终端灭菌、检漏、灯检、全检、包装等工序完成注射液的生产。常规的生产工艺无法生产出高质量的氟马西尼注射液。

本申请发明人研究发现，配制氟马西尼注射液时，加料顺序能显著影响注射液的质量。药用炭处理完药液后再加入冰醋酸，最后加入氟马西尼，能配制出质量良好的注射液。

灭菌程序对氟马西尼注射液的有关物质有很大影响，中国药典规定的终端灭菌程序有3种，分别是116℃、40分钟热压灭菌；121℃、15分钟热压灭菌；121℃、30分钟热压灭菌。经研究发现，上述3种灭菌条件均不适合于氟马西尼注射液灭菌。本发明确定的100℃、30分钟的热压灭菌程序，既保证了灭菌程序的F0＞8，又保证了氟马西尼注射液的有关物质不会因为灭菌发生变化。

本发明最终确定的氟马西尼注射液配方及其制备方法为：

一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、适量冰醋酸和5000重量份注射用水制备而成。

所述适量冰醋酸为0.4-0.6重量份，用以调节氟马西尼注射液的pH在3.0～5.0；

优选的，所述适量冰醋酸为0.55重量份，用以调节氟马西尼注射液的pH在3.8～3.9。

一种上述原料配方的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤如下：

(1)将配方量的乙二胺四乙酸二钠和氯化钠投入配料罐中，然后加入配方量的30％的注射用水，边搅拌边充氮气，充分搅拌使其全部溶解；

(2)加入步骤(1)所得溶液量的0.1％(w/v，g/mL)的药用炭，然后充分搅拌15分钟，再静置15分钟，打开卫生泵，让溶液经0.45μm滤器粗滤脱炭(0.45μm为滤器的滤网孔径，下同)；

(3)加入冰醋酸适量，投入配方量的氟马西尼，充分搅拌使溶解，补加注射用水至全量(即补加剩余的70％注射用水，以下实施例同)；

(4)除菌过滤，灌封；

优选的，所述灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

(5)设定灭菌温度100℃，时间30分钟条件下灭菌，灭菌结束后检漏；

(6)灯检，全检，包装。

采用本发明技术生产的氟马西尼注射液具有以下的优点：

(1)由于氟马西尼几乎不溶于水，因此，常规配方工艺生产的氟马西尼注射液在较低温度下因溶解度下降导致析出晶体，影响药品临床的正常使用。而本发明生产的氟马西尼注射液物理性质稳定，在较低温度(2～8℃)下也不会有晶体析出。

(2)化学稳定性好，加速6个月和长期贮藏6个月稳定性试验结果表明，本发明生产的氟马西尼注射液较常规工艺生产的有关物质更低，表明其稳定性更好。

(3)本发明的配方工艺易于控制，生产成本低，有利于商业化生产的应用。

具体实施方式

下述各实施例用于进一步说明本发明，但并不限制本发明权利要求书请求保护的范围。

实施例1：

一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、适量冰醋酸和5000重量份注射用水制备而成。

所述适量冰醋酸用以调节氟马西尼注射液的pH在3.8～3.9。

一种上述原料配方的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤如下：

(1)将配方量的乙二胺四乙酸二钠和氯化钠投入配料罐中，然后加入配方量的30％的注射用水，边搅拌边充氮气，充分搅拌使其全部溶解；

(2)加入步骤(1)所得溶液量的0.1％(w/v，g/mL)的药用炭，然后充分搅拌15分钟，再静置15分钟，打开卫生泵，让溶液经0.45μm滤器粗滤脱炭(0.45μm为滤器的滤网孔径，下同)；

(3)加入冰醋酸适量(0.55重量份)，投入配方量的氟马西尼，充分搅拌使溶解，补加注射用水至全量(即补加剩余的70％注射用水，以下实施例同)，搅拌均匀后测得pH值为3.85；

