CN111330019A - 氟马西尼包合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟马西尼包合物，包含：氟马西尼、β环糊精或其衍生物，所述氟马西尼与β环糊精或其衍生物的摩尔质量比为1:1.5‑1:4。本发明还公开了一种氟马西尼包合物制备方法。本发明的氟马西尼包合物，制备条件简单，适合工艺化大生产，并能极大地提高氟马西尼的溶解度，有利于氟马西尼新剂型的开发，应用前景广阔。

Description

氟马西尼包合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氟马西尼包合物及其制备方法和应用，该氟马西尼包合物能极大地提高氟马西尼的溶解度，有利于氟马西尼新剂型的研发。
背景技术
氟马西尼，分子式为C15H14FN3O3,CAS号：78755-81-4，化学名称为8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-3-羧酸乙酯，其结构式如下：
Figure BDA0001909770760000011
氟马西尼作为苯二氮
Figure BDA0001909770760000012
(BDZ)受体拮抗剂，用于逆转BDZ类药物所致的中枢镇静作用：1.终止用BDZ药物诱导及维持的全身麻醉。2.作为BDZ药物过量时中枢作用的特效逆转剂。3.用于鉴别诊断BDZ类、其它药物或脑损伤所致的不明原因的昏迷。也具有抗惊厥活性和抗癫痫作用，也可用于肝性脑病的治疗。
氟马西尼用于终止用BDZ药物诱导及维持的全身麻醉：推荐的初始剂量为15秒内静脉注射0.2毫克。如果首次注射后60秒内清醒程度未达到要求，则追加给药0.1毫克，必要时可间隔60秒后再追加给药一次，直至最大总量1毫克，通常剂量为0.3-0.6毫克。作为苯二氮
Figure BDA0001909770760000013
类药物过量时中枢作用的特效逆转剂：推荐的首次静脉注射剂量为0.3毫克。如果在60秒内未达到所需的清醒程度，可重复使用直至患者清醒或达总量2毫克。
由于氟马西尼溶解度有限，目前氟马西尼的主要剂型是注射剂，规格有2ml:0.2mg、5ml:0.5mg、10ml:1.0mg三种，其浓度仅为0.1mg/ml，对于上述症状的治疗量2mg需要静注20ml液体，对于患者损伤较大，同时多次给药，患者依从性较差。
氟马西尼生物利用度低，约为11％，达到相同治疗效果，氟马西尼其他剂型所需药物量远大于注射剂所需药物量。而氟马西尼溶解度低，对于氟马西尼新剂型的研发带来了一定的阻碍。
提高氟马西尼的溶解度，可为氟马西尼的应用提供更多的递送途径，可以研发氟马西尼舌下、粘膜下层、肌内、透皮和肠胃道等给药新剂型，通过使用较高浓度的氟马西尼，以较低体积使用，改善患者依从性。
发明内容
本发明要解决目前氟马西尼的溶解度有限、生物利用度低的技术问题，提供一种氟马西尼包合物，该氟马西尼包合物性状稳定，极大地提高了氟马西尼的溶解度。
此外，还需要提供一种上述氟马西尼包合物的制备方法及应用。
为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:
在本发明的一个方面，提供了一种氟马西尼包合物，包含：氟马西尼、β环糊精或其衍生物，所述氟马西尼与β环糊精或其衍生物的摩尔质量比为1:1.5-1:4。
在本发明的包合物中，β环糊精或其衍生物作为包合物中的主分子，具有一定的空腔，能够将客分子(氟马西尼)容纳在内，形成溶于水溶液的分子囊，从而提高氟马西尼的溶解度。所选取β环糊精衍生物以葡萄糖基β环糊精、羟丙基β环糊精、甲基β环糊精等水溶性β环糊精衍生物为主。
在本发明的另一方面，提供了一种一种氟马西尼包合物的制备方法，包括以下步骤：
将氟马西尼与β环糊精或其衍生物以摩尔质量比为1:1.5-1:4的量置于容器中；
向所述容器中加入混合溶剂；
在搅拌条件下进行氟马西尼和β环糊精的包合作用；
挥干溶剂，即得氟马西尼包合物。
本发明氟马西尼包合物的制备方法中，需用到混合溶剂。在本发明中混合溶剂作为潜溶剂，具有一定的增溶作用。如需制备的氟马西尼β环糊精包合物用于制备固体制剂，需要去除混合溶剂，可选用乙醇、甲醇等易挥发的有机溶剂，但其残留量要符合药典固体制剂的相应标准；如需制备的氟马西尼β环糊精包合物用于制备液体制剂，不需要去除混合溶剂，也可选用丙二醇、聚乙二醇等不易挥发的有机溶剂，但其使用量要符合药典液体制剂的相应标准。
优选的，所述混合溶剂为乙醇溶液，该乙醇溶液的体积分数为20％-90％。
更优选的，所述乙醇溶液的体积分数为50％-90％。
优选的，所述包合的温度为30℃-80℃，所述包合的时间为15min-120min。
优选的，还包括步骤：挥干溶剂后，真空干燥至恒重，该真空干燥的温度为40-60℃。
在本发明的另一方面，还提供了上述氟马西尼包合物在制备氟马西尼药物制剂中的应用。
所述药物制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气雾剂、喷雾剂、或粉雾剂制剂。
在本发明的另一方面，还提供了上述氟马西尼包合物在制备拮抗苯二氮
Figure BDA0001909770760000021
(BDZ)受体激动剂药物或制备拮抗非苯二氮
Figure BDA0001909770760000022
(BDZ)受体激动剂药物中的应用。
在本发明的另一方面，还提供了上述氟马西尼包合物在制备治疗惊厥、癫痫、或肝性脑病的药物中的应用。
本发明的氟马西尼包合物，是将特定比例的氟马西尼、β环糊精置于特定体积分数的乙醇溶液中，在特定温度下包合制得的氟马西尼β环糊精包合物。该包合物制备条件简单，适合工艺化大生产；能极大地提高氟马西尼的溶解度，有利于氟马西尼新剂型的开发。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明的一种氟马西尼β环糊精包合物的制备进行详细描述。
实施例1-5
实施例1-5涉及一种氟马西尼β环糊精包合物的制备，各实施例中具体组分如下表1所示，其制备方法如下：
称取氟马西尼110mg，分别按照实施例1-5称取相应质量的羟丙基β环糊精置于圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入无水乙醇9ml，水1ml，在恒温磁力搅拌器上以45℃，转速200r/min进行氟马西尼和β环糊精的包合，包合时间30min。
表1.氟马西尼与羟丙基β环糊精不同摩尔比进行包合
Figure BDA0001909770760000031
由上述表1可知，氟马西尼与羟丙基β环糊精的摩尔比为1:1时，不能完全制备氟马西尼β环糊精包合物，随着羟丙基β环糊精的增加，摩尔比为1:1.5以及更小时可完全制备氟马西尼β环糊精包合物；但由于加入过多的羟丙基β环糊精并不能进一步改善包合量，同时会增加羟丙基β环糊精的浪费，因此所选取氟马西尼与β环糊精的摩尔质量比优选范围为1:1.5-1:4。
实施例6-15
实施例6-15涉及一种氟马西尼β环糊精包合物的制备，各实施例中具体组分如下表2所示，其制备方法如下：
称取氟马西尼110mg，羟丙基β环糊精1120mg置于圆底烧瓶中，然后分别按照实施例6-15向圆底烧瓶中加入对应量的无水乙醇和水，在恒温磁力搅拌器上以45℃，转速200r/min进行氟马西尼和β环糊精的包合，包合时间30min。
表2.混合溶剂不同乙醇、水比例进行包合
Figure BDA0001909770760000041
由上述表2可知，乙醇溶液的体积分数为10％时，不能完全制备氟马西尼β环糊精包合物；随着乙醇溶液的体积分数的增加，体积分数在20％-40％或者纯无水乙醇溶液，包合完成时可以制备氟马西尼β环糊精包合物，如旋转蒸发溶剂，可得到氟马西尼β环糊精包合物固体，如未及时旋转蒸发溶剂，会析出大量晶体，不能制备包合物；体积分数在50％-90％，包合作用完全，且放置稳定性较好。因此所选取乙醇溶液的体积分数优选范围为50％-90％。
实施例16-19
实施例16-19涉及一种氟马西尼β环糊精包合物的制备，各实施例中具体组分如下表3所示，其制备方法如下：
称取氟马西尼110mg，羟丙基β环糊精1120mg置于圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入无水乙醇9ml，水1ml，在恒温磁力搅拌器上，分别按照实施例16-19以一定温度，转速200r/min进行氟马西尼和β环糊精的包合，包合时间30min。
表3.氟马西尼与羟丙基β环糊精以不同温度包合
Figure BDA0001909770760000051
由上述表3可知，氟马西尼与羟丙基β环糊精的包合温度在30℃时，包合完全，能制备氟马西尼β环糊精包合物，随着包合温度的增加，仍然能包合完全，因此所选氟马西尼与β环糊精的包合温度优选范围为30℃-80℃。
实施例20-23
实施例20-23涉及一种氟马西尼β环糊精包合物的制备，各实施例中具体组分如下表4所示，其制备方法如下：
称取氟马西尼110mg，羟丙基β环糊精1120mg置于圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入无水乙醇9ml，水1ml，在恒温磁力搅拌器上，以45℃，转速200r/min进行氟马西尼和β环糊精的包合，包合时间分别按照实施例20-23进行。
表4.氟马西尼与羟丙基β环糊精包合时间比较
Figure BDA0001909770760000061