(4)除菌过滤，灌封；

灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

(5)设定灭菌温度100℃，时间30分钟条件下灭菌，灭菌结束后检漏；

(6)灯检，全检，包装。

实施例2：

一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、适量冰醋酸和5000重量份注射用水制备而成。

所述适量冰醋酸用以调节氟马西尼注射液的pH在3.0～3.2。

一种上述原料配方的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤如下：

(1)将配方量的乙二胺四乙酸二钠和氯化钠投入配料罐中，然后加入配方量的30％的注射用水，边搅拌边充氮气，充分搅拌使其全部溶解；

(2)加入步骤(1)所得溶液量的0.1％(w/v，g/mL)的药用炭，然后充分搅拌15分钟，再静置15分钟，打开卫生泵，让溶液经0.45μm滤器粗滤脱炭；

(3)加入冰醋酸适量(0.4重量份)，投入配方量的氟马西尼，充分搅拌使溶解，补加注射用水至全量，搅拌均匀后测得pH值为3.05；

(4)除菌过滤，灌封；

灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

(5)设定灭菌温度100℃，时间30分钟条件下灭菌，灭菌结束后检漏；

(6)灯检，全检，包装。

实施例3：

一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、适量冰醋酸和5000重量份注射用水制备而成。

所述适量冰醋酸用以调节氟马西尼注射液的pH在4.5～5.0。

一种上述原料配方的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤如下：

(1)将配方量的乙二胺四乙酸二钠和氯化钠投入配料罐中，然后加入配方量的30％的注射用水，边搅拌边充氮气，充分搅拌使其全部溶解；

(2)加入步骤(1)所得溶液量的0.1％(w/v，g/mL)的药用炭，然后充分搅拌15分钟，再静置15分钟，打开卫生泵，让溶液经0.45μm滤器粗滤脱炭；

(3)加入冰醋酸适量(0.6重量份)，投入配方量的氟马西尼，充分搅拌使溶解，补加注射用水至全量，搅拌均匀后测得pH值为4.65；

(4)除菌过滤，灌封；

灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

(5)设定灭菌温度100℃，时间30分钟条件下灭菌，灭菌结束后检漏；

(6)灯检，全检，包装。

对照例1：

一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、0.25重量份盐酸和5000重量份注射用水制备而成。

本实施例所用盐酸是质量分数为36.5％的浓盐酸。

一种上述原料配方的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤同实施例1，不同之处仅在于：

将冰醋酸换为了盐酸，步骤(3)最后测得pH值为3.80；

步骤(4)灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

对照例2：

一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、0.35重量份磷酸和5000重量份注射用水制备而成。

本实施例所用磷酸是质量分数为85％的浓磷酸。

一种上述原料配方的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤同实施例1，不同之处仅在于：

将冰醋酸换为了磷酸，步骤(3)最后测得pH值为3.83；

步骤(4)灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

对照例3：

一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、0.60重量份枸橼酸和5000重量份注射用水制备而成。

一种上述原料配方的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤同实施例1，不同之处仅在于：

将冰醋酸换为了枸橼酸，步骤(3)最后测得pH值为3.86；

步骤(4)灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

对照例4、5、6

对照例4、对照例5、对照例6均按照实施例1的组分配料，制备工艺除步骤(5)灭菌程序不同外，其他与实施例1一致。对照例4采用116℃、40分钟灭菌，对照例5采用121℃、15分钟灭菌，对照例6采用121℃、30分钟灭菌。

对实施例1与对照例1、对照例2、对照例3制备的氟马西尼注射液样品置于2～8℃条件下，进行稳定性对比研究，研究结果见下表。

研究结果表明，只有使用冰醋酸作为酸碱调节剂的氟马西尼注射液，才能在2～8℃条件下存放。

对实施例1与对照例4、对照例5、对照例6样品置于40℃条件下，进行稳定性对比研究，研究结果见下表。

研究结果表明，对照例4、对照例5、对照例6样品在加速试验中，其有关物质增加明显。实施例1、2、3的样品稳定性优于各对照样品。

Claims (5)

1.一种氟马西尼注射液，由0.5重量份氟马西尼、45重量份氯化钠、0.5重量份乙二胺四乙酸二钠、适量冰醋酸和5000重量份注射用水制备而成；

所述适量冰醋酸为0.4-0.6重量份，用以调节氟马西尼注射液的pH在3.0～5.0。

2.根据权利要求1所述的氟马西尼注射液，其特征在于：所述适量冰醋酸为0.55重量份，用以调节氟马西尼注射液的pH在3.8～3.9。

3.一种权利要求1或2所述的氟马西尼注射液的制备方法，其步骤如下：

（1）将配方量的乙二胺四乙酸二钠和氯化钠投入配料罐中，然后加入配方量的30%的注射用水，边搅拌边充氮气，充分搅拌使其全部溶解；

（2）加入药用炭，然后充分搅拌15分钟，再静置15分钟，打开卫生泵，让溶液经0.45μm滤器粗滤脱炭；

（3）加入冰醋酸，投入配方量的氟马西尼，充分搅拌使溶解，补加注射用水至全量；

（4）除菌过滤，灌封；

（5）设定灭菌温度100℃，时间30分钟条件下灭菌，灭菌结束后检漏；

（6）灯检，全检，包装。

4.根据权利要求3所述的氟马西尼注射液的制备方法，其特征在于：所述灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

组分                 含量/mg

氟马西尼             0.5，

氯化钠               45，

乙二胺四乙酸二钠     0.5，

冰醋酸               0.4-0.6，

注射用水             5000。

5.根据权利要求4所述的氟马西尼注射液的制备方法，其特征在于：所述灌封后单位制剂的氟马西尼注射液中各组分含量为：

组分                 含量/mg

氟马西尼             0.5，

氯化钠               45，

乙二胺四乙酸二钠     0.5，

冰醋酸               0.55，

注射用水             5000。