由上述表4可知，氟马西尼与羟丙基β环糊精的包合时间用时15min时，包合完全，能制备氟马西尼β环糊精包合物，随着包合时间的增加，仍然能包合完全，因此所选取氟马西尼与β环糊精的包合时间优选范围为15min-120min。
实施例24
实施例24涉及一种氟马西尼β环糊精包合物的制备，其制备方法如下：
称取氟马西尼110mg，羟丙基β环糊精1120mg置于圆底烧瓶中，然后向圆底烧瓶中加入无水乙醇9ml，水1ml，在恒温磁力搅拌器上，以45℃，转速200r/min进行氟马西尼和β环糊精的包合，包合时间为30min。然后置于旋转蒸发仪上挥发溶剂，置于60℃真空干燥至恒重。
该包合物的溶液浓度达到10mg/ml，能满足氟马西尼舌下、粘膜下层、肌内、透皮和肠胃道等给药新剂型治疗量的给药量，以较低体积使用，改善患者依从性。
实施例25
氟马西尼包合物饱和溶解度测定:
对照品溶液制备：精密称定氟马西尼10mg，置于100ml容量瓶中，加入甲醇10ml，振摇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。
样品溶液制备：称取实施例24制备的氟马西尼羟丙基β环糊精包合物适量，过量加入到1ml溶解介质中，在25℃±1℃恒温水浴中，适当振摇使其溶解，直至成为饱和溶液。经0.22um微孔滤膜过滤，取续滤液0.1ml，加入到0.9ml相应介质中，摇匀。
1.方法
色谱条件：
色谱柱：C18反相色谱柱(Agilent，150*4.6mm，5um)
流动相：稀磷酸(PH＝2)：甲酸：四氢呋喃＝80:13:7
流速：1.0ml/min
进样量：20ul
检测波长：230nm
柱温：30℃
2.结果
结果如下表5所示，氟马西尼包合物中氟马西尼的溶解度比氟马西尼原料药提高了4倍多，在乙醇溶液中氟马西尼溶解度甚至提高了9倍以上。
表5.氟马西尼包合物溶解度(mg/ml)测定结果
溶剂 0.1M HCl PH4.5醋酸盐缓冲液 PH6.8磷酸盐缓冲液 水 乙醇：水(9:1)
包合物 4.46 0.61 0.55 0.73 11.08
原料药 0.96 0.14 0.12 0.13 1.21
提高倍数 4.65 4.36 4.58 5.62 9.16
由以上实施例可知，本发明氟马西尼包合物是将特定比例的氟马西尼、β环糊精置于一定体积分数的混合溶液中，在一定温度下包合制得的氟马西尼β环糊精包合物。该包合物制备条件简单，适合工艺化大生产；能极大地提高氟马西尼的溶解度，有利于氟马西尼新剂型的研发。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种氟马西尼包合物，包含：氟马西尼、β环糊精或其衍生物，所述氟马西尼与β环糊精或其衍生物的摩尔质量比为1:1.5-1:4。
2.根据权利要求1所述的氟马西尼包合物，其特征在于，所述β环糊精衍生物包括葡萄糖基β环糊精、羟丙基β环糊精、或甲基β环糊精。
3.一种氟马西尼包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氟马西尼与β环糊精或其衍生物以摩尔质量比为1:1.5-1:4的量置于容器中；
向所述容器中加入混合溶剂；
在搅拌条件下进行氟马西尼和β环糊精的包合作用；
挥干溶剂，即得氟马西尼包合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂包括甲醇、乙醇、丙二醇、或聚乙二醇有机溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为乙醇溶液，该乙醇溶液的体积分数为20％-90％。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述包合的温度为30℃-80℃，所述包合的时间为15min-120min。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：挥干溶剂后，真空干燥至恒重，所述真空干燥的温度为40-60℃。
8.权利要求1所述氟马西尼包合物在制备氟马西尼药物制剂中的应用，所述药物制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气雾剂、喷雾剂、或粉雾剂制剂。
9.权利要求1所述氟马西尼包合物在制备拮抗苯二氮
Figure FDA0001909770750000011
(BDZ)受体激动剂药物或制备拮抗非苯二氮
Figure FDA0001909770750000012
(BDZ)受体激动剂药物中的应用。
10.权利要求1所述氟马西尼包合物在制备治疗惊厥、癫痫、或肝性脑病的药物中的应用。
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